CS202212B1

CS202212B1 - D-6-/omega-carboxyalkyl/-8-cyanmethyl-ergolines-i,esters and salts thereof and method of making

Info

Publication number: CS202212B1
Application number: CS158378A
Authority: CS
Inventors: Antonin Cerny; Miroslav Semonsky
Original assignee: Antonin Cerny; Miroslav Semonsky
Priority date: 1978-03-13
Filing date: 1978-03-13
Publication date: 1980-12-31

Description

Vynález se týká nových D-6-(w-karboxyalkyl j-8-kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce IThe present invention relates to novel D-6- (n-carboxyalkyl) -8-cyanomethylergolines-I, their esters and salts of formula I

ve kterém R značí atom vodíku nebo nižší alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n jest celé číslo od 0 do 4, a způsobu jejich výroby.wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 0 to 4, and a process for their preparation.

Jě známo, že D-6-methyl-8-kyanmethylergolin-I významně inhibuje sekreci adenohypofysárního prolaktinu a stimuluje sekreci gonadotropinů (viz čsl. patent 132 156). Uvedené účinnosti se projevují u pokusných zvířat na příklad účinkem antilaktačním a antinidačním, a schopností látky vyvolávat estrus. Rovněž ]e 2námo, že D-6-ethyi-, D-6propyl- a D-6-allyl-8-kyanmethylergoliny-I vykazují prolaktininhibiční a gonadotropinstimulační účinnost ve srovnání se zmíně2 ným D-6-methyl-8-kyanmethylergolinem-I ještě řádově vyšší (viz čs. autorská osvědčení č. 188 414 a č. 194 523.It is known that D-6-methyl-8-cyanomethylergoline-I significantly inhibits adenohypophyseal prolactin secretion and stimulates gonadotropin secretion (see U.S. Patent 132,156). Said efficacy is exerted in the test animals, for example, by anti-lactation and anti-oxidation effects, and the ability of the substance to induce estrus. It is also known that D-6-ethyl-, D-6-propyl- and D-6-allyl-8-cyanomethylergolines-I exhibit prolactininhibitory and gonadotropinstimulatory activity as compared to said D-6-methyl-8-cyanomethylergoline-I. even higher in the order of magnitude (see Czechoslovakian author's certificates No. 188 414 and No. 194 523).

Autoři vynálezu nalezli, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž, ve větší či menší míře, u pokusných zvířat antilaktační, antinidační a gonadotropinstimulační účinky. Tak na příklad (D-6-(2-ethoxykarbonylethylj-8-kyanmethylergolin-I je signinifikantně antinidačně účinný po jednorázovém orálním podání vodného roztoku kyselého vínanu base krysím samicím kmene Wistar, pátý den po kopulaci, ještěv dávce 5 mg base/kg (metodika práce viz Černý A., Režábek K., ešda M., Trčka V., Semonský M.: Collection Czech. Chem. Commun. 41, 1042, 1976).The present inventors have found that the compounds of formula I also exhibit, to a greater or lesser extent, anti-lactation, antinidation and gonadotropinstimulatory effects in experimental animals. For example, (D-6- (2-ethoxycarbonylethyl) -8-cyanomethylergoline-I is significantly antinidative after a single oral administration of an aqueous solution of acidic base tartrate to female Wistar rats, on the fifth day after coupling, at a dose of 5 mg base / kg see Černý A., Režábek K., Ešda M., Trčka V., Semonský M .: Collection Czech. Chem. Commun. 41, 1042, 1976).

Podle vynálezu se D-6-(w-karboxyalkylj8-kyanmethylergoliny-I, jejich estery a soli shorauvedeného obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se buď aj D-8-kyanmethylergolin-I vzorce IIAccording to the invention, D-6- (n-carboxyalkyl) -8-cyanomethylergolines-I, their esters and salts of the above-mentioned general formula I can be prepared by the process of preparing either D-8-cyanomethylergoline-I of the formula II

202 212202 212

202 212 uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty kyseliny obecného vzorce lila202,212 reacts with 1-20 mol equivalents of an acid of formula IIIa

X(CH₂)„COOH (lila), ve kterém X značí atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu a n má shorauvedený význam, a získaná kyselina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se popřípadě zasterifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo se jX (CH ₂ ) n COOH (IIIa) in which X represents a chlorine, bromine, iodine, mesyloxy or tosyloxy group and n is as defined above, and the acid of formula I in which R represents a hydrogen atom is optionally esterified to a compound of the general formula of formula I in which R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;

b) D-8-kyanmethylergolin-I výše uvedeného vzorce II uvede do reakce s 1-20 molekvivalenty esteru obecného vzorce IHbb) D-8-cyanomethylergoline-I of the above formula II is reacted with 1-20 mol equivalents of an ester of formula IHb

X(CH₂)_nCOOR (IHb), ve kterém X, R a n mají shorauvedený význam, a získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se popřípadě zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ran mají shorauvedený význam, se poté popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné soli.X (CH ₂ ) _n COOR (IH b), in which X, R and n are as defined above, and the ester of the formula I in which R represents a C 1 -C 4 alkyl group is optionally saponified to the acid of the formula I, in which R is hydrogen, and the compounds of formula I in which Ran is as defined above are then optionally converted into pharmaceutically acceptable salts.

Alkylace podle způsobu a) i bj se provádí působením sloučeniny obecného vzorce lila, respektive IHb, na 6-norderivát vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, na příklad v ethanolu, ethylenglykolu, ethylenglykoldimethyletheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, při teplotě v rozmezí od 0 °C až do 150 °C, výhodně při 20 až 100 °C.Alkylation according to method a) and bj is carried out by treating a 6-n-derivative of formula II in an inert organic solvent such as ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethyltriamide phosphoric acid with a compound of formula IIIa and IHb respectively. acid, at a temperature ranging from 0 ° C to 150 ° C, preferably at 20 to 100 ° C.

Jako alkylaěního činidla obecného vzorce lila, resp. IHb, lze k reakci výhodně použít ω-halogenalkankyselin nebo jejich esterů, účelně ω-bromalkankyselin nebo jejich esterů.As the alkylating agent of formula IIIa, respectively. IHb, ω-haloalkanoic acids or their esters, preferably ω-bromoalkanoic acids or their esters, can be advantageously used for the reaction.

Jako činidla vázajícího kyseliny lze použít buď anorganické base, jako uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo organické base, na příklad terciárního aminu, jako trlethylaminu nebo N-methylpiperidinu.As acid binding agents, either inorganic bases, such as sodium, potassium or calcium carbonate, or organic bases, such as a tertiary amine, such as trlethylamine or N-methylpiperidine, can be used.

Reakční doba závisí na reaktivitě použitého alkylaěního činidla a na teplotě, při které se reakce provádí, a kolísá od několika hodin až po několik dnů.The reaction time depends on the reactivity of the alkylating agent used and the temperature at which the reaction is carried out and varies from several hours to several days.

Výchozí D-8-kyanmethylergolin-I vzorce II je známou látkou, a lze ho snadno připravit v dobrém výtěžku a vyhovující čistotě z D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu-I podle čs. autorského osvědčení č. 188 414.The starting D-8-cyanomethylergoline-I of formula II is a known compound and can be easily prepared in good yield and satisfactory purity from D-6-methyl-8-cyanomethylergoline-I according to U.S. Pat. Certificate No. 188 414.

Esterifikaci kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, na estery obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lze provádět obvyklými způsoby, na příklad reakcí alkoholu obecného vzorce R—OH, ve kterém R má shorauvedený význam, s kyselinou obecného vzorce I v inertním rozpouštědle, na příklad v dimethylformamidu a v přítomnosti kondensačního činidla, jako Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu.Esterification of acids of formula I in which R is hydrogen to esters of formula I in which R is C 1 -C 4 alkyl can be carried out by conventional means, for example by reacting an alcohol of formula R-OH in which R is as defined above, with an acid of formula I in an inert solvent, for example dimethylformamide and in the presence of a condensing agent such as Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide.

Zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, lze výhodně provádět na příklad působením minimálně 1 molekvivalentu hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném prostředí, na příklad ve vodě nebo ve vodném methanolu nebo ethanolu, při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.The saponification of esters of formula I in which R is C1 -C4 alkyl to acids of formula I in which R is hydrogen may be advantageously carried out, for example, by treatment with at least 1 mol equivalent of an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide. , per 1 mol equivalent of the ester of the formula I in a suitable medium, for example in water or aqueous methanol or ethanol, at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably at room temperature.

