CS206021B1 - Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů - Google Patents
Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS206021B1 CS206021B1 CS430979A CS430979A CS206021B1 CS 206021 B1 CS206021 B1 CS 206021B1 CS 430979 A CS430979 A CS 430979A CS 430979 A CS430979 A CS 430979A CS 206021 B1 CS206021 B1 CS 206021B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tricyclic
- basic
- carbinol
- tricyclic basic
- cooh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 6
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- GIGQDDWBWCUOFZ-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CCCN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 GIGQDDWBWCUOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 3-dimethylaminopropylmagnesium halide Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-one Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZLJLUTCIUOCIQM-OVCLIPMQSA-N trans-bisulepin Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=C1SC=C2 ZLJLUTCIUOCIQM-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N trans-dothiepin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CC[NH+](C)C)/C2=CC=CC=C21 XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález ae týká způsobu izolace tricyklických bazických karbinolů.
V ayntheae významných tricyklických neuroleptik a antidepresiv, např. chlorprothixenu, prothiadenu nebo některých důležitých antihiataminik, např, dithiadenu (Vencovaký E. a Peterová E., Čs psychiatrie £8, 327 (1962); Bonvieino G. E., Arit H. G., Pearaon Κ. M., Hardy R. A. jr, J. Org. Chem. 26, 2383 (1961)) jsou důležitými meziprodukty příslušné tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce I:
ve kterém
R^ znamená -S- nebo -CHgS- nebo -CHg-CHg-,
Rg znamená -H nebo -Cl a
R-j znamená -CH=CH-CH=CH- nebo -S-CH=CH-.
Pro získáni výáe uvedených léčiv ve vysoké čistotě je podstatné, aby pro konečnou fázi syntheey byly rovněž použity příslušné tricyklické bazické karbinoly ve vysoké čis206 021
208 021 totě. Tyto meziprodukty jsou obecně připravovány Grignardovou reakcí 3-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidu s příslušným cyklickým ketonem. Kvantitativní průběh Grignardovy reakce je závislý na mnoha faktorech, např. kvalitě hořčíku, reaktivnosti komponent jejich čistotě atd. Získané tricyklické bazické karbinoly mohou pak obsahovat nezreagované výchozí komponenty event, cizí balastní látky doprovázející cyklický keton. Tyto bálastní látky se velmi těžce odstraňují z příslušného tricyklického bazického karbinolu, který je pravidelně izolován z reakčního procesu v podobě organické báze, navíc téměř znemožňují izolaci vyhovujícího karbinolu z matečných krystálizelních louhů. (Rajšner N,, Protiva M., Čs. farmacie 11, 404 (1962); Gadient F«, Jucker E., Lindenmann A. a Taeschler M., Helv. Chim. Acta 45. 1860 (1962); Švýc. pat. 349 617 (Doebel K., Spiegelberg H. : Hoffmann-La-Roche); Švýc. pat. 347 202 (Spiegelberg H., Doebel K. : Hoffmann-LaRoche)). Způsoby krystalizace těchto karbinolů z rozpouštědel i jejich směsí nebývají účinné a navíc jsou značně ztrátové. Způsoby čištění přes adični soli se silnými minerálními kyselinami jsou rovněž nevýhodné proto, že silná minerální kyselina dehydratuje bázi karbinolu nebo její ediční sůl již za laboratorní teploty. Samotná krystalizace finálních léčiv připravených z uvedených tricyklických bazických karbinolů je již velmi neekonomické.
