CS207686B2

CS207686B2 - Způsob výroby derivátů imidazolidinonu

Info

Publication number: CS207686B2
Application number: CS80904A
Authority: CS
Inventors: Karl Bernauer; Helmut Link; Harro Stohler
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-10-28
Filing date: 1980-02-11
Publication date: 1981-08-31

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů imidazolidinonu obecného vzorce I, O. 7—NH R-N (I) HN CH, -CH, v němž R znamená jednu ze skupin vzorců Cl 1 Bylo zjištěno, že nové deriváty imidazolidinonu vzorce I získaná podle vynálezu mají cenná terapeutické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako léčiva. Tak například se tyto látky vyznačují antiandrogenním účinkem a mohou se tudíž používat jako antiandrogenně účinné prostředky, zejména k léčení nemocí souvisejících se zvýěenou androgenní aktivitou, jako je například akné, seborrhoee, hirsutismus a adenom prostaty. Ty deriváty imidazolidinonu vzorce I, v němž R znamená jednu z prvých čtyř shora uvedených skupin, jsou účinné schistosomicidně a mohou se tudíž používat k léčbě a profylaxi bilharziosy. Zcela zvláště výhodný je s ohledem na silný schistosomicidní účinek 1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4- -dimetyl-2-imidazolidihon.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů imidazolidinonu obecného vzorce I,

O.

7—NH R-N (I) ^HN CH,

-CH, v němž

R znamená jednu ze skupin vzorců

Cl

Bylo zjištěno, že nové deriváty imidazolidinonu vzorce I získaná podle vynálezu mají cenná terapeutické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako léčiva. Tak například se tyto látky vyznačují antiandrogenním účinkem a mohou se tudíž používat jako antiandrogenně účinné prostředky, zejména k léčení nemocí souvisejících se zvýěenou androgenní aktivitou, jako je například akné, seborrhoee, hirsutismus a adenom prostaty. Ty deriváty imidazolidinonu vzorce I, v němž R znamená jednu z prvých čtyř shora uvedených skupin, jsou účinné schistosomicidně a mohou se tudíž používat k léčbě a profylaxi bilharziosy. Zcela zvláště výhodný je s ohledem na silný schistosomicidní účinek 1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidihon.

Deriváty imidazolidinonu obecného vzorce I se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 11,

R-NCO (II) v němž

R má shora uvedený význam, za bezvodých podmínek s alfa-aminoisobutyronitrilem.

Reakce isokyanátu vzorce II s alfa-aminoisobutyronitrilem podle vynálezu za bezvodých podmínek se může provádět zahříváním bez rozpouštědla, výhodně při teplotě asi od 100 do 200 °C, tj. v tavenlně. Je také možné získat reakční produkt zahříváním výchozích látek s éterickým rozpouštědlem, například s dioxanem nebo dimetoxyetanem.

Sloučeniny vzorce I jsou zčásti krystalické, pevné látky, které jsou relativně dobře rozpustné v nižších alkanolech, jako je metanol nebo etanol, v dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu a hexametyltriamidu kyseliny fosforečné a zčásti také ve chlorovaných uhlovodících, jako je chloroform, metylenchlorid a tetrachlormetan, a relativně obtížně rozpustné v éteru, benzenu a vodě.

Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny vzorce I podle vynálezu antiandrogenní účinek. Tento účinek lze prokázat například následujícím pokusem:

Skupině 5 sterilních samců krys se denně po dobu 7 dnů aplikuje vždy 10 mg zkoumaného preparátu na 1 kg spolu s 0,5 mg testosteronpropionátu na 1 kg subkutánně. 2 kontrolní skupiny vždy 5 krys nejsou ošetřeny, popřípadě je jim aplikován pouze testosteronpropionét. Hmotnostní úbytek ventrálnl části prostaty a semenného váčku udává stupeň antiandrogenního účinku.

Následující tabulka I obsahuje výsledky z několika pokusů.

Tabulka I

Sloučenina	Ventrální část prostaty mg	Semenný váček mg
kontrola	8,0 + 0,4	6,3 ± 0,4
testosteronpropionét	59,0 + 2,0	42,0 ± 1,6
1-(3-trifluormetyl-4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimety1-2-imidazolidinon + testosteronpropionét	29,0 ± 2,2	24,0 ± 0,6
kontrola	14,0 ±1,0	24,0 í 2,0
testosteronpropionét	121 ,0 + 13,0	100,0 ± 9,0
1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon + testosteronpropionét	31,0 ± 4,0	30,0 ± 2,0

Schistosomicidní účinek shora definovaných sloučenin podle vynálezu lze prokázat následujícím testem:

Myši se subkutánně infikují 60 cerkáriemi krevničky střevní (Schistosoma mansoni).

Asi 42 dnů po infekci se zvířata 1x, popřípadě (při dalším pokusu) v průběhu 5 za sebou následujících dnů ošetří perorálně testovanými sloučeninami. Na 1 sloučeninu a 1 dávku (mg/kg) se používá 5 až 10 zvířat. Jako kontrola slouží 10 neošetřených zvířat. Sekce se provádí 6 dnů, popřípadě 2 až 3 týdny po ukončení ošetření. Vypreparují se páry červů v mezenteriálních žilách, v dolní duté žíle a játrech a spočítají se. Vypočte se procentuální rozděleni párů červů v mezenteriálních žilách, v dolní duté žíle a játrech a registruje se stav červů (žijící a usmrcení). Účinek preparátu se projevuje ve zvýšeném podílu červů v cévách jater a výskytem mrtvých červů.

Za účelem vyhodnocení se srovnává procentuální podíl živých a mrtvých párů červů v cévách jater jak u infikovaných, ošetřených zvířat, tak i u infikovaných, avšak neošetřených kontrolních zvířat. Určení VD50 (vermicidní dávka 50 %; dávka, usmrcující 50 % párů červů) se provádí metodou probitů.

Některé výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce XX.

Tabulka II

Sloučenina VD50 mg/kg p. o.

dávkováno jednou dávkováno pětkrát

-(3-trifluorme tyl-4-chlorfenyl) -5-imino-4,4~dimetyl-2-imidazolidinon 58

1-(3-trifluorme tyl-4-fluorfenyl) -5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon 37

Toxický účinek na myši (pozorováno po 24 hodinách) byl rovněž zjištěn a vyplývá z následující tabulky III.

Tabulka XII

Sloučenina

1-(3-trifluormetyl-4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon 1-(3-trifluormety1-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon

LD50 mg/kg p. o.

312 až 625

Látky podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky ve směsi s organickým nebo anorganickým nosným materiá lem vhodným pro enterální nebo parenterálni aplikaci a farmaceutické účely, jako je želatina, mléčný cukr, škrob, arabská guma, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína apod. Prostředky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Mohou se přimíchávat také další terapeuticky účinné látky.

Účelné farmaceutické dávkovači formy obsahují asi 10 až 500 mg sloučeniny vzorce I.

Dávka se voli v souhlase s Individuálními požadavky. Tak například se mohou tyto sloučeniny aplikovat v dávkách asi od 0,1 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1 den, a to perorálně.

Jakožto antiandrogenní prostředky použitelné dávkovači formy obsahují účelně asi 10 až 500 mg, výhodně asi 100 mg účinná látky. Dávka činí například asi 0,1 mg/kg až asi 10 mg/kg na 1 den p. o., výhodně asi 1 mg/kg na 1 den p. o. Účelně se tato dávka s ohledem na stav pacienta dávkuje asi 3 až 8 měsíců denně.

Jakožto schistosomicidní prostředky použitelná dávkovači formy obsahují účelně asi 100 až 500 mg, výhodně asi 250 mg účinné látky. Tato dávka činí například asi 5 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1 den p. o., výhodně 25 mg/kg p. o. na 1 den. Toto množství se může podávat v jediné dávce nebo v několika dílčích dávkách vždy podle požadavku pacienta a podle předpisu odborníka. Účelně se tato dávka s ohledem na stav pacienta aplikuje jeden nebo několik za sebou následujících dnů.

Vynález ilustrují následující příklady; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

14,5 g (65 mmol) 3-trifluormetyl-4-chlorfenylisokyanátu a 5,5 g (65 mmol) alfa-aminoisobutyronitrilu se udržuje 20 minut při 100°. Získaný viskózní olej se za účelem dalěího čistění chromatografuje na 500 g silikagelu (velikost částic asi 0,06 až 0,2 mm) za použití směsi metylenchloridu a metanolu jako elučního činidla. Získaný produkt se nechá vykrystalovat ze směsi metylenchloridu a petroléteru. Po 15 hodinách suěenl za silně sníženého tlaku při 50° se získá ,-(3-trifluormetyl-4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon, který taje při 148 až 149°.

Analýza pro C^H, jCIF^N^O (305,69):

vypočteno: 47,15 Ϊ C, 3,63 % H, 13,75 % N, 11,60% Cl;

nalezeno: 47,11 %C, 3,66 % H, 13,84 % N, 11,86 % Cl

Stejným způsobem se vyrobí:

1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon; teplota tání 92 až 93° (ze směsi éteru a n-pentanu).

Analýza pro C^H^F^O (289,23):

vypočteno: 49,83 % C, 3,83 % H, 14,53 % N;

nalezeno: 49,69 % C, 3,48 % H, 14,18 % N.

Příklad 2

Výroba tablet následujícího složení:

účinná látka vzorce I	100,0 mg
mléčný cukr	40,0 mg
kukuřičný Škrob	34,0 mg
etylcelulóza	4,0 mg
mastek	1,8 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	. 0.*2.fflg_

180,0 mg

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a po přidání roztoku etyl celulózy v 16 ml metylenchloridu se směs granuluje. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a směs se slisuje do tablet.

hmotnost jedné tablety 180 mg obsah účinné látky v 1 tabletě 100 mg

Příklad 3

Výroba tablet následujícího složení:

účinná látka vzorce I	250,0 mg
mléčný cukr	100,0 mg
kukuřičný škrob	85,0 mg
etylcelulóza	10,0 mg
mastek	4,5 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	0,5 mg

450,0 mg

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a směs se smísí s roztokem etylcelulózy ve 40 ml metylenchloridu. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a tato směs se slisuje do tablet.

hmotnost jedné tablety 450 mg obsah účinné látky v 1 tabletě 250 mg

Příklad 4

Výroba kapslí následujícího složení:

účinná látka vzorce X	100,0 mg
mléčný cukr	62,0 mg
kukuřičný škrob	12,0 mg
mastek	6,0 mg

180,0 mg

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem na homogenní směs, která se protlačí sítem a po přimíšení mastku se plní do želatinových kapslí.

hmotnost obsahu 1 kapsle obsah účinné látky

180 mg 100 mg

Příklad 5

Výroba kapslí následujícího složení:

účinné látka vzorce I mléčný cukr	250,0 mg 155,0 mg
kukuřičný škrob	30,0 mg
mastek	15,0 mg

450,0 mg

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem na homogenní smés se protlačí sítem a po přimíšení mastku se plní do želatinových kapslí.

hmotnost obsahu 1 kapsle 450 mg obsah účinné látky 250 mg která

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů imidezolidinonu obecného vzorce I,

O.

y- nh

R-N (I) v němž

R znamená jednu ze skupin vzorců

Cl

F₃ ^C F₃C F₃C Cl Cl vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II,

R-NCO v němž

R má shora uvedený význam, působí za bezvodých podmínek alfa-aminoisobutyronitrilem.

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů imidezolidinonu obecného vzorce I, v R znamená některou ze skupin vzorců (II) němž

7 207686 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce XI, v němž R má shora uvedený význam.

3. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinonu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecné ho vzorce II, v němž R znamená skupinu vzorce

F₃C

Severografia, n. p„ závod 7, Most