CS202212B1

CS202212B1 - D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS202212B1
Application number: CS158378A
Authority: CS
Inventors: Antonin Cerny; Miroslav Semonsky
Original assignee: Antonin Cerny; Miroslav Semonsky
Priority date: 1978-03-13
Filing date: 1978-03-13
Publication date: 1980-12-31

Description

Vynález se týká nových D-6-(w-karboxyalkyl j-8-kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce I

ve kterém R značí atom vodíku nebo nižší alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n jest celé číslo od 0 do 4, a způsobu jejich výroby.

Jě známo, že D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I významně inhibuje sekreci adenohypofysárního prolaktinu a stimuluje sekreci gonadotropinů (viz čsl. patent 132 156). Uvedené účinnosti se projevují u pokusných zvířat na příklad účinkem antilaktačním a antinidačním, a schopností látky vyvolávat estrus. Rovněž ]e 2námo, že D-6-ethyi-, D-6propyl- a D-6-allyl-8-kyanmethylergoliny-I vykazují prolaktininhibiční a gonadotropinstimulační účinnost ve srovnání se zmíně2 ným D-6-methyl-8-kyanmethylergolinem-I ještě řádově vyšší (viz čs. autorská osvědčení č. 188 414 a č. 194 523.

Autoři vynálezu nalezli, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž, ve větší či menší míře, u pokusných zvířat antilaktační, antinidační a gonadotropinstimulační účinky. Tak na příklad (D-6-(2-ethoxykarbonylethylj-8-kyanmethylergolin-I je signinifikantně antinidačně účinný po jednorázovém orálním podání vodného roztoku kyselého vínanu base krysím samicím kmene Wistar, pátý den po kopulaci, ještěv dávce 5 mg base/kg (metodika práce viz Černý A., Režábek K., ešda M., Trčka V., Semonský M.: Collection Czech. Chem. Commun. 41, 1042, 1976).

Podle vynálezu se D-6-(w-karboxyalkylj8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli shorauvedeného obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se buď aj D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II

202 212

202 212 uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty kyseliny obecného vzorce lila

X(CH₂)„COOH (lila), ve kterém X značí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu a n má shorauvedený význam, a získaná kyselina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se popřípadě zasterifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo se j

b) D-8-kyanmethylergolin-I výše uvedeného vzorce II uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty esteru obecného vzorce IHb

X(CH₂)_nCOOR (IHb), ve kterém X, R a n mají shorauvedený význam, a získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se popřípadě zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ran mají shorauvedený význam, se poté popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné soli.

Alkylace podle způsobu a) i bj se provádí působením sloučeniny obecného vzorce lila, respektive IHb, na 6-norderivát vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v ethanolu, ethylenglykolu, ethylenglykoldimethyletheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, při teplotě v rozmezí od 0 °C až do 150 °C, výhodně při 20 až 100 °C.

Jako alkylaěního činidla obecného vzorce lila, resp. IHb, lze k reakci výhodně použít ω-halogenalkankyselin nebo jejich esterů, účelně ω-bromalkankyselin nebo jejich esterů.

Jako činidla vázajícího kyseliny lze použít buď anorganické base, jako uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo organické base, na příklad terciárního aminu, jako trlethylaminu nebo N-methylpiperidinu.

Reakční doba závisí na reaktivitě použitého alkylaěního činidla a na teplotě, při které se reakce provádí, a kolísá od několika hodin až po několik dnů.

Výchozí D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II je známou látkou, a lze ho snadno připravit v dobrém výtěžku a vyhovující čistotě z D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu-I podle čs. autorského osvědčení č. 188 414.

Esterifikaci kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, na estery obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lze provádět obvyklými způsoby, na příklad reakcí alkoholu obecného vzorce R—OH, ve kterém R má shorauvedený význam, s kyselinou obecného vzorce I v inertním rozpouštědle, na příklad v dimethylformamidu a v přítomnosti kondensačního činidla, jako Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu.

Zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, lze výhodně provádět na příklad působením minimálně 1 molekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném prostředí, na příklad ve vodě nebo ve vodném methanolu nebo ethanolu, při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I lze z reakční směsi isolovat obvyklými způsoby. Estery se výhodně isolují například tím způsobem, že se většina použitého rozpouštědla oddestiluje, odparek se zředí vodou a po úpravě pH asi na hodnotu 7,5 se surový produkt odfiltruje, nebo vyjme do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do chloroformu. Kyseliny obecného vzorce I se isolují s výhodou tak, že se oddestiluje většina rozpouštědla, odparek se zředí vodou, alkalicky reagující roztok po eventuálním odfiltrování nerozpustných podílů se okyselí, například kyselinou octovou, na pH asi 6, a vyloučená surová kyselina se odfiltruje. Surové produkty se čistí krystalisací z vhodného rozpouštědla nebo chromatografii na sloupci adsorbentu, například silikagelu, popřípadě za použití obou postupů.

Pro terapeutické účely lze sloučeniny obecného vzorce I převádět na farmaceuticky vhodné, ve vodě rozpustné soli. V případě esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně adičních solí zmíněných esterů s organickými nebo anorganickými kyselinami. Uvedené soli lze připravit běžnými způsoby, například působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích. Jako vhodné kyseliny lze použít například kyseliny sírové, chlorovodíkové, bromovodíkové, methansulfonové, vinné, maleinové, citrónové a jiných.

V případě kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně solí zmíněných kyselin s anorganickými nebo organickými basemi. Tyto soli lze připravit například působením minimálně 1 molekvivalentu base na 1 molekvivalent kyseliny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě, methanolu nebo ethanolu nebo v jejich směsích. Jako vhodné base lze použít například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, nebo organického aminu, jako triethylaminu, ethanolaminu, dlethanolamlnu, morfolinu, D-glukosaminu a podobných.

202 212

Způsob výroby D-(w-karboxyalkyl)-8kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny, pokud není uvedeno jinak, na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udané hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.

Příklady provedení

Příklad 1

D-6- (Ethoxykarbony 1) -8-kyanmethylergolin-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol] D-8-kyanmethyleorgolinu-I ve směsi 5 ml pyridinu s 5 ml dimethylformamidu se za míchání a za chlazení na 0 až 5° přidá 0,162 g (1,5 mmol) chlormravenčanu ethylnatého. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se nalije do 20 ml vody, vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v chloroformu (50 ml) a roztok se vytřepe 3X10 ml 10% roztoku kyseliny vinné a pak vodou. Chloroformový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový produkt (0,2 g, výtěžek 60%) se překrystalizuje z ethanolu; t. t. 187 až 188°,[a]_D ²⁰ = = — 10Γ (c = 0,5, pyridin).

Příklad 2

D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) 8-kyanmethylergolin-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,151 g (1,5 mmol) trlethylaminu a 0,250 g (1,5 mmol) bromoctanu ethylnatéhož směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teploě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku asi na Ví původního objemu, roztok se zředí 25 ml vody, zalkalisuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného asi na pH

7,5 a vyloučená krystalická látka se odfiltruje (0,33 g, výtěžek 98%). Po překrystalisozání z ethanolu se získá čistý D-6-(ethoxykarbonylmethyl ) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 161 až 162°, [a]_D ²⁰ = —52° (c =0,41, pyridin).

Hydrogenmáleinan base se připraví rozpouštěním 337 mg (1 mmol) D-6-(ethoxykarbonylmethyl J -8-kyanmethylergolinu-I v roztoku 128 mg (1,1 mmol) kyseliny maleinové ve 2,5 ml methanolu. Po oddestilování rozpouštědla se sůl překrystalisuje z vody; t. t. 82 až 85°.

Příklad 3

D-6- (4-Ethoxykarbonylbuty 1) -8-kyanmethy 1ergolin-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,210 g (1,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,314 g (1,5 mmol) J-bromvaleranu ethylnatého a směs se míchá 24 hodin při 80°. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou (25 mlj, pH směsi se upraví nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu asi 7,5 a produkt se vyjme do chloroformu. Po oddestilování rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou ehromatografll na silikagelu, za použití směsi chloroformu s ethanolem v poměru 9:1 jako elučního činidla. Po překrystalisování z ethanolu se získá D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,262 g, výtěžek 69 %) o t. t. 126 až 127°; [ee]_D ²⁰ = = —60° (c = 0,4, pyridin).

Analogickým způsobem, ale za použití ethylesteru kyseliny χ-brommáselné, resp. ethylesteru kyseliny jS-brompropionové místo ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové, se připraví: D-6- (3-ethoxykar bonylpropyl) -8kyanmethylergolin-I, t. t. 135 až 137° (z ethanolu], [a]_D ²⁰ = —50° (c = 0,4, pyridin J; D-6- (2-ethoxykar bonylethyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 142 až 143° (z ethanolu)· [«]d²⁰ = —43° (c = 0,4, pyridin). Příklad 4

D-6- (Kar boxymethyl j -8-kyanmethylergolin-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 303 mg (3 mmol] triethylaminu a 0,278 g (2 mmolj kyseliny bromoctové a směs se míchá 8 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Dymethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml zředěného amoniaku (1:20), roztok se zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH 6. Surový produkt (0,265 g, výtěžek 86 % j poskytne po překrystalisování z vody D-6- (kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 241 až 243° (kapilára, za rozkladu); [a]_D ²⁰ = —34° (c = 0,4, pyridin).

Sodná sůl karboxylové kyseliny se připraví rozpuštěním 309 mg (1 mmol) D-6(kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolinu-I v 1,0 ml (1 mmol) 1 NNaOH a zředěním roztoku 10 ml ethanolu. Sůl se vyloučí v bezbarvých jehličkovitých krystalech o teplotě rozhladu 250°, [ a ] _D ²⁰ = —62° (c = 0,4, voda).

Příklad 5

D-6- (2-Karboxyethyl) -8-kyanmethylergolin-I

K roztoku (0,251 g (1 mmolj D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,404 g (4 mmol)

202 212 triethylaminu a celkem 0,46 g (3 mmol) kyseliny (3-brompropionové ve 3 stejných dávkách po 8 hodinách, a směs se zahřívá, za míchání, 24 hodin na 50 až 60°. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 4 se získá D-6-(2-karboxyethyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,26 g, výtěžek 81%), který má po překrystalisování z vody t. t. 237 až 240° (kapilára, za rozkladu); [«]d²⁰ = —55° (c = 0,3, pyridin). Příklad 6

D-6- (4-Karboxybutyl j -8-kyanmethylergolin-I

Do směsi 11 ml (1,1 mmol) 0,1 N hydroxidu sodného s 11 ml ethanolu se za míchání vnese 0,38 g (1 mmol) D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolinu-I a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, přičemž veškerá pevná látka přejde do roztoku. Roztok se nechá stát přes noc při 20 až 25°, pak se většina ethanolu oddestiluje za sníženého tlaku, zahuštěný roztok se zředí 10 ml vody, zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH

6. Vyloučený surový produkt (0,32 g, výtěžek 92 %) poskytne po překrystalisování z vody čistý D-6-(4-karboxybutyl j-8-kylanmethylergolin-I o t. t. 194 až 196°, [a]_D ²⁰ = = —65° (c = 0,5, pyridin).

Analogickým způsobem, ale za použití D-6- (3-ethoxykarbonylpropyl) -8-kyanmethylergolinu-I jako výchozí látky, se získá D-6(3-karboxypropyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 270 až 275° (kapilára, za rozkladu) (z vody), [α]ϋ2ο = —58° (c = 0,5, pyridin). Příklad 7

D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethylergolin-I

Do suspense 0,155 g (0,5 mmol) D-6-(karboxymethyl)-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml dimethylformamidu se vnese 0,124 g (0,6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 ml ethanolu, a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s 10 ml 5% vodného roztoku kyseliny vinné, vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se zalkalisuje asi na pH 7,5 hydrogenuhličitanem sodným. Vyloučený surový produkt poskytne po překrystalisování z ethanolu D-6(ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethy lergolin-I, shodný po všech stránkách s látkou připravenou způsobem popsaným v příkladu 2.

Claims

1. D-6- (ω-Karboxyalkyl) -8-kyanmethyler- ve kterém R značí atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n jest celé číslo od 0 do 4.

2. D-6- (Ethoxykarbonyl-8-kyanmethylergolin-I.

3. D-6- (Ethoxykarbonylmethyl)-8-kyanmethylergolin-I.

4. D-6- (2-Ethoxykarbonylethyl) -8-kyanmethylergolin-I.

5. D6- (3-Ethoxykarbonylpropy 1) -8-kyanmethylergolin-I.

6. D-6- (4-Ethoxykarbonylbutyl) -8-kyanmethylergolin-I.

7. D-6- (Karboxymethyl) -8-kyanmethy lergolin-I.

8. D-6- {2-Karboxyethyl) -8-kyanmethylergolin-I.

9. D-6- (3-Karboxypropyl) -8-kyanmethy lergolin-I.

10. D-6- (4-Karboxybutyl) -8-kyanmethylergolin-I.

VYNÁLEZU

11. Způsob výroby D-6-(&>-karboxyalkyl)8-kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí výše uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se buď

a) D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II uvede do reakce s 1 až 20 molekvivalenty kyseliny obecného vzorce lila

X(CH₂)_nCOOH (lila), ve kterém X značí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tesyloxyskupinu a n má shora uvedený význam, a získaná kyselina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se popřípadě esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se

b) D-8-kyanmethylergolin-I výše uvedené202 212 ho vzorce II uvede do reakce s 1 až 20 molekvivalenty esteru obecného vzorce Illb

X(CH₂]_nCOOR (Illb), ve kterém X, R, a n mají shora uvedený význam, a získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se popřípadě zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ran mají shora uvedený význam, se poté popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné soli.

12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se jako alkylačního činidla obecného vzorce lila, popřípadě Illb, použije ωhalogenalkankyselin nebo jejich esterů, výhodně ω-bromalkankyselin nebo jejich esterů.

13. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se reakce provede v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v ethanolu, ethylenglykolu, ethylenglykoldimethyletheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.

14. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se reakce provede v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C, výhodně pri 20 až 100 °C.

15. Způsob podle bodu 14 vyznačující se tím, že se jako činidla vázajícího kyselinu použije anorganické base, například uhličitanu draselného nebo uhličitanu vápenatého, nebo organické base, například triethylaminu nebo N-methylpiperidinu.

16. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se esterifikace kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, na ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, provede působením alkoholu obecného vzorce R—OH, ve kterém R má shora uvedený význam, na kyselinu obecného vzorce I v inertním rozpouštědle, v přítomnosti kondensačního činidla, výhodně N,N'dicyklohexykarbodiimidu.

17. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, provádí působením minimálně 1 molekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném prostředí, například ve vodě nebo vodném ethanolu nebo methanolu, při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.

OPRAVA popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 202 212 Int. Cl.3 C 07 D 457/02

V popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 202 212 je chybně vytiětěno jméno druhého autora vynálezu.