CS263676B1 - Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon - Google Patents

Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon Download PDF

Info

Publication number
CS263676B1
CS263676B1 CS8610268A CS1026886A CS263676B1 CS 263676 B1 CS263676 B1 CS 263676B1 CS 8610268 A CS8610268 A CS 8610268A CS 1026886 A CS1026886 A CS 1026886A CS 263676 B1 CS263676 B1 CS 263676B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen chloride
hydrochloride
amitriptyline
group
medium
Prior art date
Application number
CS8610268A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS1026886A1 (en
Inventor
Ludvik Ing Puncochar
Original Assignee
Ludvik Ing Puncochar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludvik Ing Puncochar filed Critical Ludvik Ing Puncochar
Priority to CS8610268A priority Critical patent/CS263676B1/en
Publication of CS1026886A1 publication Critical patent/CS1026886A1/en
Publication of CS263676B1 publication Critical patent/CS263676B1/en

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nový způsob přípravy hydrochloridu 5-(3-dimethylaminopropylíden)-5H-dibenzo- (a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu (I), sloučeniny s výrazně antidepresivními účinky, která je známa hlavně pod názvem hydrochlorid amitriptylinu, vychází z obvyklých meziproduktů. Novým prvkem je použití vodného roztoku chlorovodíku k provedení dehydratace karbinolu a neutralizace báze, a médium, v němž se obě reakce uskutečňují. Pracuje se v prostředí aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, a dalším organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát při teplotě varu použité směsi rozpouštědel. Voda a přebytečný chlorovodík se odstraňují z reakčnlho prostředí azeotropickou destilací souběžně 8 chemickým pochodem. Odvodněná reakční směs se po ochlazení a vyvolání krystalizace zpracuje jednoduchým způsobem na čistou substanci.A new method for the preparation of 5-(3-dimethylaminopropylidene)-5H-dibenzo-(a,d)-10,ll-dihydrocycloheptene hydrochloride (I), a compound with pronounced antidepressant effects, which is mainly known under the name amitriptyline hydrochloride, is based on conventional intermediates. The new element is the use of an aqueous solution of hydrogen chloride to carry out the dehydration of the carbinol and the neutralization of the base, and the medium in which both reactions take place. The process is carried out in an aromatic or aliphatic hydrocarbon medium selected from the group comprising toluene and petroleum ether, and with another organic solvent selected from the group comprising isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, 1-butanol and butyl acetate at the boiling point of the solvent mixture used. Water and excess hydrogen chloride are removed from the reaction medium by azeotropic distillation simultaneously in a chemical process. The dehydrated reaction mixture is processed in a simple manner to a pure substance after cooling and inducing crystallization.

Description

(54) Způsob pHonMv hwlrocMoíMii(54) pHonM method

M3-4inMthylaininoprap)AUton)4M-4Mtt(uo(eAlH0.11-<Mty4recykMioplonuM3-4inMthylaininoprap) Atonton 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon)

Nový způsob přípravy hydrochloridu 5-(3-dimethylaminopropylíden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu (I), sloučeniny s výrazně antidepresivními účinky, která je známa hlavně pod názvem hydrochlorid amitriptylinu, vychází z obvyklých meziproduktů. Novým prvkem je použití vodného roztoku chlorovodíku k provedení dehydratace karbinolu a neutralizace báze, a médium, v němž se obě reakce uskutečňují. Pracuje se v prostředí aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, a dalším organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát při teplotě varu použité směsi rozpouštědel. Voda a přebytečný chlorovodík se odstraňují z reakčnlho prostředí azeotropickou destilací souběžně 8 chemickým pochodem. Odvodněná reakční směs se po ochlazení a vyvolání krystalizace zpracuje jednoduchým způsobem na čistou substanci.A novel process for the preparation of 5- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo (a, d) -10,11-dihydrocycloheptene hydrochloride (I), a compound with markedly antidepressant effects, known mainly as amitriptyline hydrochloride, is based on conventional intermediates. A new element is the use of an aqueous solution of hydrogen chloride to effect dehydration of the carbinol and neutralization of the base, and the medium in which both reactions take place. The reaction is carried out in an aromatic or aliphatic hydrocarbon medium selected from the group consisting of toluene and petroleum ether and another organic solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, 1-butanol and butyl acetate at the boiling point of the solvent mixture used. Water and excess hydrogen chloride are removed from the reaction medium by azeotropic distillation simultaneously by a chemical process. The dewatered reaction mixture is, after cooling and crystallization induced, simply worked up to a pure substance.

