CS254868B1 - Process for producing cyclic dipeptides - Google Patents
Process for producing cyclic dipeptides Download PDFInfo
- Publication number
- CS254868B1 CS254868B1 CS854176A CS417685A CS254868B1 CS 254868 B1 CS254868 B1 CS 254868B1 CS 854176 A CS854176 A CS 854176A CS 417685 A CS417685 A CS 417685A CS 254868 B1 CS254868 B1 CS 254868B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby cyklických dipeptidů cyklizací lineárních esterů dipeptidů v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou toluenu, tvořících azeotropní směs, postupným oddestilováním těkavých podílů. Cyklizace je katalyzována alkankarboxylovou kyselinou, s výhodou kyselinou octovou.The solution relates to a method for producing cyclic dipeptides by cyclizing linear dipeptide esters in an organic solvent, preferably toluene, forming an azeotropic mixture, with gradual distillation of volatile components. The cyclization is catalyzed by an alkanecarboxylic acid, preferably acetic acid.
Description
Vynález se týká způsobu výroby cyklických dipeptidů obecného vzorce IThe invention relates to a method for producing cyclic dipeptides of general formula I
R2 R 2
(I) ve kterém značí atom vodíku, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, karbamoylalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl.(I) in which represents a hydrogen atom, alkyl with 1 to 5 carbon atoms, carbamoylalkyl with 1 to 5 carbon atoms, guanidinoalkyl with 1 to 5 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1 to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl.
R'R'
R'R'
R'R'
2 atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž R a R spolu popřípadě spojené tvoří alkylenový řetězec - , kde n = 2 až 4, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, atom vodíku, přičemž R^ a popřípadě spolu spojené tvoří tří až šestičlenný spirocyklus, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.2 hydrogen atom, alkyl with 1 to 3 carbon atoms, wherein R and R together optionally form an alkylene chain - , where n = 2 to 4, alkyl with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1 to 3 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 5 carbon atoms, phenyl or benzyl, hydrogen atom, wherein R^ and optionally form a three- to six-membered spirocycle, optionally substituted with alkyl with 1 to 5 carbon atoms, hydrogen atom or alkyl with 1 to 3 carbon atoms.
Deriváty cyklodipeptidů obecného vzorce I (2,5-piperazindiony) jsou významně biologicky aktivní látky, použitelné v humánní i veterinární medicíně (J. Vanžura se sp., Proč, VlXIth Int. Symp. Med. Chem., Uppsala 1984 (R. Dahlbom, J. L. G. Nilsson, Eds.), Swed. Pharm.Derivatives of cyclodipeptides of general formula I (2,5-piperazindiones) are significantly biologically active substances, useful in human and veterinary medicine (J. Vanžura et al., Proc, VlXIth Int. Symp. Med. Chem., Uppsala 1984 (R. Dahlbom, J. L. G. Nilsson, Eds.), Swed. Pharm.
Press. Stockholm 1985, Vol. 2, pp. 461-463; J. Vanžura se sp. tamtéž. Vol. 1, pp, 245-247; čs. autorské osvědčení č. 210 383; čs. autorské osvědčení 231 227).Press. Stockholm 1985, Vol. 2, pp. 461-463; J. Vanžura with the same work. Vol. 1, pp, 245-247; Czechoslovak author's certificate No. 210 383; Czechoslovak author's certificate 231 227).
Estery dipeptidů jsou relativně reaktivní sloučeniny, které v některých případech cyklizují na stabilní cyklodipeptidy (2,5-piperazindiony). Silnou tendenci k cyklizací, často probíhající i samovolně, jeví dipeptidy obsahující jako C-koncovou aminokyselinu prolin. Naproti tomu jsou známy estery dipeptidů, cyklizující mimořádně obtížně i při použití cílené cyklizační reakce, např. Pro-Ile-OMe, nebo jiné estery lineárních dipeptidů stéricky stíněné na N-konci řetězce.Dipeptide esters are relatively reactive compounds that in some cases cyclize to stable cyclodipeptides (2,5-piperazindiones). Dipeptides containing proline as the C-terminal amino acid show a strong tendency to cyclize, often spontaneously. In contrast, dipeptide esters are known that cyclize extremely difficultly even when using a targeted cyclization reaction, e.g. Pro-Ile-OMe, or other esters of linear dipeptides sterically hindered at the N-terminus of the chain.
Při cyklizací esterů lineárních dipeptidů za katalýzy bezvodým amoniakem v methanolu (E. Fischer, Ber. 39, 2 893 /1906/) může docházet k částečné racemizaci i po modifikaci (K. Bláha, Coll. Czech. Chem. Commun. 34, 4 θθ1 /1969/). Stejně nevýhodná je i cyklizace dipeptidů v prostředí fenolu při teplotě 140 až 150 °C (K. D. Kopple, H. G. Ghazarian,During the cyclization of linear dipeptide esters under the catalysis of anhydrous ammonia in methanol (E. Fischer, Ber. 39, 2 893 /1906/) partial racemization may occur even after modification (K. Bláha, Coll. Czech. Chem. Commun. 34, 4 θθ 1 /1969/). The cyclization of dipeptides in a phenol environment at a temperature of 140 to 150 °C is equally disadvantageous (KD Kopple, HG Ghazarian,
J. Org. Chem. 33, 862 /1968/) nebo v beta-naftolu při teplotě 135 až 140 °C (N. Lichtenstein, J. Am. Chem. Soc. 60, 560 /1938/), které dávají výtěžky v rozsahu 20 až 60 % teorie, přičemž získání čistého produktu je technologicky obtížné. Lepší výsledky poskytuje zahřívání formíátů methylesterů lineárních dipeptidů ve směsi 2-butanolu s toluenem {D. E. Nitecki se sp.,J. Org. Chem. 33, 862 /1968/) or in beta-naphthol at a temperature of 135 to 140 ° C (N. Lichtenstein, J. Am. Chem. Soc. 60, 560 /1938/), which give yields in the range of 20 to 60% of theory, while obtaining a pure product is technologically difficult. Better results are provided by heating the methyl ester formates of linear dipeptides in a mixture of 2-butanol with toluene {D. E. Nitecki et al.,
J. Org. Chem. 33, 864 /1968/), nebo jejich acetátů v refluxujícím butanolu za katalýzy octové (K. Suzuki se sp. , Chem. Pharm. Bull. 29./ 233 /1981/). Výtěžky u běžných cyklodipeptidů jsou udávány v rozmezí 50 až 90 %.J. Org. Chem. 33, 864 /1968/), or their acetates in refluxing butanol under acetic catalysis (K. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. 29./ 233 /1981/). The yields of common cyclodipeptides are reported to be in the range of 50 to 90%.
Z technologického hlediska je nevýhodné zahřívání na teplotu 120 až 130 °C po dobu nejméně 2 až 3 hod., stejně jako použití drahého 2-butanolu, v němž je většina vznikajících cyklodipeptidů dobře rozpustná, takže je nutno matečné louhy zahušťovat, popřípadě převádět do jiného rozpouštědla. Přehled cyklizačních metod obsahuje souhrn P. G. Sammes, In. Fortschrítte der Chemie Organischer Naturstoffe, str. 51 až 113, Springer-Verlag, Wíen 1975.From a technological point of view, heating to a temperature of 120 to 130 °C for at least 2 to 3 hours is disadvantageous, as is the use of expensive 2-butanol, in which most of the cyclodipeptides formed are readily soluble, so that the mother liquors must be concentrated or transferred to another solvent. An overview of cyclization methods is provided by P. G. Sammes, In. Fortschrítte der Chemie Organischer Naturstoffe, pp. 51 to 113, Springer-Verlag, Vienna 1975.
Všechny výše uvedené cyklizace jsou časově náročné a izolace produktů obtížná, často dochází k racemizaci. Při použití jakékoliv cyklizační metody jsou výtěžky cyklodipeptidů a reakční doba velmi závislé na sterickém stínění karboxylové skupiny na C-konci a dusíku na N-konci dipeptidu.All of the above cyclizations are time-consuming and the isolation of the products is difficult, racemization often occurs. When using any cyclization method, the yields of cyclodipeptides and the reaction time are highly dependent on the steric shielding of the carboxyl group at the C-terminus and the nitrogen at the N-terminus of the dipeptide.
Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby derivátů obecného vzorce X, ve kterém substi1 5 tuenty R az R mají výše uvedený význam, cyklizaci lineárního esteru dipeptidů obecného vzorce IIThe above disadvantages are eliminated by the method of producing derivatives of the general formula X, in which the substituents R and R have the above-mentioned meaning, cyclization of a linear ester of dipeptides of the general formula II
RR
IAND
HN i\HN i\
Jh coSouth what
R3 R4 \ /R 3 R 4 \ /
C COO (II),CCOO(II),
6 ve kterém R až R značí totéž co ve vzorci I a R značí methyl nebo ethyl, v prostředí netečného organického rozpouštědla, např. typu aromatického uhlovodíku, zejména toluenu, za kyselé katalýzy, při teplotě varu reakční směsi, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se lineární ester dipeptidu obecného vzorce II ve hmotnostním množství 1 mol cyklizuje v prostředí objemového deseti- až padesátinásobného přebytku netečného organického rozpouštědla, schopného tvořit ternární azeotropni směs, s výhodou toluenu, v přítomnosti kyselého katalyzátoru typu alkankarboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou kyseliny octové za oddestilování 85 až 95 % obj. těkavých podílů, načež se z odparku izoluje žádaný produkt.6 in which R to R denote the same as in formula I and R denotes methyl or ethyl, in the environment of an inert organic solvent, e.g. of the aromatic hydrocarbon type, especially toluene, under acid catalysis, at the boiling temperature of the reaction mixture, according to the invention, the essence of which consists in the fact that the linear ester of the dipeptide of the general formula II in a mass amount of 1 mol is cyclized in the environment of a ten- to fifty-fold volume excess of an inert organic solvent, capable of forming a ternary azeotropic mixture, preferably toluene, in the presence of an acidic catalyst of the alkanecarboxylic acid type with 1 to 3 carbon atoms, preferably acetic acid, with distillation of 85 to 95% by volume of volatile components, after which the desired product is isolated from the residue.
Způsob podle vynálezu je časově i výrobně nenáročný, ekonomicky výhodný a vede k opticky čistým produktům. S použitím organických rozpouštědel tvořících ternární azeotropni směsi, výhodně toluenu a za kyselé katalýzy, nejlépe opět kyselinou octovou, bez požadavků na bezvodost substrátu a rozpouštědla, vyžadovaných často u jiných způsobů, se dosahuje překvapivě dobrých výsledků.The method according to the invention is time- and production-saving, economically advantageous and leads to optically pure products. Using organic solvents forming ternary azeotropic mixtures, preferably toluene and under acid catalysis, preferably again acetic acid, without the requirements for anhydrous substrate and solvent, often required in other methods, surprisingly good results are achieved.
Při provedení způsobu podle vynálezu se zahřívá výchozí lineární ester dipeptidu obecného vzorce II, rozpuštěný například v toluenu, s přísadou 0,1 až 1,5 mol kyseliny octové jako katalyzátoru, na teplotu, při které rozpouštědlo zvolna oddestilovává, přičemž se v prvni fázi reakční směs absolutizuje. Cyklizace probíhá v tomto uspořádání i u obtížně cyklizujících esterů lineárních dipeptidů rychlostí u jiných cyklizaci nevídanou, přičemž z reakce resultuje produkt ve vysoké čistotě chemické i optické s vysokým výtěžkem. Další předností způsobu podle vynálezu je velmi malá rozpustnostvznikájícího derivátu cyklodipeptidů obecného vzorce I v reakčním prostředí, což vede spolu se snižováním objemu reakčního prostředí v průběhu cyklizace ke kvantitativnímu a technologicky snadnému oddělení produktu. Odpadá nutnost izolace produktu z matečných louhů, ve kterých zůstávají rozpuštěny převážně zbytky výchozí látky.In carrying out the method according to the invention, the starting linear ester of the dipeptide of the general formula II, dissolved for example in toluene, with the addition of 0.1 to 1.5 mol of acetic acid as a catalyst, is heated to a temperature at which the solvent is slowly distilled off, while in the first phase the reaction mixture is made absolute. In this arrangement, even for difficult-to-cyclize linear dipeptide esters, the cyclization proceeds at a rate not seen in other cyclizations, and the reaction results in a product of high chemical and optical purity with a high yield. Another advantage of the method according to the invention is the very low solubility of the resulting cyclodipeptide derivative of the general formula I in the reaction medium, which, together with the reduction in the volume of the reaction medium during the cyclization, leads to quantitative and technologically easy separation of the product. There is no need to isolate the product from the mother liquors, in which mainly the residues of the starting substance remain dissolved.
Způsob podle vynálezu poskytuje výtěžky u běžně cyklizujících dipeptidů v rozmezí 85 až 95 % při reakční době 20 až 30 minut. V případě obtížně cyklizujícího L-Pro-L-Ile-OMe, jehož synthesa vycházela z Z-Pro-Ile-OMe, bylo dosaženo výtěžku 47 % opticky čistého cyklodipeptidu po 120minutové cyklizaci.The method according to the invention provides yields for commonly cyclizing dipeptides in the range of 85 to 95% with a reaction time of 20 to 30 minutes. In the case of the difficultly cyclizing L-Pro-L-Ile-OMe, the synthesis of which was based on Z-Pro-Ile-OMe, a yield of 47% of optically pure cyclodipeptide was achieved after 120 minutes of cyclization.
Způsob podle vynálezu je blíže osvětlen, ale nijak omezen následujícími příklady provedení.The method according to the invention is illustrated in more detail, but is not limited to, the following examples.
Přiklad 1Example 1
Cykle (L-prolyl-L-isoleucyl)Cycle (L-prolyl-L-isoleucyl)
1,1 g (4,54 mmol) L-Pro-L-Ile-OMe rozpuštěného ve 160 ml toluenu obsahujícího 0,6 ml (9 mmol) kyseliny octové bylo zahříváno při vnější teplotě lázně 130 až 140 °C tak, aby v průběhu 120 minut oddestilovalo 150 ml rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán petrolether a vyloučené krystaly byly odsáty. Bylo získáno 0,49 g (51 %) produktu o t.t. 123-127 °C, který po krystalizaci z ethylačetát-petroletheru poskytl 0,45 g (47 %) bezbarvých krystalů o t.t. 126-128 °C, = -139,6 (c = (5,2; methanol), Rf 0,86 (S^) ; = chloroform-methanol-kysellna octová 14:2:1.1.1 g (4.54 mmol) of L-Pro-L-Ile-OMe dissolved in 160 ml of toluene containing 0.6 ml (9 mmol) of acetic acid was heated at an external bath temperature of 130-140 °C so that 150 ml of solvent was distilled off within 120 minutes. Petroleum ether was added to the residue and the precipitated crystals were filtered off with suction. 0.49 g (51%) of product with mp 123-127 °C was obtained, which after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether gave 0.45 g (47%) of colorless crystals with mp 126-128 °C, = -139.6 (c = (5.2; methanol), R f 0.86 (S^) ; = chloroform-methanol-acetic acid 14:2:1.
Cyklizací L-Pro-L-Ile-OMe postupem (K. Suzuki se sp.,,Chem. Pharm. Bull. 29, 233 /1981/) byl získán po reakční době 300 minut 28% výtěžek surového produktu s totožnými vlastnostmi, přičemž výsledky tenkovrstevné chromatografie indikovaly, že reakční směs Obsahuje značné množství výchozího substrátu.By cyclization of L-Pro-L-Ile-OMe by the procedure (K. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 233 /1981/) a 28% yield of crude product with identical properties was obtained after a reaction time of 300 minutes, while the results of thin-layer chromatography indicated that the reaction mixture contained a significant amount of the starting substrate.
Příklad 2Example 2
Cyklo(D-alanyl-L-leucyl)Cyclo(D-alanyl-L-leucyl)
3,5 g (10 mmol) Ζ-D-Ala-L-Leu-OMe bylo 8,7 g 37% roztoku bromovodíku v kyselině octové převedeno obvyklým způsobem na HBr.D-Ala-L-Leu-OMe, který byl roztokem bezvodého amoniaku v absolutním chloroformu převeden na volný methylester lineárního dipeptidu D-Ala-L-Leu-OMe. Vyloučený bromid amonný byl odfiltrován, filtrát zahuštěn a nekrystallcký odparek zředěn 180 ml toluenu, obsahujícího 20 mmol kyseliny octové. Z roztoku bylo při vnějším zahřívání asi na 140 °C oddestilovánov průběhu 30 minut 160 ml toluenu. Reakce byla sledována v pětiminutových intervalech tenkovrstevnou chromatografii.3.5 g (10 mmol) of Ζ-D-Ala-L-Leu-OMe were converted in the usual manner to HBr.D-Ala-L-Leu-OMe in 8.7 g of a 37% solution of hydrogen bromide in acetic acid, which was converted to the free methyl ester of the linear dipeptide D-Ala-L-Leu-OMe with a solution of anhydrous ammonia in absolute chloroform. The precipitated ammonium bromide was filtered off, the filtrate was concentrated and the non-crystalline residue was diluted with 180 ml of toluene containing 20 mmol of acetic acid. 160 ml of toluene was distilled off from the solution during 30 minutes while heating it externally to about 140 °C. The reaction was monitored at five-minute intervals by thin-layer chromatography.
Zpětné hodnocení ukázalo, že cyklizace byla ukončena mezi 20. a 25. minutou. Bylo získáno 1,6 g (87 %) cyklo(D-Ala-L—Leu) o t.t. 258 až 260 °C (zatavená kapilára) z methanolu po předchozí sublimaci. = +28,3°’ (c = 0,8; methanol). Reakce ve stejném uspořádání s přídavkem 0,9 g (50 mmol) vody proběhla ve stejném čase s výtěžkem 81 %.Retrospective evaluation showed that the cyclization was complete between 20 and 25 minutes. 1.6 g (87%) of cyclo(D-Ala-L—Leu) was obtained, mp 258-260 °C (sealed capillary) from methanol after prior sublimation. = +28.3°’ (c = 0.8; methanol). The reaction in the same setup with the addition of 0.9 g (50 mmol) of water proceeded in the same time with a yield of 81%.
Stejným postupem byly připraveny z odpovídajících methylesterů a ethylesterů lineárních dipeptidů obecného vzorce II následující cyklodipeptidy s použitím reakční doby maximálně 50 minut. Jejich přehled je uveden v tabulce. Identita látek byla potvrzena elementární analýzou, teplotou tání, otpickou otáčivostí a IČ spektry.The following cyclodipeptides were prepared from the corresponding methyl and ethyl esters of linear dipeptides of general formula II using the same procedure, using a reaction time of maximum 50 minutes. Their overview is given in the table. The identity of the substances was confirmed by elemental analysis, melting point, optical rotation and IR spectra.
Použité zkratky odpovídají normě IDPAC-IUB (Biochemistry 2» i 445 (1966); 6 362 (1967); 7_, 2 703 (1968) , další symboly mají následující význam:The abbreviations used correspond to the IDPAC-IUB standard (Biochemistry 2» i 445 (1966); 6 362 (1967); 7_, 2 703 (1968), other symbols have the following meaning:
Acb = kyselina 1-aminocyklobutankarboxylováAcb = 1-aminocyclobutanecarboxylic acid
Acp = kyselina 1-aminocyklopentankarboxylováAcp = 1-aminocyclopentanecarboxylic acid
Ach = kyselina 1-aminocyklohexankarboxylováAch = 1-aminocyclohexanecarboxylic acid
2MeAch = kyselina l-amino-2-methylcyklohexankarboxylová2MeAch = 1-amino-2-methylcyclohexanecarboxylic acid
Phg = 2-fenylglycinPhg = 2-phenylglycine
MeAla = N-methyl-L-alaninMeAla = N-methyl-L-alanine
MeLeu = N-methyl-L-leucinMeLeu = N-methyl-L-leucine
Tabulka připravených cyklodipeptidůTable of prepared cyclodipeptides
pokračování tabulkytable continuation
předmEt vynálezuSubject matter of the invention
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS854176A CS254868B1 (en) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | Process for producing cyclic dipeptides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS854176A CS254868B1 (en) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | Process for producing cyclic dipeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS417685A1 CS417685A1 (en) | 1987-06-11 |
CS254868B1 true CS254868B1 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=5383908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS854176A CS254868B1 (en) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | Process for producing cyclic dipeptides |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS254868B1 (en) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1311269A4 (en) * | 2000-08-04 | 2006-05-17 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US7575929B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-08-18 | Dmi Life Sciences, Inc. | Diagnosis of multiple sclerosis with diketopiperazines |
EP1622633A4 (en) * | 2003-05-15 | 2010-02-17 | Dmi Biosciences Inc | TREATMENT OF T-CELL-MEDIATED DISEASES |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
-
1985
- 1985-06-11 CS CS854176A patent/CS254868B1/en unknown
Cited By (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8440696B2 (en) | 2000-08-04 | 2013-05-14 | Dmi Acquisition Corp. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US10039760B2 (en) | 2000-08-04 | 2018-08-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US9561226B2 (en) | 2000-08-04 | 2017-02-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
EP1311269A4 (en) * | 2000-08-04 | 2006-05-17 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US8916568B2 (en) | 2000-08-04 | 2014-12-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US8841307B2 (en) | 2000-08-04 | 2014-09-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US8268830B2 (en) | 2000-08-04 | 2012-09-18 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US8455517B2 (en) | 2000-08-04 | 2013-06-04 | Dmi Acquisition Corp. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
US7575929B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-08-18 | Dmi Life Sciences, Inc. | Diagnosis of multiple sclerosis with diketopiperazines |
CN102727861B (en) * | 2003-05-15 | 2015-05-13 | 安皮奥制药股份有限公司 | Treatment of t-cell mediated diseases |
US7732403B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US11369598B2 (en) | 2003-05-15 | 2022-06-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8513196B2 (en) | 2003-05-15 | 2013-08-20 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8551953B2 (en) | 2003-05-15 | 2013-10-08 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US10828296B2 (en) | 2003-05-15 | 2020-11-10 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
EP1622633A4 (en) * | 2003-05-15 | 2010-02-17 | Dmi Biosciences Inc | TREATMENT OF T-CELL-MEDIATED DISEASES |
US8183209B2 (en) | 2003-05-15 | 2012-05-22 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8962568B2 (en) | 2003-05-15 | 2015-02-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8969308B2 (en) | 2003-05-15 | 2015-03-03 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US9707227B2 (en) * | 2003-05-15 | 2017-07-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US20100144611A1 (en) * | 2003-05-15 | 2010-06-10 | David Bar-Or | Treatment of t-cell mediated diseases |
US8324167B2 (en) | 2003-05-15 | 2012-12-04 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
US8871772B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-10-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
US9522893B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-12-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
US8217047B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
US9034878B2 (en) | 2010-09-07 | 2015-05-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases |
US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
US10842847B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-11-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
US11058798B2 (en) | 2011-10-10 | 2021-07-13 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
US10251930B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-04-09 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
US10471178B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-11-12 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
US9060968B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-06-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
US11026940B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US11090301B2 (en) | 2014-08-18 | 2021-08-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US10342793B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-07-09 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS417685A1 (en) | 1987-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2557110A1 (en) | NOVEL CYCLIC AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
FR2676443A1 (en) | NOVEL PERHYDROISOINDOLE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION. | |
CS254868B1 (en) | Process for producing cyclic dipeptides | |
JP3378745B2 (en) | Method for producing 4-acylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine | |
US5399722A (en) | Process for preparing tert-butyl (3R,5S)-6-hydroxy-3,5--O--isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate | |
Devanne et al. | Synthesis of. beta.-oxopropyl esters by catalytic addition of carboxylic acids and N-protected amino acids to propargyl alcohol | |
Leete et al. | The Papilionaceous Alkaloids: XVII. The Synthesis of Structural Isomers of Sparteine | |
Danishefsky et al. | Reactions of 3, 4-benzopyrrolidinones with. beta.-ketoesters | |
Tararov et al. | An improved synthesis of enantiopure 2-azabicyclo [2.2. 1] heptane-3-carboxylic acid | |
DE2227011C2 (en) | Process for the splitting of DL-phenylglycine esters into the optical isomers | |
KR100572483B1 (en) | Stereoisomeric indole compounds, preparation methods and uses thereof | |
WO2002022618A1 (en) | Method for preparing camptothecin and its derivatives | |
US5466801A (en) | Process for the preparation of 3-, 6-substituted 2,5-morpholinediones | |
Hirokami et al. | Photochemical reactions of 4-pyrimidones. Structures and properties of the. beta.-lactams formed | |
JP3855295B2 (en) | Method for producing bisoxazolines | |
HU186974B (en) | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione | |
ES3033407T3 (en) | Method for the preparation of alkyl-4-oxo-tetrahydrofuran-2-carboxylate | |
EP0015786B1 (en) | Imidazo and pyrimido-pyrido indoles, their preparation and medicines containing them | |
DE4232505A1 (en) | Process for the reduction of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives and new compounds | |
KR910001720B1 (en) | Process for preparation of carboxyalkyl dipeptide | |
EP0323303B1 (en) | Nicotinoyl piperazine derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
FR2826005A1 (en) | TOTAL SYNTHESIS OF GALANTHAMINE, ITS ANALOGUES AND ITS DERIVATIVES | |
JPH07103053B2 (en) | Crystalline complex compound of propargyl alcohol and tertiary diamine and method for separating and purifying propargyl alcohol using the same | |
EP1100799B1 (en) | Preparation of camptothecin and nothapodytine derivatives | |
FI62084B (en) | PROCEDURE FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC ACID 2-YRROLIDINO-8-ALKYL-5,8-DIHYDRO-5-OXOPYRIDO (2,3-D) PYRIMIDI N - CARBOXYL SYRADERIVAT |