| Uvedené nevýhody odstráňuje způsob | izolace tricyklických bazických karbinolů |
| obecného vzorce I v podobě adični soli s | organickou kyselinou obecného vzorce II: |
| R, | |
| r2 | @) ch, θ |
| * HO s'' | |
| CH5.CH,.CHo.N - H OOC.R, t \CH, 4 | |
| ve kterém | 3 |
R^ znamená -S- nebo -CHgS- nebo -CH2-CH2-,
R2 znamená -H nebo -Cl,
R3 znamená -CH=CH-CH»CH- nebo -S-CH=CH- a
R4 znamenáé-H nebo -CH-j nebo -COOH nebo -CHgCH-j nebo -CH=CH-COOH nebo -CHOH-CHOH-COOH za užití polárních rozpouštědel nebo jejich směsí s nepolárními rozpouštědly, kterého podstatou je, že se na tricyklický bazický karbinol obecného vzorce I působí organickou kyselinou obecného vzorce III r4cooh III, kde R4má výše uvedený význam,v molárním poměru 1 mol tricyklického bazického karbinolu: 1 až 2,5 mol organické kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku β výhodou kyselinou šíavelovou v molárním poměru 1 mol tricyklického bazického karbinolu: 1 až 2,5 mol kyseliny šíavelové, ve směsi organických rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetonu a methanolu pří teplotě 20 °C až 150 °C, s výhodou při 45 °C.
Působením organické kyseliny na tricyklický bazický karbinol nedochází k dehydrataci karbinolu ani při vyšší teplotě, působící po delší dobu. Tyto adični soli, zvláště kyselé soli, mají vysoký čistící účinek. Tricyklický bazický karbinol vytvoří β organickou kyselinou pouze adiční sůl obecného vzorce II, která se po vyloučení z roztoku izoluje odsátím, přičemž matečné louhy obsahují všechny doprovodné balastní látky nebazické· ho charakteru, tedy i výchogí keton, který pak lze jednoduše a téměř kvantitativně izolovat. Takový způsob izolace je zvláště výhodný při nekvantitativním průběhu reakce mezi vytvořeným Grignardovým činidlem 3-dimethylaminopropylmegnezium halogenidem a příslušnou ketoniekou sloučeninou. Adiční sůl tricyklického bazického karbinolu a organickou kyselinou pak zaručuje přesné oddělení tricyklického bazického karbinolu od nezreagovaného ketonu.
Adiční sůl organické kyseliny s trioyklickým bazickým karbinolem zvláště výhodně také umožňuje snadnou izolace produktu obsaženého v matečných louzích po krystalizací z hlavního reakčního sledu.
&le potřeby je možno adiční aůl tricyklického bazického karbinolu a organickou kyselinou zpracovat s bazickými činidly za současného uvolněni báze, je možno ji také dále čistit efektivní rekrystalizací a nebo zvlášt výhodné je převést adiční sůl přímou dehydratací silnou minerální kyselinou na finální produkt synthezy tj. tricyklické heuro· leptikum, antidepresivum či antihistaminikum obecného vzorce III:
Kde symboly R^, Rg, R-j znamenají totéž, co ve vzorci I.
Příklady provedení ilustrují, nikterak, však neomezují předmět vynálezu:
Příklad 1 g (0,32 mol) surového ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu se při teplotě 45 °C rozpustí v 69 ml acetonu a k získanému zfiltrovanému roztoku se přileje roztok 4,0 g (0,32 mol) kyseliny štavelové v 53 ml methanolu. Po pěti hodinové krystalizací při teplotě -5 °C až 0 °C byl izolován kyselý krystalický š£avelan s 1 mol krystalické vody ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin11-olu ve výtěžku 13,0 g (97 % th.) o t. t. 163 °C až 164 °C.
Příklad 2 g surového ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu s obsahem cca 25 hmot % 6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-onu bylo rozpuštěno při 45 °C v 50 ml acetonu a k získanému zfiltrovanému roztoku byl přilit roztok 4,0 g kyseliny štavelové v 20 ml methanolu. Po pětihodinové krystalizací při teplotě -5 °C bylo izolováno 10,04 g kyselého štavelanu ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) -thiepin-ll-olu o t. t. 163 °G až 164 °C, který neobsahoval dle tenkovrstvé chromatografie výchozí cyklický keton. Ze zahuštěných matečných louhů bylo po neředěni vodou (50 ml) izolováno 1,84 g nezreagovaného čistého 6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepín-ll-onu o t. t. 83 °C až 84 °C.