Vynález se týká způsobu přípravy hydrochlorldu 5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu vzorce I (I) chch2ch2n(ch3)2. hci který je znám pod obecným názvem hydroehlorid amitriptylinu. Bývá označován rovněž jinými vžitými názvy, například jako Domical, Elavil, Laroxyl, Saroten či Tryptizol. Uvedené látky se používá v psychiatrické farmakoterapii k léčbě depresivních stavů.The present invention relates to a process for the preparation of 5- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo (a, d) -10,11-dihydrocycloheptene hydrochloride of formula I (I) chch 2 ch 2 n (ch 3 ) 2 . is known under the common name amitriptyline hydrochloride. It is also referred to by other common names, such as Domical, Elavil, Laroxyl, Saroten or Tryptizol. They are used in psychiatric pharmacotherapy for the treatment of depressive conditions.

Jako nejvýznamnějšl způsob přípravy hydrochlorldu amitriptylinu vzorce I se ukázala syntézní cesta vedoucí ke karbinolu amitriptylinu, to jest 5-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-10,11-dihydrodibenzo (a,d)cykloheptenu vzorce II, z něhož pak byl konečný produkt vzorce I získán postupně dehydratací a pak neutralizací vzniklé báze vzorce III ζThe synthesis route leading to the carbinol of amitriptyline, i.e. 5-hydroxy-5- (3-dimethylaminopropyl) -10,11-dihydrodibenzo (a, d) cycloheptene of formula II, from which the final one the product of formula I is obtained successively by dehydration and then neutralization of the resulting base of formula III ζ

HOHIM

-HaO ch2ch2ch2n(ch3)2 (II)-HaO ch 2 ch 2 ch 2 n (ch 3 ) 2 (II)

(I)(AND)

CHCHjCHjNlCHjlj (III)CHCHjCHjNlCHjlj (III)

K naznačené syntézní cestě se vztahuje velký počet prací, například:There is a large number of works related to the indicated synthesis path, for example:

Spiegelberg H.: Spiegelberg H.: Spiegelberg II.:Spiegelberg, H .: Spiegelberg, H .: Spiegelberg, II .:

Svýc. pat. 356 449.Svýc. U.S. Pat. 356 449.

Svýc. pat. 356 759.Svýc. U.S. Pat. 356 759.

Cs. pat. 96 387.Cs. U.S. Pat. 96 387.

DE PS 1 109 166.DE PS 1 109 166.

Brit. patenty 858 187 a 858 188. 584 061.Briton. patents 858 187 and 858 188. 584 061.

1. Rey-Bellet G.1. Rey-Bellet G.

Rey-Bellet G.Rey-Bellet G.

Rey-Bellet G.Rey-Bellet G.

Hoffmann F.-La Roche & Co.:Hoffmann F.-La Roche & Co .:

Hoffmann F.-La Roche & co.:Hoffmann F.-La Roche & Co .:

2. Merck a. Co. Inc.: Belg. pat.2. Merck a. Inc .: Belg. U.S. Pat.

3. Jucker E.: Chemie der psychotropen Pharmaka, Chmia 15, 267 (1961).3. Jucker, E .: Chemie der psychotropen Pharmaka, Chmia 15, 267 (1961).

4. Protiva M., Hněvsová V., Votava Z.: Cs. patent 99 624.4. Protiva M., Hnevsova V., Votava Z .: Cs. No. 99,624.

5. Protiva a spolupr.: J. Med. Pharm. Chem. 4, 411 (1961).5. Protiva et al .: J. Med. Pharm. Chem. 4, 411 (1961).

6. Hinthrop S. O. a spolupr.: J. Org. Chem. 27, 230 (1962).6. Hinthrop S. O. et al., J. Org. Chem. 27, 230 (1962).

7. Villani F. J. a spolupr.: J. Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962).7. Villani F. J. et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962).

Společným znakem popsaných způsobů přípravy hydrochlorldu amitriptylinu I z karbinolu amitriptylinu II je velký počet pracovních kroků, během nichž bylo nutno podle charakteru probíhajícího chemického děje střídat složení reakčního prostředí. Jiné prostředí vyžadovala dehydratace karbinolu amitriptylinu II, jiné prostředí vyžadovala izolace báze amitriptylinu III a opět jiné její převedení na konečný produkt I. Dehydratace karbinolu II byla například provedena zahříváním v acetanhydridu, ve směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové, v etheru působením zředěné kyseliny sírové, a dále účinkem acetylchloridu v chloroformu či ethanolického roztoku chlorovodíku. Pro přípravu hydrochlorldu amitriptylinu I byl vesměs použit ethanolický roztok chlorovodíku, a z rozpouštědel se přitom osvědčil například ether, ethanol, aceton, ethylacetát, isopropylalkohol, acetonitril, benzen, popřípadě jejich kombinace. Jsou známy rovněž novější průmyslové postupy přípravy hydrochlorldu amitriptylinu I, které přinášejí zlepšení v tom, že fáze dehydratace karbinolu II a fáze neutralizace vzniklé báze amitriptylinu III v nich jsou sloučeniny do jednoho sledu pracovních kroků, nevýhodou však 1 zde zůstává používání klasické metody práce s roztokem suchého chlorovodíku v bezvodém rozpouštědle. Výzkum dospěl ke zjištění. Se to jsou právě nepříznivé fyzikálně-chemické vlastnosti hydrochlorldu amitriptylinu I, které znemožnily nalezení vhodné metodiky, při níž by se k přípravě substance dalo použít vodné kyseliny chlorovodíkové. Zmíněné průmyslové postupy se nevyznaěují uspokojivou teoretickou výtěžností a tato okolnost vyvolává nutnost skenomicky zhodnocovat i matečné louhy. Výsledkem je vysoká pracnost a vedle materiálové náročnosti i značná energetická náročnost.A common feature of the described processes for the preparation of amitriptyline I hydrochloride from amitriptyline II carbinol is the large number of steps in which the composition of the reaction medium has to be varied according to the nature of the chemical process. Another medium required dehydration of amitriptyline II carbinol, another medium required isolation of amitriptyline III base and again its conversion to final product I. Dehydration of carbinol II was for example by heating in acetic anhydride, in a mixture of hydrochloric acid and acetic acid, in ether with dilute sulfuric acid, and acetyl chloride in chloroform or ethanolic hydrogen chloride solution. For the preparation of amitriptyline I hydrochloride, an ethanolic hydrogen chloride solution was generally used, and for example, ether, ethanol, acetone, ethyl acetate, isopropyl alcohol, acetonitrile, benzene, or a combination thereof, proved to be suitable as solvents. Newer industrial processes for the preparation of amitriptyline I hydrochloride are also known which bring about an improvement in the fact that the dehydration phase of the carbinol II and the neutralization phase of the resulting amitriptyline III base therein are compounds in one workflow sequence. of dry hydrogen chloride in anhydrous solvent. Research has come to light. These are the unfavorable physicochemical properties of amitriptyline I hydrochloride which made it impossible to find a suitable methodology in which aqueous hydrochloric acid could be used to prepare the substance. These industrial processes do not have a satisfactory theoretical yield, and this necessitates the scrubbing of mother liquors. The result is high labor intensity and, in addition to material demands, considerable energy demands.

Nový způsob přípravy hydrochloridu amitriptylinu I, který je předmětem tohoto vynálezu, se zásadním způsobem odlišuje od všech dosavadních způsobů. Má tyto charakteristické rysy:The novel process for the preparation of amitriptyline hydrochloride I of the present invention is fundamentally different from all prior art processes. It has the following features:

a) Tímto postupem lze převádět na hydrochlorid amitriptylinu I jak karbinol amitriptylinu XX, tak bázi amitriptylinu III. Krátký postup je tvořen sledem na sebe navazujících pracovních kroků bez izolace jakéhokoliv meziproduktu. Používá se v něm výhradně jen vodný roztok chlorovodíku. Je-li výchozí látkou karbinol amitriptylinu II, pak na jeho dehydrataci i na neutralizci vzniklé báze III postačuje táž dávka vodné kyseliny chlorovodíkové.a) Both carbinol amitriptyline XX and amitriptyline III base can be converted to amitriptyline I hydrochloride by this procedure. A short process consists of a sequence of successive work steps without isolation of any intermediate. Only an aqueous solution of hydrogen chloride is used. If the starting material is carbinol amitriptyline II, the same dose of aqueous hydrochloric acid is sufficient to dehydrate it and neutralize the base III formed.

b) Vynálezem specifikované reakční prostředí je jednoduché a tvoří je směs aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, s dalšími organickými rozpouštědly vybranými ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylácetát. Význačnou vlastností použité směsi je její schopnost poskytovat produkt v dobře vyvinuté krystalické formě v lékopisné čistotě, a dále schopnost tvořit s vodou při destilaci binární a ternární směsi. Jednotlivá použitá rozpouštědla jsou snadno dosažitelná na trhu. Voda pocházející z vodného roztoku chlorovodíku i ta její část, která je uvolněna chemickým pochodem, se v průběhu jeho trvání dokonale z reakčního prostředí odstraní azeotropickou destilací.b) The reaction medium specified by the invention is simple and consists of a mixture of an aromatic or aliphatic hydrocarbon selected from toluene and petroleum ether with other organic solvents selected from isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, 1-butanol and butyl acetate. The distinguishing feature of the mixture used is its ability to provide the product in a well-developed crystalline form in pharmacopoeial purity, and the ability to form binary and ternary mixtures with water during distillation. The solvents used are readily available on the market. The water coming from the aqueous hydrogen chloride solution and the part released by the chemical process are completely removed from the reaction medium by azeotropic distillation during its duration.

c, Nový postup se hodí stejně dobře jak pro laboratorní, tak také pro průmyslovou aplikaci. Výtěžností přesahuje o 15 až 20 S dosavadní známé postupy. Je pracovně a energeticky nenáročný. V důsledku vysoké výtěžnosti hned na prvním podílu produktu přestá vá být zpracování dalších podílů efektivní a postup se tak stává i velmi krátkým.c, The new process is equally suitable for both laboratory and industrial applications. It exceeds the known processes by 15 to 20 seconds. It is labor and energy efficient. Due to the high yield of the first part of the product, the processing of the other parts ceases to be effective and the process becomes very short.

Novým způsobem přípravy hydrochloridu amitriptylinu I podle tohoto vynálezu se postupuje tak, že se karbinol amitriptylinu II nebo báze amitriptylinu III rozpustí za tepla ve směsi aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, s dalším organickým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát. Vzniklý roztok se zfiltruje s přídavkem aktivního uhlí. K filtrátu se pak přidá vodný roztok chlorovodíku, směs se vyhřeje k varu a pomocí nástavce pro azeotropickou destilaci se ze systému plynule odebírá voda, zatímco organická fáze se stále vrací do reakční nádoby zpět. Po odstranění vody se destilaci ukončí a krystalizace hydrochloridu amitriptylinu I ze směsi se vyvolá krystalkem téže látky, pokud k ní už nedošlo spontánně na konci destilačního pochodu. Směs se pak ochladí na teplotu přibližně 20 °C, produkt se odsaje a promyje. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy hydrochloridu amitriptylinu I podle tohoto vynálezu vyplývají z následujících příkladů.A novel process for the preparation of amitriptyline hydrochloride I according to the invention is to dissolve the amitriptyline II carbinol or amitriptyline III base in a hot mixture in an aromatic or aliphatic hydrocarbon mixture selected from toluene and petroleum ether with another organic solvent selected from isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, 1-butanol and butyl acetate. The resulting solution was filtered with the addition of activated carbon. An aqueous solution of hydrogen chloride is then added to the filtrate, the mixture is heated to boiling and water is continuously removed from the system via the azeotropic distillation head, while the organic phase is still returned to the reaction vessel. After removal of the water, distillation is terminated and crystallization of amitriptyline I hydrochloride from the mixture is induced by a crystal of the same substance, unless it has already occurred spontaneously at the end of the distillation process. The mixture is then cooled to approximately 20 ° C, the product is filtered off with suction and washed. Further details of an embodiment of the process for the preparation of amitriptyline hydrochloride I according to the invention are given in the following examples.

PřikladlHe did

Do 21itrové baňky se předloží 150,0 g karbinolu, přidá se 18 ml 1-butanolu, 432 ml toluenu a zahřeje se za míchání na 60 °C. K vznilému roztoku se přidají 3 g aktivního uhlí a zfiltruje se. Baňka a filtr se promyjí 150 ml toluenu a promývací roztok se připojí k hlavnímu podílu. K filtrátu se pak přidá 46 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, směs se zahřeje pod zpětným chladičem k varu a pokračuje se v refluxování za současného azetropického oddestilovávání vody. Po přibližně 30 minutách je odběr vody ukončen, destilace se přeruší a směs se naočkuje ke krystalizaci. Vzniklá hustá suspenze se ochladí na 20 °C a po l/2h míchání při této teplotě se produkt odsaje a promyje 6 dávkami toluenu po 30 ml. Nakonec se produkt vysuší při 70 °C do konstantní hmotnosti.150.0 g of carbinol are introduced into a 21 liter flask, 18 ml of 1-butanol, 432 ml of toluene are added and heated to 60 ° C with stirring. 3 g of activated charcoal are added to the rotten solution and filtered. The flask and filter are washed with 150 ml of toluene and the wash solution is added to the main portion. Concentrated aqueous hydrochloric acid (46 ml) was then added to the filtrate, the mixture was heated to reflux and reflux continued while azetropic distillation of water. After approximately 30 minutes, the water is withdrawn, distillation is discontinued and the mixture is seeded for crystallization. The resulting thick slurry was cooled to 20 ° C and after stirring at this temperature for 1/2 h, the product was filtered off with suction and washed with 6 portions of toluene of 30 ml each. Finally, the product is dried at 70 ° C to constant weight.

Výtěžek 148,9 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 93,4 t teorie vztaženo na výchoz! karblnol.Yield: 148.9 g of amitriptyline hydrochloride, i.e. 93.4 t of theory. carblnol.

Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.The purity of the product corresponds to pharmacopoeial requirements.

Příklad 2Example 2

Do 21itrové baňky se předloží 150,0 g karbinolu, přidá se 50 ml isopropylalkoholu,150.0 g of carbinol are introduced into a 21-liter flask and 50 ml of isopropyl alcohol added,

650 ml toluenu a pokračuje se dále jako u příkladu 1.650 ml toluene and proceed as in Example 1.

Výtěžek 147,3 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 92,4 t teorie vztaženo na výchozí karbinol.Yield 147.3 g of amitriptyline hydrochloride, i.e. 92.4 t of theory based on the starting carbinol.

Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.The purity of the product corresponds to pharmacopoeial requirements.

Příklad 3Example 3

Do 21itrové baňky se předloží 140,8 g báze amitriptylinu, 33 ml isobutylalkoholu, 650 ml toluenu a pokračuje se dále jako u příkladu 1.140.8 g of amitriptyline base, 33 ml of isobutyl alcohol, 650 ml of toluene were charged to a 21 liter flask and continued as in Example 1.

Výtěžek 148,1 g hydrochloridu amitroptylinu, tj. 92,9 t teorie vztaženo na výchozí bázi amitroptylinu.Yield 148.1 g of amitroptyline hydrochloride, i.e. 92.9 t of theory based on amitroptyline starting base.

Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.The purity of the product corresponds to pharmacopoeial requirements.

Příklad 4Example 4

Do 21itrové baňky se předloží 140,8 g báze amitriptylinu, přidá se 500 ml butylacetátu a zahřeje se za míchání na 80 °C. K vzniklému roztoku se přidá 5 g aktivního uhlí, krátce se zamíchá a roztok se zfiltruje. Baňka a filtr se promyje 100 ml butylacetátu, promývací roztok se připojí k hlavnímu podílu. K filtrátu se pak přidá 30 ml 1-butanolu, 100 ml petroletheru a 45 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje pod zpětným chladičem k varu a refluxuje se za současného azeotrpického oddestilovávání vody. Po přibližně 50 minutách je reakční směs úplně zbavena vody, destilace se ukončí a směs se naočkuje ke krystalizaci. Vzniklá suspenze se ochladí na 20 °C a krystalizace se dokončí 1/2 h mícháním při uvedené teplotě. Produkt se pak odsaje, promyje Skrát po sobě dávkou 30 ml toluenu a vysuší do konstantní hmotnosti.To a 21 liter flask was charged 140.8 g of amitriptyline base, 500 mL of butyl acetate was added and heated to 80 ° C with stirring. To the resulting solution was added 5 g of activated carbon, stirred briefly, and filtered. The flask and filter were washed with 100 ml of butyl acetate, the wash solution was added to the main portion. 30 ml of 1-butanol, 100 ml of petroleum ether and 45 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid are then added to the filtrate. The mixture was heated to reflux and refluxed while azeotropically distilling off the water. After about 50 minutes, the reaction mixture is completely dehydrated, the distillation is stopped and the mixture is seeded for crystallization. The resulting suspension was cooled to 20 ° C and crystallization was completed by stirring at that temperature for 1/2 hour. The product is then filtered off with suction, washed successively with 30 ml of toluene and dried to constant weight.

Výtěžek 145,5 g hydrochloridu amitriptylinu, tj. 91,3 t teorie vztaženo na výchozí bázi amitriptylinu.Yield 145.5 g amitriptyline hydrochloride, i.e. 91.3 t of theory based on amitriptyline starting material.

Čistota produktu odpovídá lékopisným požadavkům.The purity of the product corresponds to pharmacopoeial requirements.

Claims (1)

PftEDMfiT VYNALEZUPftEDMfiT OF THE INVENTION 1. Způsob přípravy hydrochloridu S-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,ll-dihydrocykloheptenu vzorce IA process for the preparation of S- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo (a, d) -10,11-dihydrocycloheptene hydrochloride of formula I CHCHgCHjNlCHjfe · MCI (I) dehydratací 5-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-lO,ll-dihydrodiben2o(a,d)eykloheptenu vzorce II <II)MCI (I) by dehydration of 5-hydroxy-5- (3-dimethylaminopropyl) -1,1,11-dihydrodiben 20 (a, d) cycloheptene of formula II <II) HO čh2ch2ch2n(ch3)2 a neutralizací 5-(3-dimetylaminopropyliden)-5H-dibenzo(a,d)-10,11-dihydrocykloheptenu vzorce III (III) chch2ch2n(ch3)2 účinkem chlorovodíku vyznačující se tím, Se se obě reakce provedou za použití vodného roztoku chlorovodíku v prostředí aromatického nebo alifatického uhlovodíku, vybraného ze skupiny zahrnující toluen a petrolether, a dalšího organického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující isopropylalkohol, isobutylalkohol, 1-butanol a butylacetát, při teplotě varu použité směsi rozpouštědel, přičemž se voda a přebytečný chlorovodík průběžně odstraňuje z reakčního prostředí azeotropickou destilací.HO 2 CH 2 CH 2 n (CH 3 ) 2 and neutralization of 5- (3-dimethylaminopropylidene) -5 H -dibenzo (a, d) -10,11-dihydrocycloheptene of formula III (III) CH 2 CH 2 n (CH 3 ) 2 by the effect of hydrogen chloride characterized in that, with the two reactions carried out using an aqueous solution of hydrogen chloride in an aromatic or aliphatic hydrocarbon selected from the group consisting of toluene and petroleum ether, and further organic solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, 1-butanol and butyl acetate , at the boiling point of the solvent mixture used, the water and excess hydrogen chloride being continuously removed from the reaction medium by azeotropic distillation.
CS8610268A 1986-12-30 1986-12-30 Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon CS263676B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8610268A CS263676B1 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8610268A CS263676B1 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS1026886A1 CS1026886A1 (en) 1988-09-16
CS263676B1 true CS263676B1 (en) 1989-04-14

Family

ID=5448486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8610268A CS263676B1 (en) 1986-12-30 1986-12-30 Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- <Mty4recycMioplon

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS263676B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS1026886A1 (en) 1988-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS254868B1 (en) Process for producing cyclic dipeptides
Lehr et al. Derivatives of 4 (5H)-imidazolone
SU910118A3 (en) Process for producing n -glucofuranozid-6-yl-n -nitrosocarbamide
CS263676B1 (en) Method pHonMv hwlrocMoMiM3-4inMthylaininoprap) AUton) 4M-4Mtt (uo (eAlH0.11- &lt;Mty4recycMioplon
US2800474A (en) 9-(piperazinoalkyl) norharman derivatives
US2450784A (en) Resolution of n-formylisopropylidenepenicillamine
ES2930284T3 (en) Method for preparing a phenylalanine compound
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
BG63917B1 (en) 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones with disubstituted amine residue in the 4th place, with anti-convulsive effect and method for their preparation
US3347870A (en) Aryl-tetralyl compounds and a process for their production
US2298459A (en) Preparation of 4-methyl hydroxy coumarins
US2541342A (en) Basic 9, 10-dihydro-9-anthryl carbinols and salts thereof
McGowan 165. The preparation of bases from the coloured compounds formed by condensation of furfuraldehyde with aromatic amines
US2778829A (en) New 5:6-dihydro-benzo (c) cinnoline derivatives and a process for their preparation
SU432145A1 (en) METHOD OF OBTAINING N-METIL- (PIPEPIDID) -2-TIIOJVlETIL- (PIPERIDINO) -IMIDAZOLINE OR ITS ALKYL DERIVATIVES
US3301889A (en) 2-methyl-2 (beta-cyanoethyl)-1, 3-cyclopentanedione
CS206021B1 (en) Method of isolation of the tricyclic basic carbides
McBay et al. The Comparative Reactivites of p-Isopropylbenzoic Acid and Acetic Acid Toward the Methyl Free Radical
RU2106349C1 (en) Method of preparing phenicaberane
SU578882A3 (en) Method of preparing triazoloquinoline derivatives
CS276217B6 (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
Cheung et al. Isolation and identification of contaminants found in commercial dihydroquinine
JPS61109770A (en) Novel ester derived from 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid substituted with alpha-hydroxyl chain in position 2, manufacture, use as drug and composition
US2674624A (en) Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl para-methoxybenzyl alkyl amines and salts thereof
SU77553A1 (en) Method for preparing pilocarpine alkaloids

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19991230