Sloučeniny obecného vzorce I lze z reakční směsi isolovat obvyklými způsoby. Estery se výhodně isolují například tím způsobem, že se většina použitého rozpouštědla oddestiluje, odparek se zředí vodou a po úpravě pH asi na hodnotu 7,5 se surový produkt odfiltruje, nebo vyjme do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do chloroformu. Kyseliny obecného vzorce I se isolují s výhodou tak, že se oddestiluje většina rozpouštědla, odparek se zředí vodou, alkalicky reagující roztok po eventuálním odfiltrování nerozpustných podílů se okyselí, například kyselinou octovou, na pH asi 6, a vyloučená surová kyselina se odfiltruje. Surové produkty se čistí krystalisací z vhodného rozpouštědla nebo chromatografii na sloupci adsorbentu, například silikagelu, popřípadě za použití obou postupů.The compounds of formula (I) can be isolated from the reaction mixture by conventional means. The esters are preferably isolated, for example, by distilling off most of the solvent used, diluting the residue with water and, after adjusting the pH to about 7.5, filtering off the crude product or removing it in a suitable water-immiscible organic solvent, for example chloroform. The acids of formula I are preferably isolated by distilling off most of the solvent, diluting the residue with water, acidifying the alkaline solution after optionally filtering off the insolubles, for example with acetic acid, to a pH of about 6, and filtering off the crude acid. The crude products are purified by crystallization from a suitable solvent or by chromatography on an adsorbent column, for example silica gel, optionally using both methods.

Pro terapeutické účely lze sloučeniny obecného vzorce I převádět na farmaceuticky vhodné, ve vodě rozpustné soli. V případě esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně adičních solí zmíněných esterů s organickými nebo anorganickými kyselinami. Uvedené soli lze připravit běžnými způsoby, například působením minimálně 1 molekvivalentu kyseliny na 1 molekvivalent esteru obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích. Jako vhodné kyseliny lze použít například kyseliny sírové, chlorovodíkové, bromovodíkové, methansulfonové, vinné, maleinové, citrónové a jiných.For therapeutic purposes, the compounds of formula (I) may be converted into pharmaceutically acceptable, water-soluble salts. In the case of esters of the formula I in which R represents a C1-C4 alkyl group, the pharmaceutically acceptable salts are preferably the addition salts of said esters with organic or inorganic acids. Said salts can be prepared by conventional methods, for example by treating at least 1 mole equivalent of acid to 1 mole equivalent of ester of formula (I) in a suitable solvent, preferably methanol, ethanol, acetone, water or mixtures thereof. Suitable acids include, for example, sulfuric, hydrochloric, hydrobromic, methanesulfonic, tartaric, maleic, citric and others.

V případě kyselin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se jako farmaceuticky vhodných solí používá výhodně solí zmíněných kyselin s anorganickými nebo organickými basemi. Tyto soli lze připravit například působením minimálně 1 molekvivalentu base na 1 molekvivalent kyseliny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, výhodně ve vodě, methanolu nebo ethanolu nebo v jejich směsích. Jako vhodné base lze použít například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, nebo organického aminu, jako triethylaminu, ethanolaminu, dlethanolamlnu, morfolinu, D-glukosaminu a podobných.In the case of the acids of the formula I in which R represents a hydrogen atom, the pharmaceutically acceptable salts are preferably salts of said acids with inorganic or organic bases. These salts can be prepared, for example, by treating at least 1 mole equivalent of base to 1 mole equivalent of the acid of formula (I) in a suitable solvent, preferably water, methanol or ethanol, or mixtures thereof. Suitable bases include, for example, sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium bicarbonate, or an organic amine such as triethylamine, ethanolamine, dlethanolamine, morpholine, D-glucosamine and the like.

202 212202 212

Způsob výroby D-(w-karboxyalkyl)-8kyanmethylergolinů-I, jejich esterů a solí obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny, pokud není uvedeno jinak, na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udané hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.The following non-limiting examples illustrate the preparation of the D- (n-carboxyalkyl) -8-cyanomethylergolines-I, their esters and salts of formula (I). The melting points of the compounds are determined on the Kofler block, unless otherwise indicated, and are given, as well as other temperature data, in ° C. Specific rotation values given refer to crystal-free substances.

