CS202212B1 - D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby - Google Patents
D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS202212B1 CS202212B1 CS158378A CS158378A CS202212B1 CS 202212 B1 CS202212 B1 CS 202212B1 CS 158378 A CS158378 A CS 158378A CS 158378 A CS158378 A CS 158378A CS 202212 B1 CS202212 B1 CS 202212B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- cyanomethylergoline
- acid
- esters
- ester
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- -1 Ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000085 anti-nidation effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových D-6-(w-karboxyalkyl j-8-kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce I
ve kterém R značí atom vodíku nebo nižší alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n jest celé číslo od 0 do 4, a způsobu jejich výroby.
Jě známo, že D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I významně inhibuje sekreci adenohypofysárního prolaktinu a stimuluje sekreci gonadotropinů (viz čsl. patent 132 156). Uvedené účinnosti se projevují u pokusných zvířat na příklad účinkem antilaktačním a antinidačním, a schopností látky vyvolávat estrus. Rovněž ]e 2námo, že D-6-ethyi-, D-6propyl- a D-6-allyl-8-kyanmethylergoliny-I vykazují prolaktininhibiční a gonadotropinstimulační účinnost ve srovnání se zmíně2 ným D-6-methyl-8-kyanmethylergolinem-I ještě řádově vyšší (viz čs. autorská osvědčení č. 188 414 a č. 194 523.
Autoři vynálezu nalezli, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž, ve větší či menší míře, u pokusných zvířat antilaktační, antinidační a gonadotropinstimulační účinky. Tak na příklad (D-6-(2-ethoxykarbonylethylj-8-kyanmethylergolin-I je signinifikantně antinidačně účinný po jednorázovém orálním podání vodného roztoku kyselého vínanu base krysím samicím kmene Wistar, pátý den po kopulaci, ještěv dávce 5 mg base/kg (metodika práce viz Černý A., Režábek K., ešda M., Trčka V., Semonský M.: Collection Czech. Chem. Commun. 41, 1042, 1976).
Podle vynálezu se D-6-(w-karboxyalkylj8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli shorauvedeného obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se buď aj D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II
202 212
202 212 uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty kyseliny obecného vzorce lila
X(CH2)„COOH (lila), ve kterém X značí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu a n má shorauvedený význam, a získaná kyselina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se popřípadě zasterifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo se j
b) D-8-kyanmethylergolin-I výše uvedeného vzorce II uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty esteru obecného vzorce IHb
X(CH2)nCOOR (IHb), ve kterém X, R a n mají shorauvedený význam, a získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se popřípadě zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ran mají shorauvedený význam, se poté popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné soli.
Alkylace podle způsobu a) i bj se provádí působením sloučeniny obecného vzorce lila, respektive IHb, na 6-norderivát vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v ethanolu, ethylenglykolu, ethylenglykoldimethyletheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, při teplotě v rozmezí od 0 °C až do 150 °C, výhodně při 20 až 100 °C.
Jako alkylaěního činidla obecného vzorce lila, resp. IHb, lze k reakci výhodně použít ω-halogenalkankyselin nebo jejich esterů, účelně ω-bromalkankyselin nebo jejich esterů.
Jako činidla vázajícího kyseliny lze použít buď anorganické base, jako uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo organické base, na příklad terciárního aminu, jako trlethylaminu nebo N-methylpiperidinu.
Reakční doba závisí na reaktivitě použitého alkylaěního činidla a na teplotě, při které se reakce provádí, a kolísá od několika hodin až po několik dnů.
Výchozí D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II je známou látkou, a lze ho snadno připravit v dobrém výtěžku a vyhovující čistotě z D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu-I podle čs. autorského osvědčení č. 188 414.
Esterifikaci kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, na estery obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lze provádět obvyklými způsoby, na příklad reakcí alkoholu obecného vzorce R—OH, ve kterém R má shorauvedený význam, s kyselinou obecného vzorce I v inertním rozpouštědle, na příklad v dimethylformamidu a v přítomnosti kondensačního činidla, jako Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu.
Zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, lze výhodně provádět na příklad působením minimálně 1 molekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném prostředí, na příklad ve vodě nebo ve vodném methanolu nebo ethanolu, při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I lze z reakční směsi isolovat obvyklými způsoby. Estery se výhodně isolují například tím způsobem, že se většina použitého rozpouštědla oddestiluje, odparek se zředí vodou a po úpravě pH asi na hodnotu 7,5 se surový produkt odfiltruje, nebo vyjme do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do chloroformu. Kyseliny obecného vzorce I se isolují s výhodou tak, že se oddestiluje většina rozpouštědla, odparek se zředí vodou, alkalicky reagující roztok po eventuálním odfiltrování nerozpustných podílů se okyselí, například kyselinou octovou, na pH asi 6, a vyloučená surová kyselina se odfiltruje. Surové produkty se čistí krystalisací z vhodného rozpouštědla nebo chromatografii na sloupci adsorbentu, například silikagelu, popřípadě za použití obou postupů.
Pro terapeutické účely lze sloučeniny obecného vzorce I převádět na farmaceuticky vhodné, ve vodě rozpustné soli. V případě esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně adičních solí zmíněných esterů s organickými nebo anorganickými kyselinami. Uvedené soli lze připravit běžnými způsoby, například působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích. Jako vhodné kyseliny lze použít například kyseliny sírové, chlorovodíkové, bromovodíkové, methansulfonové, vinné, maleinové, citrónové a jiných.
V případě kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně solí zmíněných kyselin s anorganickými nebo organickými basemi. Tyto soli lze připravit například působením minimálně 1 molekvivalentu base na 1 molekvivalent kyseliny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě, methanolu nebo ethanolu nebo v jejich směsích. Jako vhodné base lze použít například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, nebo organického aminu, jako triethylaminu, ethanolaminu, dlethanolamlnu, morfolinu, D-glukosaminu a podobných.
202 212
Způsob výroby D-(w-karboxyalkyl)-8kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny, pokud není uvedeno jinak, na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udané hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.
Příklady provedení
Příklad 1
D-6- (Ethoxykarbony 1) -8-kyanmethylergolin-I
K roztoku 0,251 g (1 mmol] D-8-kyanmethyleorgolinu-I ve směsi 5 ml pyridinu s 5 ml dimethylformamidu se za míchání a za chlazení na 0 až 5° přidá 0,162 g (1,5 mmol) chlormravenčanu ethylnatého. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se nalije do 20 ml vody, vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v chloroformu (50 ml) a roztok se vytřepe 3X10 ml 10% roztoku kyseliny vinné a pak vodou. Chloroformový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový produkt (0,2 g, výtěžek 60%) se překrystalizuje z ethanolu; t. t. 187 až 188°,[a]D 20 = = — 10Γ (c = 0,5, pyridin).
Příklad 2
D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) 8-kyanmethylergolin-I
K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,151 g (1,5 mmol) trlethylaminu a 0,250 g (1,5 mmol) bromoctanu ethylnatéhož směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teploě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku asi na Ví původního objemu, roztok se zředí 25 ml vody, zalkalisuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného asi na pH
7,5 a vyloučená krystalická látka se odfiltruje (0,33 g, výtěžek 98%). Po překrystalisozání z ethanolu se získá čistý D-6-(ethoxykarbonylmethyl ) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 161 až 162°, [a]D 20 = —52° (c =0,41, pyridin).
Hydrogenmáleinan base se připraví rozpouštěním 337 mg (1 mmol) D-6-(ethoxykarbonylmethyl J -8-kyanmethylergolinu-I v roztoku 128 mg (1,1 mmol) kyseliny maleinové ve 2,5 ml methanolu. Po oddestilování rozpouštědla se sůl překrystalisuje z vody; t. t. 82 až 85°.
Příklad 3
D-6- (4-Ethoxykarbonylbuty 1) -8-kyanmethy 1ergolin-I
K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,210 g (1,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,314 g (1,5 mmol) J-bromvaleranu ethylnatého a směs se míchá 24 hodin při 80°. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou (25 mlj, pH směsi se upraví nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu asi 7,5 a produkt se vyjme do chloroformu. Po oddestilování rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou ehromatografll na silikagelu, za použití směsi chloroformu s ethanolem v poměru 9:1 jako elučního činidla. Po překrystalisování z ethanolu se získá D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,262 g, výtěžek 69 %) o t. t. 126 až 127°; [ee]D 20 = = —60° (c = 0,4, pyridin).
