CS207214B1 - Method of making the hydrochloride 11-/3-dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrobenzo/b,e/thiepine - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁSOCIALISTICKÁREPUBLIKA( 19 ) POPIS VYNÁLEZU K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ 207214 (11) (Bl) i (51) Int. Cl.3 C 07 D 337/12 (22) Přihlášeno 04 05 79(21) (PV 3065-79) ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (40) Zveřejněno 30 05 80 i i(45) Vydáno 01 10 82 (75)

Autor vynálezu PUNČOCHÁŘ LUDVÍK mg., OLOMOUC (54) Způsob výroby hydrochloridu ll-(3-dimediylmninopropyliden)-6,ll-dihyd-rodibenzo(b,e)thiepinu I Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridull-(3-dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydro-dibenzo/b, e/thiepinu, sloučeniny, která se zařadi-i la svými příznivými účinky proti psychickým de-presím mezi významná psydwfannaka.

Jsou známy různé postupy přípravy hydrochlori-du ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihyd-rodibenzo/b, e/thiepinu dehydratací ll-(3-di-methylaminopropyl)-6, 11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-olu (dále jen kartnnol). Postupuje senapříklad tak, že se z karbinolu připravuje dehyd-ratací nejdříve báze konečného produktu a ta sei pak převede dál neutralizací chlorovodíkem napříslušnou sůl - hydrochlorid [Gadient F. a spol.,Helv.chim. acta 45,1860 (1962); Belg. patent č.607503 (24. 8. 1961), Sandoz S. A.; Stach K.a spol., Monatsh. 93, 896 (1962)]. Byly též; popsány postupy, v nichž se dehydratace karbinolula neutralizace vzniklého dehydratovaného pro-duktu provádí v jednom reakčním sledu působe-ním vodného nebo ethanolického roztoku chloro-! vodíku v prostředí ethanolu nebo acetonu, přičemž1 se voda případně odstraňuje azeotropickou desti-' latí ‘ s benzenem (Československý patent č.144 681). Předností posledně jmenované metodyi je, že odstraňuje nutnost izolace báze konečnéhoproduktu a že tedy znamená snížení počtu pracov-iních operací. Nevýhoda popsaného výrobního207214 ‘ způsobu je v tom, že zvolená směs organickýchrozpouštědel nedává předpoklady pro dosaženínejlepších výtěžků hned při první krystalizaci,a kromě toho je složitá, takže se z ní dajíregenerovat jednotlivé složky jen s vynaloženímvyšších provozních nákladů. Konečný efekt je téži zhoršován značnou energetickou náročností, neboťpro chlazení krystalizační směsi jsou požadovány: snížené teploty.

Nyní bylo nově zjištěno, že lze hydrochloridi ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydro-I dibenzo/b, e/thiepinu připravit dehydratací karbi-nolu účinkem vodného roztoku chlorovodíku vevysokém výtěžku, ve vysoké čistotě a přitomjednoduchým a krátkým postupem, a to tak, že sechemická přeměna provede v prostředí aromatic-kého uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnujícítoluen a xylen, a alkoholu, vybraného ze skupinyzahrnující cyklohexanol, n-butanol, isobutylalko-hol, a isopropylalkohol, a vznikající voda se sou-běžně s chemickým dějem odstraňuje z reakčnísměsi azeotropickou destilací. Pokud jde o vzájem-ný poměr uvedených rozpouštědel, použije se na5 až 25 objemových dílů aromatického uhlovodíku1 objemový díl alkoholu. Proces odštěpování vodyz karbinolu se vede při teplotě varu použité směsirozpouštědel, je velmi rychlý a prakticky je možnozapočít s odstraňováním vody — vzniklé jednak

Claims (1)