Příklady provedeníExamples

Příklad 1Example 1

D-6- (Ethoxykarbony 1) -8-kyanmethylergolin-ID-6- (Ethoxycarbonyl) -8-cyanomethylergoline-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol] D-8-kyanmethyleorgolinu-I ve směsi 5 ml pyridinu s 5 ml dimethylformamidu se za míchání a za chlazení na 0 až 5° přidá 0,162 g (1,5 mmol) chlormravenčanu ethylnatého. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se nalije do 20 ml vody, vyloučená látka se odfiltruje, rozpustí v chloroformu (50 ml) a roztok se vytřepe 3X10 ml 10% roztoku kyseliny vinné a pak vodou. Chloroformový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový produkt (0,2 g, výtěžek 60%) se překrystalizuje z ethanolu; t. t. 187 až 188°,[a]_D ²⁰ = = — 10Γ (c = 0,5, pyridin).To a solution of 0.251 g (1 mmol) of D-8-cyanomethylleorgoline-I in a mixture of 5 ml of pyridine with 5 ml of dimethylformamide was added 0.162 g (1.5 mmol) of ethyl chloroformate under stirring and cooling to 0-5. The mixture is allowed to stand overnight at room temperature, then poured into 20 ml of water, the precipitate is filtered off, dissolved in chloroform (50 ml) and the solution is shaken with 3X10 ml of 10% tartaric acid solution and then with water. the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude product (0.2 g, yield 60%) was recrystallized from ethanol: mp 187-188 °, [α] _D ²⁰ = - 10 ° (c = 0.5, pyridine).

Příklad 2Example 2

D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) 8-kyanmethylergolin-ID-6- (Ethoxycarbonylmethyl) 8-cyanomethylergoline-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,151 g (1,5 mmol) trlethylaminu a 0,250 g (1,5 mmol) bromoctanu ethylnatéhož směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teploě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku asi na Ví původního objemu, roztok se zředí 25 ml vody, zalkalisuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného asi na pHTo a solution of 0.251 g (1 mmol) of D-8-cyanomethylergoline-I in 10 mL of anhydrous dimethylformamide was added 0.151 g (1.5 mmol) of trlethylamine and 0.250 g (1.5 mmol) of ethyl bromoacetate and stirred at 20 ° C for 6 hours. and then allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to approximately V0 of the original volume, the solution is diluted with 25 ml of water, basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution to about pH

7,5 a vyloučená krystalická látka se odfiltruje (0,33 g, výtěžek 98%). Po překrystalisozání z ethanolu se získá čistý D-6-(ethoxykarbonylmethyl ) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 161 až 162°, [a]_D ²⁰ = —52° (c =0,41, pyridin).7.5 and the precipitated crystalline material was filtered off (0.33 g, yield 98%). Recrystallization from ethanol gave pure D-6- (ethoxycarbonylmethyl) -8-cyanomethylergoline-1, mp 161-162 °, [α] _D ²⁰ = -52 ° (c = 0.41, pyridine).

Hydrogenmáleinan base se připraví rozpouštěním 337 mg (1 mmol) D-6-(ethoxykarbonylmethyl J -8-kyanmethylergolinu-I v roztoku 128 mg (1,1 mmol) kyseliny maleinové ve 2,5 ml methanolu. Po oddestilování rozpouštědla se sůl překrystalisuje z vody; t. t. 82 až 85°.The hydrogenated maleate base is prepared by dissolving 337 mg (1 mmol) of D-6- (ethoxycarbonylmethyl) -8-cyanomethylergoline-I in a solution of 128 mg (1.1 mmol) of maleic acid in 2.5 ml of methanol. mp 82-85 °.

Příklad 3Example 3

D-6- (4-Ethoxykarbonylbuty 1) -8-kyanmethy 1ergolin-ID-6- (4-Ethoxycarbonylbutyl) -8-cyanomethylergolin-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,210 g (1,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,314 g (1,5 mmol) J-bromvaleranu ethylnatého a směs se míchá 24 hodin při 80°. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s vodou (25 mlj, pH směsi se upraví nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu asi 7,5 a produkt se vyjme do chloroformu. Po oddestilování rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou ehromatografll na silikagelu, za použití směsi chloroformu s ethanolem v poměru 9:1 jako elučního činidla. Po překrystalisování z ethanolu se získá D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,262 g, výtěžek 69 %) o t. t. 126 až 127°; [ee]_D ²⁰ = = —60° (c = 0,4, pyridin).To a solution of 0.251 g (1 mmol) of D-8-cyanomethylergoline-I in 10 ml of anhydrous dimethylformamide was added 0.210 g (1.5 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 0.314 g (1.5 mmol) of ethyl B-bromvalerate and stirred. 24 hours at 80 °. Most of the dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, the residue was stirred with water (25 ml), the pH of the mixture was adjusted to about 7.5 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the product was taken up in chloroform. The solvent was removed in vacuo, eluting with chloroform / ethanol (9: 1) to give D-6- (4-ethoxycarbonylbutyl) -8-cyanomethylergoline-I (0.262 g, 69% yield), mp 126-127, after recrystallization from ethanol. [.Alpha.] _D @ ²⁰ = -60 DEG (c = 0.4, pyridine).

Analogickým způsobem, ale za použití ethylesteru kyseliny χ-brommáselné, resp. ethylesteru kyseliny jS-brompropionové místo ethylesteru kyseliny 5-bromvalerové, se připraví: D-6- (3-ethoxykar bonylpropyl) -8kyanmethylergolin-I, t. t. 135 až 137° (z ethanolu], [a]_D ²⁰ = —50° (c = 0,4, pyridin J; D-6- (2-ethoxykar bonylethyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 142 až 143° (z ethanolu)· [«]d²⁰ = —43° (c = 0,4, pyridin). Příklad 4In an analogous manner, but using ethyl β-bromobutyrate, respectively. D-6- (3-ethoxycarbonylpropyl) -8-cyanomethylergoline-I, mp 135-137 [deg.] (from ethanol), [[alpha]] _{D &} ^lt ; ^{20 &gt}; = -50 [deg.] ( c = 0.4, pyridine J; D-6- (2-ethoxycarbonylethyl) -8-cyanomethylergoline-1, mp 142-143 ° (from ethanol) · [α] D ²⁰ = -43 ° (c = 0, Example 4

D-6- (Kar boxymethyl j -8-kyanmethylergolin-ID-6- (Carboxymethyl) -8-cyanomethylergoline-I

K roztoku 0,251 g (1 mmol) D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 303 mg (3 mmol] triethylaminu a 0,278 g (2 mmolj kyseliny bromoctové a směs se míchá 8 hodin při teplotě 20 až 25° a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Dymethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml zředěného amoniaku (1:20), roztok se zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH 6. Surový produkt (0,265 g, výtěžek 86 % j poskytne po překrystalisování z vody D-6- (kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolin-I o t. t. 241 až 243° (kapilára, za rozkladu); [a]_D ²⁰ = —34° (c = 0,4, pyridin).To a solution of 0.251 g (1 mmol) of D-8-cyanomethylergoline-I in 10 ml of anhydrous dimethylformamide was added 303 mg (3 mmol) of triethylamine and 0.278 g (2 mmol) of bromoacetic acid and stirred at 20-25 ° for 8 hours. Dyethylformamide is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 10 ml of dilute ammonia (1:20), the solution is filtered with carboraffin and the filtrate is acidified with acetic acid to about pH 6. The crude product ( 0.265 g, yield 86%, yields D-6- (carboxymethyl) -8-cyanomethylergoline-I, mp 241-243 ° (capillary, decomposed) after recrystallization from water; [α] _D ²⁰ = -34 ° (c = 0.4, pyridine).

Sodná sůl karboxylové kyseliny se připraví rozpuštěním 309 mg (1 mmol) D-6(kar boxymethyl) -8-kyanmethylergolinu-I v 1,0 ml (1 mmol) 1 NNaOH a zředěním roztoku 10 ml ethanolu. Sůl se vyloučí v bezbarvých jehličkovitých krystalech o teplotě rozhladu 250°, [ a ] _D ²⁰ = —62° (c = 0,4, voda).Sodium carboxylic acid was prepared by dissolving 309 mg (1 mmol) of D-6 (carboxymethyl) -8-cyanomethylergoline-I in 1.0 mL (1 mmol) of 1 N NaOH and diluting the solution with 10 mL of ethanol. The salt precipitates in colorless needle crystals having a temperature range of 250 °, [α] _D ²⁰ = -62 ° (c = 0.4, water).

Příklad 5Example 5

D-6- (2-Karboxyethyl) -8-kyanmethylergolin-ID-6- (2-Carboxyethyl) -8-cyanomethylergoline-I

K roztoku (0,251 g (1 mmolj D-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,404 g (4 mmol)To a solution (0.251 g (1 mmol) of D-8-cyanomethylergoline-I in 10 ml of anhydrous dimethylformamide) was added 0.404 g (4 mmol).

202 212 triethylaminu a celkem 0,46 g (3 mmol) kyseliny (3-brompropionové ve 3 stejných dávkách po 8 hodinách, a směs se zahřívá, za míchání, 24 hodin na 50 až 60°. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 4 se získá D-6-(2-karboxyethyl)-8-kyanmethylergolin-I (0,26 g, výtěžek 81%), který má po překrystalisování z vody t. t. 237 až 240° (kapilára, za rozkladu); [«]d²⁰ = —55° (c = 0,3, pyridin). Příklad 6202 212 triethylamine and a total of 0.46 g (3 mmol) of (3-bromopropionic acid) in 3 equal portions after 8 hours, and the mixture is heated, with stirring, to 50 to 60 ° for 24 hours. Example 4 gave D-6- (2-carboxyethyl) -8-cyanomethylergoline-I (0.26 g, 81% yield) which had a recrystallization from water of mp 237-240 ° (capillary, with decomposition); [.alpha.] D @ ²⁰ = -55 DEG (c = 0.3, pyridine) Example 6

D-6- (4-Karboxybutyl j -8-kyanmethylergolin-ID-6- (4-Carboxybutyl) -8-cyanomethylergoline-I

Do směsi 11 ml (1,1 mmol) 0,1 N hydroxidu sodného s 11 ml ethanolu se za míchání vnese 0,38 g (1 mmol) D-6-(4-ethoxykarbonylbutyl)-8-kyanmethylergolinu-I a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, přičemž veškerá pevná látka přejde do roztoku. Roztok se nechá stát přes noc při 20 až 25°, pak se většina ethanolu oddestiluje za sníženého tlaku, zahuštěný roztok se zředí 10 ml vody, zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou octovou asi na pH0.38 g (1 mmol) of D-6- (4-ethoxycarbonylbutyl) -8-cyanomethylergoline-I is added to a mixture of 11 ml (1.1 mmol) of 0.1 N sodium hydroxide and 11 ml of ethanol, and the mixture is stirred for 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, whereupon all solids went into solution. The solution is allowed to stand overnight at 20-25 °, then most of the ethanol is distilled off under reduced pressure, the concentrated solution is diluted with 10 ml of water, filtered with carboraffin and the filtrate is acidified with acetic acid to about pH

6. Vyloučený surový produkt (0,32 g, výtěžek 92 %) poskytne po překrystalisování z vody čistý D-6-(4-karboxybutyl j-8-kylanmethylergolin-I o t. t. 194 až 196°, [a]_D ²⁰ = = —65° (c = 0,5, pyridin).6. The precipitated crude product (0.32 g, 92% yield) after recrystallization from water gave pure D-6- (4-carboxybutyl) -8-cyanomethylergoline-I mp 194-196 °, [α] _D ²⁰ = = -65 ° (c = 0.5, pyridine).

Analogickým způsobem, ale za použití D-6- (3-ethoxykarbonylpropyl) -8-kyanmethylergolinu-I jako výchozí látky, se získá D-6(3-karboxypropyl) -8-kyanmethylergolin-I, t. t. 270 až 275° (kapilára, za rozkladu) (z vody), [α]ϋ2ο = —58° (c = 0,5, pyridin). Příklad 7In an analogous manner but using D-6- (3-ethoxycarbonylpropyl) -8-cyanomethylergoline-I as a starting material, D-6- (3-carboxypropyl) -8-cyanomethylergoline-I, mp 270-275 ° (capillary, decomposition) (from water), [α] 2 D = -58 ° (c = 0.5, pyridine). Example 7

D-6- (Ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethylergolin-ID-6- (Ethoxycarbonylmethyl) -8-cyanomethylergoline-I

Do suspense 0,155 g (0,5 mmol) D-6-(karboxymethyl)-8-kyanmethylergolinu-I v 10 ml dimethylformamidu se vnese 0,124 g (0,6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 ml ethanolu, a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá s 10 ml 5% vodného roztoku kyseliny vinné, vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se zalkalisuje asi na pH 7,5 hydrogenuhličitanem sodným. Vyloučený surový produkt poskytne po překrystalisování z ethanolu D-6(ethoxykarbonylmethyl) -8-kyanmethy lergolin-I, shodný po všech stránkách s látkou připravenou způsobem popsaným v příkladu 2.To a suspension of 0.155 g (0.5 mmol) of D-6- (carboxymethyl) -8-cyanomethylergoline-I in 10 ml of dimethylformamide is added 0.124 g (0.6 mmol) of Ν, Ν-dicyclohexylcarbodiimide and 0.1 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Most of the dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, the residue was stirred with 10 ml of 5% aqueous tartaric acid, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the filtrate was basified to about pH 7.5 with sodium bicarbonate. The precipitated crude product, after recrystallization from ethanol D-6 (ethoxycarbonylmethyl) -8-cyanomethylergolin-I, is identical in all respects to the compound prepared as described in Example 2.

Claims

What is claimed is: 1. D-6- (ω-Carboxyalkyl) -8-cyanomethyl- in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and n is an integer from 0 to 4.

2. D-6- (Ethoxycarbonyl-8-cyanomethylergoline-I).

3. D-6- (Ethoxycarbonylmethyl) -8-cyanomethylergoline-I.

4. D-6- (2-Ethoxycarbonylethyl) -8-cyanomethylergoline-I.

5. D6- (3-Ethoxycarbonylpropyl) -8-cyanomethylergoline-I.

6. D-6- (4-Ethoxycarbonylbutyl) -8-cyanomethylergoline-I.

7. D-6- (Carboxymethyl) -8-cyanomethylergoline-I.

8. D-6- (2-Carboxyethyl) -8-cyanomethylergoline-I.

9. D-6- (3-Carboxypropyl) -8-cyanomethylergoline-I.

10. D-6- (4-Carboxybutyl) -8-cyanomethylergoline-I.

OF THE INVENTION

A process for the preparation of D-6 - (? - carboxyalkyl) 8-cyanomethylergolines-I, their esters and salts of the aforementioned general formula I, characterized in that either:

a) reacting D-8-cyanomethylergoline-I of formula II with 1 to 20 mol equivalents of an acid of formula IIIa

X (CH ₂ ) _n COOH (IIIa) in which X represents a chlorine, bromine, iodine, mesyloxy or tesyloxy group and n is as defined above, and the resulting acid of the formula I in which R represents a hydrogen atom is optionally esterified to a compound or a compound of formula (I) wherein R is C 1 -C 4 alkyl;

b) D-8-cyanomethylergoline-I of the above-mentioned 212 212 is reacted with 1 to 20 mol equivalents of the ester IIIb

X (CH ₂ ) _n COOR (IIIb), wherein X, R, and _n are as defined above, and the ester of formula (I) in which R is a C 1 -C 4 alkyl group is optionally saponified to the acid of formula I, in which R is hydrogen, and the compounds of formula I in which Ran is as defined above are then optionally converted into pharmaceutically acceptable salts.

Process according to claim 11, characterized in that ω-haloalkanoic acids or esters thereof, preferably ω-bromoalkanoic acids or esters thereof, are used as the alkylating agent of the formulas IIIa or IIIb.

13. A process according to claim 11, wherein the reaction is carried out in an inert organic solvent, for example ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethyltriophosphoric triamide.

14. The process according to claim 11, wherein the reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent, at a temperature in the range of from 0 to 150 [deg.] C, preferably at 20 to 100 [deg.] C.

15. The process of claim 14, wherein the acid binding agent is an inorganic base, for example potassium carbonate or calcium carbonate, or an organic base, for example triethylamine or N-methylpiperidine.

16. The process of claim 11, wherein the esterification of an acid of formula I wherein R is hydrogen to an ester of formula I wherein R is C1-C4 alkyl is carried out by treatment with an alcohol of formula R —OH, wherein R is as defined above, to an acid of formula I in an inert solvent, in the presence of a condensing agent, preferably N, N'-dicyclohexycarbodiimide.

17. The process of claim 11, wherein the saponification of esters of formula I in which R is C1-C4 alkyl to an acid of formula I in which R is hydrogen is carried out by treatment with at least 1 mol equivalent of hydroxide. an alkali metal such as sodium or potassium hydroxide per mole equivalent of the ester of formula I in a suitable medium, for example in water or aqueous ethanol or methanol, at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably at room temperature.

FIXED DESCRIPTION OF THE INVENTION TO COPYRIGHT CERTIFICATE No. 202 212 Int. Cl 3 C 07 D 457/02

In the description of the invention for the author's certificate No. 202 212, the name of the second author of the invention is improperly printed.