CS263676B1 - Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu - Google Patents
Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS263676B1 CS263676B1 CS8610268A CS1026886A CS263676B1 CS 263676 B1 CS263676 B1 CS 263676B1 CS 8610268 A CS8610268 A CS 8610268A CS 1026886 A CS1026886 A CS 1026886A CS 263676 B1 CS263676 B1 CS 263676B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- hydrogen chloride
- amitriptyline
- dibenzo
- group
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- -1 3-dimethylaminopropylidene Chemical group 0.000 claims 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical group CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ONSQUXZPOPTSQF-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(CCCN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 ONSQUXZPOPTSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nový způsob přípravy hydrochloridu
5-(3-dimethylaminopropylíden)-5H-dibenzo-
(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu (I), sloučeniny
s výrazně antidepresivními účinky,
která je známa hlavně pod názvem hydrochlorid
amitriptylinu, vychází z obvyklých meziproduktů.
Novým prvkem je použití vodného
roztoku chlorovodíku k provedení dehydratace
karbinolu a neutralizace báze, a médium,
v němž se obě reakce uskutečňují. Pracuje
se v prostředí aromatického nebo alifatického
uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující
toluen a petrolether, a dalším
organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny
zahrnující Isopropylalkohol, isobutylalkohol,
1-butanol a butylacetát při teplotě
varu použité směsi rozpouštědel. Voda a
přebytečný chlorovodík se odstraňují z reakčnlho
prostředí azeotropickou destilací
souběžně 8 chemickým pochodem. Odvodněná
reakční směs se po ochlazení a vyvolání
krystalizace zpracuje jednoduchým způsobem
na čistou substanci.
Description
(54) Způsob pHonMv hwlrocMoíMii
M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu
Nový způsob přípravy hydrochloridu 5-(3-dimethylaminopropylíden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu (I), sloučeniny s výrazně antidepresivními účinky, která je známa hlavně pod názvem hydrochlorid amitriptylinu, vychází z obvyklých meziproduktů. Novým prvkem je použití vodného roztoku chlorovodíku k provedení dehydratace karbinolu a neutralizace báze, a médium, v němž se obě reakce uskutečňují. Pracuje se v prostředí aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, a dalším organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát při teplotě varu použité směsi rozpouštědel. Voda a přebytečný chlorovodík se odstraňují z reakčnlho prostředí azeotropickou destilací souběžně 8 chemickým pochodem. Odvodněná reakční směs se po ochlazení a vyvolání krystalizace zpracuje jednoduchým způsobem na čistou substanci.
Vynález se týká způsobu přípravy hydrochlorldu 5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu vzorce I (I) chch2ch2n(ch3)2. hci který je znám pod obecným názvem hydroehlorid amitriptylinu. Bývá označován rovněž jinými vžitými názvy, například jako Domical, Elavil, Laroxyl, Saroten či Tryptizol. Uvedené látky se používá v psychiatrické farmakoterapii k léčbě depresivních stavů.
Jako nejvýznamnějšl způsob přípravy hydrochlorldu amitriptylinu vzorce I se ukázala syntézní cesta vedoucí ke karbinolu amitriptylinu, to jest 5-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-10,11-dihydrodibenzo (a,d)cykloheptenu vzorce II, z něhož pak byl konečný produkt vzorce I získán postupně dehydratací a pak neutralizací vzniklé báze vzorce III ζ
HO
-HaO ch2ch2ch2n(ch3)2 (II)
(I)
CHCHjCHjNlCHjlj (III)
K naznačené syntézní cestě se vztahuje velký počet prací, například:
Spiegelberg H.: Spiegelberg H.: Spiegelberg II.:
Svýc. pat. 356 449.
Svýc. pat. 356 759.
Cs. pat. 96 387.
DE PS 1 109 166.
Brit. patenty 858 187 a 858 188. 584 061.
1. Rey-Bellet G.
Rey-Bellet G.
Rey-Bellet G.
Hoffmann F.-La Roche & Co.:
Hoffmann F.-La Roche & co.:
2. Merck a. Co. Inc.: Belg. pat.
3. Jucker E.: Chemie der psychotropen Pharmaka, Chmia 15, 267 (1961).
4. Protiva M., Hněvsová V., Votava Z.: Cs. patent 99 624.
5. Protiva a spolupr.: J. Med. Pharm. Chem. 4, 411 (1961).
6. Hinthrop S. O. a spolupr.: J. Org. Chem. 27, 230 (1962).
7. Villani F. J. a spolupr.: J. Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962).
Společným znakem popsaných způsobů přípravy hydrochlorldu amitriptylinu I z karbinolu amitriptylinu II je velký počet pracovních kroků, během nichž bylo nutno podle charakteru probíhajícího chemického děje střídat složení reakčního prostředí. Jiné prostředí vyžadovala dehydratace karbinolu amitriptylinu II, jiné prostředí vyžadovala izolace báze amitriptylinu III a opět jiné její převedení na konečný produkt I. Dehydratace karbinolu II byla například provedena zahříváním v acetanhydridu, ve směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové, v etheru působením zředěné kyseliny sírové, a dále účinkem acetylchloridu v chloroformu či ethanolického roztoku chlorovodíku. Pro přípravu hydrochlorldu amitriptylinu I byl vesměs použit ethanolický roztok chlorovodíku, a z rozpouštědel se přitom osvědčil například ether, ethanol, aceton, ethylacetát, isopropylalkohol, acetonitril, benzen, popřípadě jejich kombinace. Jsou známy rovněž novější průmyslové postupy přípravy hydrochlorldu amitriptylinu I, které přinášejí zlepšení v tom, že fáze dehydratace karbinolu II a fáze neutralizace vzniklé báze amitriptylinu III v nich jsou sloučeniny do jednoho sledu pracovních kroků, nevýhodou však 1 zde zůstává používání klasické metody práce s roztokem suchého chlorovodíku v bezvodém rozpouštědle. Výzkum dospěl ke zjištění. Se to jsou právě nepříznivé fyzikálně-chemické vlastnosti hydrochlorldu amitriptylinu I, které znemožnily nalezení vhodné metodiky, při níž by se k přípravě substance dalo použít vodné kyseliny chlorovodíkové. Zmíněné průmyslové postupy se nevyznaěují uspokojivou teoretickou výtěžností a tato okolnost vyvolává nutnost skenomicky zhodnocovat i matečné louhy. Výsledkem je vysoká pracnost a vedle materiálové náročnosti i značná energetická náročnost.
Nový způsob přípravy hydrochloridu amitriptylinu I, který je předmětem tohoto vynálezu, se zásadním způsobem odlišuje od všech dosavadních způsobů. Má tyto charakteristické rysy:
a) Tímto postupem lze převádět na hydrochlorid amitriptylinu I jak karbinol amitriptylinu XX, tak bázi amitriptylinu III. Krátký postup je tvořen sledem na sebe navazujících pracovních kroků bez izolace jakéhokoliv meziproduktu. Používá se v něm výhradně jen vodný roztok chlorovodíku. Je-li výchozí látkou karbinol amitriptylinu II, pak na jeho dehydrataci i na neutralizci vzniklé báze III postačuje táž dávka vodné kyseliny chlorovodíkové.
b) Vynálezem specifikované reakční prostředí je jednoduché a tvoří je směs aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, s dalšími organickými rozpouštědly vybranými ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylácetát. Význačnou vlastností použité směsi je její schopnost poskytovat produkt v dobře vyvinuté krystalické formě v lékopisné čistotě, a dále schopnost tvořit s vodou při destilaci binární a ternární směsi. Jednotlivá použitá rozpouštědla jsou snadno dosažitelná na trhu. Voda pocházející z vodného roztoku chlorovodíku i ta její část, která je uvolněna chemickým pochodem, se v průběhu jeho trvání dokonale z reakčního prostředí odstraní azeotropickou destilací.
c, Nový postup se hodí stejně dobře jak pro laboratorní, tak také pro průmyslovou aplikaci. Výtěžností přesahuje o 15 až 20 S dosavadní známé postupy. Je pracovně a energeticky nenáročný. V důsledku vysoké výtěžnosti hned na prvním podílu produktu přestá vá být zpracování dalších podílů efektivní a postup se tak stává i velmi krátkým.
Novým způsobem přípravy hydrochloridu amitriptylinu I podle tohoto vynálezu se postupuje tak, že se karbinol amitriptylinu II nebo báze amitriptylinu III rozpustí za tepla ve směsi aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, s dalším organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát. Vzniklý roztok se zfiltruje s přídavkem aktivního uhlí. K filtrátu se pak přidá vodný roztok chlorovodíku, směs se vyhřeje k varu a pomocí nástavce pro azeotropickou destilaci se ze systému plynule odebírá voda, zatímco organická fáze se stále vrací do reakční nádoby zpět. Po odstranění vody se destilaci ukončí a krystalizace hydrochloridu amitriptylinu I ze směsi se vyvolá krystalkem téže látky, pokud k ní už nedošlo spontánně na konci destilačního pochodu. Směs se pak ochladí na teplotu přibližně 20 °C, produkt se odsaje a promyje. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy hydrochloridu amitriptylinu I podle tohoto vynálezu vyplývají z následujících příkladů.
Přikladl
Do 21itrové baňky se předloží 150,0 g karbinolu, přidá se 18 ml 1-butanolu, 432 ml toluenu a zahřeje se za míchání na 60 °C. K vznilému roztoku se přidají 3 g aktivního uhlí a zfiltruje se. Baňka a filtr se promyjí 150 ml toluenu a promývací roztok se připojí k hlavnímu podílu. K filtrátu se pak přidá 46 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřeje pod zpětným chladičem k varu a pokračuje se v refluxování za současného azetropického oddestilovávání vody. Po přibližně 30 minutách je odběr vody ukončen, destilace se přeruší a směs se naočkuje ke krystalizaci. Vzniklá hustá suspenze se ochladí na 20 °C a po l/2h míchání při této teplotě se produkt odsaje a promyje 6 dávkami toluenu po 30 ml. Nakonec se produkt vysuší při 70 °C do konstantní hmotnosti.
Výtěžek 148,9 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 93,4 t teorie vztaženo na výchoz! karblnol.
Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.
Příklad 2
Do 21itrové baňky se předloží 150,0 g karbinolu, přidá se 50 ml isopropylalkoholu,
650 ml toluenu a pokračuje se dále jako u příkladu 1.
Výtěžek 147,3 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 92,4 t teorie vztaženo na výchozí karbinol.
Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.
Příklad 3
Do 21itrové baňky se předloží 140,8 g báze amitriptylinu, 33 ml isobutylalkoholu, 650 ml toluenu a pokračuje se dále jako u příkladu 1.
Výtěžek 148,1 g hydrochloridu amitroptylinu, tj. 92,9 t teorie vztaženo na výchozí bázi amitroptylinu.
Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.
Příklad 4
Do 21itrové baňky se předloží 140,8 g báze amitriptylinu, přidá se 500 ml butylacetátu a zahřeje se za míchání na 80 °C. K vzniklému roztoku se přidá 5 g aktivního uhlí, krátce se zamíchá a roztok se zfiltruje. Baňka a filtr se promyje 100 ml butylacetátu, promývací roztok se připojí k hlavnímu podílu. K filtrátu se pak přidá 30 ml 1-butanolu, 100 ml petroletheru a 45 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje pod zpětným chladičem k varu a refluxuje se za současného azeotrpického oddestilovávání vody. Po přibližně 50 minutách je reakční směs úplně zbavena vody, destilace se ukončí a směs se naočkuje ke krystalizaci. Vzniklá suspenze se ochladí na 20 °C a krystalizace se dokončí 1/2 h mícháním při uvedené teplotě. Produkt se pak odsaje, promyje Skrát po sobě dávkou 30 ml toluenu a vysuší do konstantní hmotnosti.
Výtěžek 145,5 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 91,3 t teorie vztaženo na výchozí bázi amitriptylinu.
Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.
Claims (1)
- PftEDMfiT VYNALEZU1. Způsob přípravy hydrochloridu S-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu vzorce ICHCHgCHjNlCHjfe · MCI (I) dehydratací 5-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-lO,ll-dihydrodiben2o(a,d)eykloheptenu vzorce II <II)HO čh2ch2ch2n(ch3)2 a neutralizací 5-(3-dimetylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,11-dihydrocykloheptenu vzorce III (III) chch2ch2n(ch3)2 účinkem chlorovodíku vyznačující se tím, Se se obě reakce provedou za použití vodného roztoku chlorovodíku v prostředí aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, a dalšího organického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát, při teplotě varu použité směsi rozpouštědel, přičemž se voda a přebytečný chlorovodík průběžně odstraňuje z reakčního prostředí azeotropickou destilací.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610268A CS263676B1 (cs) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610268A CS263676B1 (cs) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1026886A1 CS1026886A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263676B1 true CS263676B1 (cs) | 1989-04-14 |
Family
ID=5448486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8610268A CS263676B1 (cs) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263676B1 (cs) |
-
1986
- 1986-12-30 CS CS8610268A patent/CS263676B1/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS1026886A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tamelen | The formation and ring-opening of alkene sulfides | |
| US2921070A (en) | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid | |
| JP6491214B2 (ja) | 放射性標識のための方法および試薬 | |
| US2461038A (en) | Chemical compositions and the preparation thereof | |
| EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| Lehr et al. | Derivatives of 4 (5H)-imidazolone | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| CS263676B1 (cs) | Způsob pHonMv hwlrocMoíMii M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonu | |
| US2800474A (en) | 9-(piperazinoalkyl) norharman derivatives | |
| ES2930284T3 (es) | Método para preparar un compuesto de fenilalanina | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| EP0098499A1 (en) | Process for preparing ketanserine | |
| McGowan | 165. The preparation of bases from the coloured compounds formed by condensation of furfuraldehyde with aromatic amines | |
| US2541342A (en) | Basic 9, 10-dihydro-9-anthryl carbinols and salts thereof | |
| US2298459A (en) | Preparation of 4-methyl hydroxy coumarins | |
| US3293251A (en) | Rearrangement process for j,b-diaza- bicyclo-(j,z,i)-octane derivatives | |
| US2778829A (en) | New 5:6-dihydro-benzo (c) cinnoline derivatives and a process for their preparation | |
| SU432145A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯN-METИЛ-(ПИПEPИДИHO)-2-TИOJVlETИЛ-(ПИПЕРИДИНО)-ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ЕГОАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ | |
| McBay et al. | The Comparative Reactivites of p-Isopropylbenzoic Acid and Acetic Acid Toward the Methyl Free Radical | |
| CS206021B1 (cs) | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů | |
| RU2106349C1 (ru) | Способ получения феникаберана | |
| KR790001482B1 (ko) | 페노티아진 유도체의 제조방법 | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| Cheung et al. | Isolation and identification of contaminants found in commercial dihydroquinine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991230 |