206 021
Příklad 3
1000 ml matečných louhů po krystalizaci ll-(3Aiimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu (z hlavního reakčního sledu) bylo zahuštěno na olejovitý odparek. Ten byl rozpuštěn v 80 ml acetonu při 45 °C a k získanému roztoku byl přilit roztok 19,0 g kyseliny štavelové v 60 ml methanolu. Po dvanáctihodinovém chlazení na teplotu -5 °C až 0 °C byl izolován Čistý kyselý šlavelan ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu s jednou molekulou krystalické vody ve výtěžku 29,2 g o t. t. 163 °C až 164 °C. Rozkladem kyselého šíavelanu čpavkovou vodou při pH=ll a převzetím vyloučené báze karbinolu do toluenu bylo získáno 20,6 g krystalického ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu o t. t. 131 °C až 132 °C. Příklad 4
Dle příkladu 1. byly izolovány třicyklické karbinoly jako krystalické adiční soli organických kyselin, např.acetát ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu, ve výtěžku 92 % teorie a t. t. 136 °C, kyselý šíavelan 2-chlor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-9-Olu o t. t. 84 °C (95 % th.), kyselý vinan 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dyhydrodibenzo(b,e)-thiepin-ll-olu ve výtěžku 88 % teorie a t. t. 109 °C apod.
Způsob izolace ve kterém R^ znamená Rg znamená R-j znamená v podobě adiční soli
Claims (1)
- tricyklických bazických karbinolů obecného vzorce I-H nebo -Cl a-CH=CH-CH=CH- nebo -S-CH=CH-, obecného vzorce II s organickou kyselinou ooc.r4II,-CH=CH-CH=CH- nebo -S-CH=CH- a-H nebo -CH^ nebo -COOH nebo -CHg.CHj nebo -CH=CH-C00H nebo -CH0H-CH0H-C00H ve kterém R^ znamená Rg znamená R^ znamená R^ znamená a za užití polárních rozpouštědel nebo jejioh aměaí s nepolárními rozpouštědly, vyznače208 021 ný tím, že ee působí organickou kyselinou obecného vzorce IIIR4COOH /111/, ve kterém R^ má výše uvedený význam, na tricyklický bazický karbinol obecného vzorce I v molárním poměru 1 mol tricyklického bazického karbinol : 1 až 2,5 mol organické kyseliny, s výhodou kyselinou štavelovou v molárním poměru 1 mol tricyklického bazického karbinolu : 1 až 2,5 mol kyseliny štavelové, ve směsi organických rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetonu a methanolu při teplotě 20 až 150 °C, s výhodou při teplotě 45 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS430979A CS206021B1 (cs) | 1979-06-22 | 1979-06-22 | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS430979A CS206021B1 (cs) | 1979-06-22 | 1979-06-22 | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS206021B1 true CS206021B1 (cs) | 1981-06-30 |
Family
ID=5385530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS430979A CS206021B1 (cs) | 1979-06-22 | 1979-06-22 | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS206021B1 (cs) |
-
1979
- 1979-06-22 CS CS430979A patent/CS206021B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Findlay | Concerning 2-carbomethoxytropinone | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| DE112011101112T5 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon und Säureadditionssalzen davon | |
| FI61310B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| US2723268A (en) | Process and intermediates for preparing | |
| CS206021B1 (cs) | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů | |
| DE68902946T2 (de) | Heteroarotinoid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen. | |
| EP0053949B1 (fr) | Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2 | |
| JPH0140033B2 (cs) | ||
| US3084161A (en) | New 3-methylsulphinyl phenothiazine derivatives | |
| DE1950012C2 (de) | Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung | |
| US4864058A (en) | Process for making optically active naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones | |
| EP1373237B1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxirancarbonsäuren und derivaten davon | |
| DE69905376T2 (de) | Enanthioauswählende synthese | |
| FR2654340A1 (fr) | Nouveaux derives de benzo [b] phenanthrolines-1,7 leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US11591305B2 (en) | Method for producing fisetin or fisetin derivatives | |
| IT201800005383A1 (it) | Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali | |
| CZ285798B6 (cs) | Způsob přípravy streptograminů | |
| Fletton et al. | Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin | |
| RU2057140C1 (ru) | Способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов | |
| DE1958646C3 (de) | In 4-Stellung substituierte 3,5-DimethyUsoxazole und deren Herstellung | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| CS263676B1 (cs) | Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu | |
| FI62535C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racematisk eller optiskt aktiv 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-alfa-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalt |