CS203054B2 - Method of preparing imidazolyl compounds - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy Ímidazolylových farmakologicky účinných látek.

Imidazolylové sloučeniny připravené způsobem podíle vynálezu jsou antihistamlnově účinné látky, blokující H2-receptory. Tyto sloučeniny mohou být také ve formě aďčních solí s kyselinami, ale pro jednoduchost se popisuje způsob přípravy sloučenin ve formě volné báze. H2-receptory histaminu nejsou blokovány 2-[ (2-dimethylaminoethy 1) (p-methoxybenzyl) amino ] pyridinem (mépyraminem) a typickými antihistaminiky, jsou Však blokovány N-methyl-N-[4- (4-imidazolyl j butyl ] thiomočovinou (burinamidem), viz Black a spol., Nátuře 236, 385 (197(2). Antihistaminově účinné látky blokující H2-receptory jsou vhodné k inhibici vylučování žaludečních kyselin, jako protizánětlivá činidla a jako činidla ovlivňující kardiovaskulární systém.

Tento vynález se tedy týká způsobu přípravy sloučenin podle obecného vzorce 1, kde X znamená atom síry nebo skupinu N.CN, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce 2

HOCH. Cf^s (2) s molárním nadbytkem methylisothiokyanátu nebo s molárním ekvivalentním množstvím dimethylkyanoimidokarbonátu a pák s molárním nadbytkem methylaminu v rozpouštědle při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku rozpouštědla.

Aminy obecného vzorce 2 je .možno připravovat podle obecného schématu

X ^HOCH_Z CHS ch₉cknh-c^ \ У & 4 2 ч

HN^N 3 (1)

desulfurace

Raneyovým niklem с, иоос—?-^Ch:^30!-·^-^x HN NH

S cyca i

1) hydrolysa

2) štěpení etheru

3)

LiALl·^ nebo hydrolysa a elektrolytická redukce

HOCH^^.,νη.

2)

Účinnost antihistaminově účinné látky blokující Hž-receptory lze doložit inhibováním histaminem· stimulované sekrece žaludečních kyselin z perforovaných žaludků krys anestezovaných uretanem v intravenózní dávce účinných látek 0,5 až 256 mikromoiů na - 1 kg. Farmaceutické přípravky použitelné jako· antihistammo-vě účinné látlky blokující Hi-receptory se mohou připravovat smícháním -sloučeniny · obecného vzorce - 1 ve formě . báze - nebo odpovídající soli farmaceuticky- vhodné - kyseliny s farmaceuticky vhodným. ředidlem nebo- nosičem.

Vynález je dále popsán v připojených příkladech, jimiž není jeho- rozsah jakkoli omezován.

Příklad 1

N-methyl-N⁴-{2.~[ ¹ (5-hydroxymet.hyl-4-imidazoly!) methylthio] ethyljthio-močovina (i) 24,8 g ethylesteru kyseliny a-oxyamiηο-β-οχο-χ-ethoxymáselné se přidává pomalu během 30- minut do dobře míchaného a na 15 °C ochlazeného roztoku, popřípadě suspenze, 58,5 g dihydrátu chloridu- cínatého- v 97 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se přidá 1,2 g práškovaného cínu. Za 2 hodiny se reakční směs -zředí přidáním 300 ml vody, ochladí se na - 0T a - do roztoku se zavádí sirovodík; po filtraci -se pH filtrátu upraví na hodnotu asi 1,0 přidáním hydroxidu sodného a přidá se 10,3 g thiokyanatanu -amonného spolu s dalším· podílem hydroxidu sodného tak, -aby hodnota pH zůstala asi na 2,0. Reakční směs - se - za míchání zahřívá 15 minut -na 95 °C, načež se ochladí na 0- °'C, - stáním se vyloučí pískovité zbarvená sraženina, s překrystalováním z vody se získá 11,9 g 4-ethoxykar'bonyl-5-ethoxymethyl-2-merkaptoimidazolu, teplota tání 162,5 až 163 °C.

(ii) Za teploty 40- °C se do -míchaného roztoku 11,9 g 4-eťhoxykarbonyl-5-ethoxymethyl-2-merkaptoimidazolu v 700 ml - ethanolu přidá 55 g Raneylova niklu -a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem

2,5 hodiny- Po· ochlazení- fittraci a odpaření filtrátu- se zbytek překrýstaluje z vody a získá -se- tím 6,1 g 4-ethoxykarbonyl-5-ethoxymeíhylimidazolu o teplotě tání 143 až 144 °C.

(iii) V 650- ml 48o/₀ roztoku kyseliny bromovodíkové se rozpustí 6,0 g 4-ethoxyíkarbonyl-5-ethoxymethylimidazolu a reakční

směs se po přidání 3,4 g hydrochloridu cysteaminu zahřívá 17 hodin к varu pod zpětným chladičem. Zahuštěním reakční směsi do sucha a krystalizací zbytku ze směsi butanolu a etheru (15:85) se získá dihydrobromid 4-karboxy-5- [2- (aminoethylthío) methyl ]imida'zolu ve výtěžku 10,9 g, teplota tání 219 až 220 °C.

(iv) Roztok 1,0 g dihydrobromidu 4-karboxy-5- [ 2- (aminoethylthío) methyl ] imidazolu v 24 ml objemově 10% roztoku kyseliny sírové se elektrolysuje 3 hodiny za konstantního proudu 1,0 A a 8 až 10 V za použití rotuijící rtuťové katody a platinové anody, které jsou odděleny porézní destičkou.

Po upravení hodnoty pH na 9 až 10 přidáním 8,3 g uhličitanu draselného a po odpaření do sucha se zísfká zbytek, který se extrahuje do horkého isopropylalkoholu, a zahuštěním extraktu se získá 0,4 g 5-hydroxymethyl-4-[2-(aminoethylthío) methyl ]imidazolu.

(v) 6 ml vodně-ethanolického roztoku (1: :5) 0,4 g 5-hydroxymethyl-4-[2-(aminoethylthio) methyl] i,midazolu se zahřívá s 0,2 methyllsothiokyanátu 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vysráží pevný podíl a zahuštěním kapaliny nad sedlinou se získá olejovitý produkt; krystalováním tohoto podílu z acetonitrilu se dále získá ve formě bílé pevné látky 0,1 g N-methyl-N‘-(2- [ (5-hydroxymethyl-4-imidazolyl) methylthio] ethyl ťhiojmočoviny o bodu tání

138,5 až 1319,5 °C.

Analysa pro CaHieNíOSz vypočteno:

41,59 % C, 0,37 % H, 21,38 % N; nalezeno:

41,51 % C, 6,19 % H, 121,52 % N. Příklad 2

N-Métihyl-N‘-kyan-N“-(2-[^:(5-hydroxymethy 1-4-imidazolyl Jmethylthio ] ethyl|guanidin

К roztoku 0,4 g 5-hydroxymethyl-4-(2-aminoethylthiojmethylimidazolu v 3 ml ethanolu se přidá roztok 0,3 g dimethylesteru kyseliny kyandiťhioímidouhličité v ethanolu a reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty 15 °C. Odpařením rozpouštědla se získá v olejovité formě S-methyl-N-kyan-N‘-(2-[ (5-hydroxymet.hyl-4-imidazolylmethyl )'thio] ethyl}isothiomočovina, ke které se přidá nadbytek, tj. 7 g ethanolického roztoku methylaminu. Reakční směs se míchá 70 'hodin a potom se preparativní chromátografií na tenké vrstvě získá 0,1 g N-methyl-N‘-kyan-N“-|2-[ (5-hydroxymethy 1-4-imidazolyl)methylthio]ethyljguanidinu ve formě oleje. Struktura produktu byla potvrzena NMR-spektry v deuterované vodě, kde byly zjištěny tyto resonance:

i.midazol-244 imidazol-CH2-O ímidazol-CHz-S —CH21—N

СНз—NH

S—CH2—CH2 singlet při 6 8,69 singlet při δ 4,72 singlet při ó 3,93 triplet při δ 3,34 singlet při δ 2,78 triplet při S 2,71 integrováno pro 0,7 protonu vypočteno 1,0 proton integrování zastřeno vlivem HDO integrováno pro 1,9 protonu vypočteno pro 2,0 protony integrováno pro 1,9 protonu vypočteno pro '2,0 protony integrováno 5,0 protonů vypočteno 5,0 protonů

Claims (1)

1. Způsob přípravy imidazolylových sloučenin obecného vzorce 1, *

   CH^NU-C'

   NHCH₃

   1) kde X znamená atom síry nebo skupinu N. .CN, vyznačený tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce 2 s molárním nadbytkem methyllsothiokyanátu nebo s molárním ekvivalentním množstvím dimethylkyanoimldokarbonátu a pak s molárním nadbytkem methylaminu v rozpouštědle při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku rozpouštědla.