1. 2 207 214 reakcí a jednak vody pocházející z vodného rozto-ku chlorovodíku - ihned po dosažení teploty varureakční směsi. Azeotropickou destilací se odstranírovněž přebytečný chlorovodík. Proces je ukončenjiž před skončením oddestilování nežádoucíchsložek, netrvá zpravidla déle jak 2 hodiny, a užběhem destilace dochází obvykle k vyloučeníproduktu ze směsi rozpouštědel v krystalickéformě. Volbou rozpouštědel je možno volit i teplo-tu, při níž azeotropická destilace a tím zároveňi reakce probíhají. Přednost vyšších teplot je v tom,že podstatně zkracují chemický děj, a že lze rychlejia dokonaleji odstranit z reakčního prostředí ve-dlejší těkavé produkty. Po ochlazení směsi na20 °C a po krátké době krystalizace při této teplotěje možno produkt ihned odseparovat. Výtěžekprvního krystalického podílu je vysoký a činíobvykle 91 až 94 % teorie. Z matečných louhů sedají jednoduchým způsobem regenerovat jednotli-vá rozpouštědla. Při přípravě hydrochloridu ll-(3-dimethylami-nopropyliden)-6, 11-dihydrobidenzo/b, e/thie-pinu dehydratací karbinolu podle tohoto vynálezuse postupuje tak, že se zahřeje k teplotě varu směskarbinolu, aromatického uhlovodíku, vybranéhoze skupiny zahrnující toluen a xylen, alkoholu,vybraného ze skupiny zahrnující cyklohexanol,n-butanol, isobutylalkohol a isopropylalkohol,a vodného roztoku chlorovodíku, a bezprostředněpotom se z reakčního prostředí počne oddestilová-vat ve formě azeotropických směsí voda. Vzájemnýpoměr použitého aromatického uhlovodíku a al-koholu se zvolí tak, aby na 5 až 25 objemových dílůaromatického uhlovodíku připadl 1 objemový dílalkoholu. Zatímco se voda plynule odstraňuje,vrací se organická složka zpět do reakční směsi.Odštěpování vody z karbinolu probíhá velmi rychlea je ukončeno dříve, než je dokončeno destilačníoddělení vody a dalších těkavých složek. Kekrystalizaci produktu z reakčního prostředí dochá-zí zpravidla ke konci destilačního procesu nebokrátce po jeho ukončení po Částečném ochlazení.Po skončení destilace se reakční směs ochladí na20 °C, pak se ještě přibližně 1 hodinu při téžeteplotě míchá. Preparativní postup je ukončenodsátím a promytím produktu a jeho usušením. Následující příklady ilustrují ale nikterak ne-PŘEDMĚT Způsob výroby hydrochloridu ll-(3-dimethyla-minopropyliden)-6, 11 -dihydrodibenzo/b, e/thiepinu dehydratací ll-(3-dimethylaminopro-pyl)-6, 11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-olu účinkem vodného roztoku chlorovodíku vyznače-ný tím, že se reakce provede v prostředí aromatic-kého uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnujícítoluen a xylen, a alkoholu, vybraného ze skupiny omezují způsoby, kterými je možno podle tohotovynálezu postupovat. Přiklaď 1 120,0 g karbinolu (0,383 molu) se smísí s 1300 mltoluenu, 120 ml cyklohexanolu a 50 ml vodnéhoroztoku chlorovodíku. Směs se zahřeje k teplotěvaru a. z reakčního prostředí se azeotropickoudestilací odstraní voda a přebytečný chlorovodík.Ještě během destilace se vyloučí z reakčníhoprostředí produkt ve formě husté bílé suspenze. Poukončení destilace se směs ochladí na 20 °C, přitéto teplotě se cca 1 h míchá a pak se produktodsaje. Promyje se malými dávkami toluenu,například pětkrát po 30 ml. Nakonec se usuší dokonstantní hmotnosti. Výtěžek: 118,8 g; 0,358 molu; to odpovídá 93,5 %teorie. Teplota tání: 226—228 °C. Příklad 2 120,0 g karbinolu (0,383 molu) se smísí s 1300 mltoluenu, 90 ml n-butanolu a 70 ml vodného rozto-ku chlorovodíku. Dále se postupuje jako u příkla-du 1. Výtěžek: 117,5 g; 0,354 molu; to odpovídá 92,4 %teorie. Teplota tání: 224—226 °C. Příklad 3 120,0 g karbinolu (0,383 molu) se smísí s 1200 mlxylenu (směs uhlovodíků), 100 ml isobutylalkoho-lu a 60 ml vodného roztoku chlorovodíku. Dále se postupuje jako u příkladu 1. Výtěžek: 118,1 g; 0,356 molu;to odpovídá 93,0 %teorie. Teplota tání: 223—226 °C. Příklad 4 120,0 g karbinolu (0,383 molu) se smísí s 1200 mlxylenu, 150 ml isopropylalkoholu a 50 ml vodnéhoroztoku chlorovodíku. Dále se postupuje jako u příkladu 1. Výtěžek: 116,5 g;0,351molu;toodpovídá91,6 %teorie. Teplota tání: 223—225 °C. zahrnující cyklohexanol, n-butanol, isobutylalko-hol a isopropylalkohol, při teplotě varu použitésměsi rozpouštědel, v níž na 5 až 25 objemovýchdílu aromatického uhlovodíku připadá 1 objemovýdíl alkoholu, přičemž se voda a přebytečný chloro-vodík z reakčního prostředí odstraní azeotropickoudestilací probíhající souběžně s chemickým po-chodem.