Analogickým způsobem, ale za použití ethylesteru kyseliny χ-brommáselné, resp. ethylesteru kyseliny jS-brompropionové místo ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové, se připraví: D-6- (3-ethoxykar bonylpropyl) -8kyanmethylergolin-I, t. t. 135 až 137° (z ethanolu], [a]D 20 = —50° (c = 0,4, pyridin J; D-6- (2-ethoxykar bonylethyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 142 až 143° (z ethanolu)· [«]d20 = —43° (c = 0,4, pyridin). Příklad 4
D-6- (Kar boxymethyl j -8-kyanmethylergolin-I
K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 303 mg (3 mmol] triethylaminu a 0,278 g (2 mmolj kyseliny bromoctové a směs se míchá 8 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Dymethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml zředěného amoniaku (1:20), roztok se zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH 6. Surový produkt (0,265 g, výtěžek 86 % j poskytne po překrystalisování z vody D-6- (kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 241 až 243° (kapilára, za rozkladu); [a]D 20 = —34° (c = 0,4, pyridin).
Sodná sůl karboxylové kyseliny se připraví rozpuštěním 309 mg (1 mmol) D-6(kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolinu-I v 1,0 ml (1 mmol) 1 NNaOH a zředěním roztoku 10 ml ethanolu. Sůl se vyloučí v bezbarvých jehličkovitých krystalech o teplotě rozhladu 250°, [ a ] D 20 = —62° (c = 0,4, voda).
Příklad 5
D-6- (2-Karboxyethyl) -8-kyanmethylergolin-I
K roztoku (0,251 g (1 mmolj D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,404 g (4 mmol)
202 212 triethylaminu a celkem 0,46 g (3 mmol) kyseliny (3-brompropionové ve 3 stejných dávkách po 8 hodinách, a směs se zahřívá, za míchání, 24 hodin na 50 až 60°. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 4 se získá D-6-(2-karboxyethyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,26 g, výtěžek 81%), který má po překrystalisování z vody t. t. 237 až 240° (kapilára, za rozkladu); [«]d20 = —55° (c = 0,3, pyridin). Příklad 6
D-6- (4-Karboxybutyl j -8-kyanmethylergolin-I
Do směsi 11 ml (1,1 mmol) 0,1 N hydroxidu sodného s 11 ml ethanolu se za míchání vnese 0,38 g (1 mmol) D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolinu-I a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, přičemž veškerá pevná látka přejde do roztoku. Roztok se nechá stát přes noc při 20 až 25°, pak se většina ethanolu oddestiluje za sníženého tlaku, zahuštěný roztok se zředí 10 ml vody, zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH
6. Vyloučený surový produkt (0,32 g, výtěžek 92 %) poskytne po překrystalisování z vody čistý D-6-(4-karboxybutyl j-8-kylanmethylergolin-I o t. t. 194 až 196°, [a]D 20 = = —65° (c = 0,5, pyridin).
Analogickým způsobem, ale za použití D-6- (3-ethoxykarbonylpropyl) -8-kyanmethylergolinu-I jako výchozí látky, se získá D-6(3-karboxypropyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 270 až 275° (kapilára, za rozkladu) (z vody), [α]ϋ2ο = —58° (c = 0,5, pyridin). Příklad 7
D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethylergolin-I
Do suspense 0,155 g (0,5 mmol) D-6-(karboxymethyl)-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml dimethylformamidu se vnese 0,124 g (0,6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 ml ethanolu, a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s 10 ml 5% vodného roztoku kyseliny vinné, vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se zalkalisuje asi na pH 7,5 hydrogenuhličitanem sodným. Vyloučený surový produkt poskytne po překrystalisování z ethanolu D-6(ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethy lergolin-I, shodný po všech stránkách s látkou připravenou způsobem popsaným v příkladu 2.
Claims (17)
1. D-6- (ω-Karboxyalkyl) -8-kyanmethyler- ve kterém R značí atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n jest celé číslo od 0 do 4.
2. D-6- (Ethoxykarbonyl-8-kyanmethylergolin-I.
3. D-6- (Ethoxykarbonylmethyl)-8-kyanmethylergolin-I.
4. D-6- (2-Ethoxykarbonylethyl) -8-kyanmethylergolin-I.
5. D6- (3-Ethoxykarbonylpropy 1) -8-kyanmethylergolin-I.
6. D-6- (4-Ethoxykarbonylbutyl) -8-kyanmethylergolin-I.
7. D-6- (Karboxymethyl) -8-kyanmethy lergolin-I.
8. D-6- {2-Karboxyethyl) -8-kyanmethylergolin-I.
9. D-6- (3-Karboxypropyl) -8-kyanmethy lergolin-I.
10. D-6- (4-Karboxybutyl) -8-kyanmethylergolin-I.
VYNÁLEZU
11. Způsob výroby D-6-(&>-karboxyalkyl)8-kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí výše uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se buď
a) D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II uvede do reakce s 1 až 20 molekvivalenty kyseliny obecného vzorce lila
X(CH2)nCOOH (lila), ve kterém X značí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tesyloxyskupinu a n má shora uvedený význam, a získaná kyselina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se popřípadě esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se
b) D-8-kyanmethylergolin-I výše uvedené202 212 ho vzorce II uvede do reakce s 1 až 20 molekvivalenty esteru obecného vzorce Illb
X(CH2]nCOOR (Illb), ve kterém X, R, a n mají shora uvedený význam, a získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se popřípadě zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ran mají shora uvedený význam, se poté popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné soli.
12. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se jako alkylačního činidla obecného vzorce lila, popřípadě Illb, použije ωhalogenalkankyselin nebo jejich esterů, výhodně ω-bromalkankyselin nebo jejich esterů.
13. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se reakce provede v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v ethanolu, ethylenglykolu, ethylenglykoldimethyletheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.
14. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se reakce provede v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C, výhodně pri 20 až 100 °C.
15. Způsob podle bodu 14 vyznačující se tím, že se jako činidla vázajícího kyselinu použije anorganické base, například uhličitanu draselného nebo uhličitanu vápenatého, nebo organické base, například triethylaminu nebo N-methylpiperidinu.
16. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se esterifikace kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, na ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, provede působením alkoholu obecného vzorce R—OH, ve kterém R má shora uvedený význam, na kyselinu obecného vzorce I v inertním rozpouštědle, v přítomnosti kondensačního činidla, výhodně N,N'dicyklohexykarbodiimidu.
17. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, provádí působením minimálně 1 molekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném prostředí, například ve vodě nebo vodném ethanolu nebo methanolu, při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.
OPRAVA popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 202 212 Int. Cl.3 C 07 D 457/02
V popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 202 212 je chybně vytiětěno jméno druhého autora vynálezu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS158378A CS202212B1 (cs) | 1978-03-13 | 1978-03-13 | D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS158378A CS202212B1 (cs) | 1978-03-13 | 1978-03-13 | D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202212B1 true CS202212B1 (cs) | 1980-12-31 |
Family
ID=5350562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS158378A CS202212B1 (cs) | 1978-03-13 | 1978-03-13 | D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202212B1 (cs) |
-
1978
- 1978-03-13 CS CS158378A patent/CS202212B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100386383B1 (ko) | 에난티오머성의순수트로프산에스테르의제조방법 | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| CN101903324A (zh) | 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法 | |
| PT667348E (pt) | Processo para a preparacao de nevirapine | |
| CN101657437B (zh) | 制备左西替利嗪及其中间体的新方法 | |
| WO2011116490A1 (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| JP3440129B2 (ja) | グルタミン誘導体の製造法 | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| US4210671A (en) | Abietamide derivatives, their production and use | |
| CS202212B1 (cs) | D-6-(w-Karboxyalkyl)-8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli a způsob jejich výroby | |
| EP0712838B1 (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
| JPH072749B2 (ja) | スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法 | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| EP1484321B1 (en) | Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid | |
| CN115611737B (zh) | 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体 | |
| JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
| EP0157151B1 (en) | New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| SU406355A1 (cs) | ||
| KR820001238B1 (ko) | 리세르골 유도체의 제조방법 | |
| SU359811A1 (ru) | Способ получения галогенаминокарбокси производных | |
| CS261344B1 (cs) | (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby | |
| US2915522A (en) | N-tbeta-methyl-mercapto-ethyl | |
| EP4313964A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds |