CS261344B1 - (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby - Google Patents
(6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS261344B1 CS261344B1 CS877051A CS705187A CS261344B1 CS 261344 B1 CS261344 B1 CS 261344B1 CS 877051 A CS877051 A CS 877051A CS 705187 A CS705187 A CS 705187A CS 261344 B1 CS261344 B1 CS 261344B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- purinylthio
- ester
- alanyl
- Prior art date
Links
- -1 6-purinylthio Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEAVVSQWYLAGNC-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-purin-6-ylsulfanyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NC=NC2=C1NC=N2 YEAVVSQWYLAGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJHYHDZEKTJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-7h-purin-6-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound NC1=NC(SCC(O)=O)=C2NC=NC2=N1 BIJHYHDZEKTJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 1
- CSOKIZRBAMNJDO-UHFFFAOYSA-N 3-(7h-purin-6-ylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 CSOKIZRBAMNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N D-isoglutamine Chemical group NC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FWRRPASOIACNMJ-CMPLNLGQSA-N benzyl (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FWRRPASOIACNMJ-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- MDYGNIAFZAMFHO-NTSWFWBYSA-N methyl (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDYGNIAFZAMFHO-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nové N- f(6-purinylthio)acylj -L-alanyl-
-D-isoglutaminy obecného vzorce I, ve
kterém R3 značí atom vodíku nebo aminoskupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo
atom vodíku a n značí 1 nebo 2, jejich
soli a způsob jejich výroby spočívající
v kondensaci kyseliny (6-purinylthio)alkanové
obecného vzorce II, nebo jejího reaktivního
derivátu, s esterem dipeptidu obecného
vzorce III a popřípadě v následujícím zmýdelnění
takto získaného esteru. Sloučeniny
obecného vzorce I vykazují významnou imunostimulační
účinnost.
Description
Autoři vynálezu se zabývaly podrobněji studiem některých analogů muramyldipeptidů a neočekávaně nalezli, že nové jednoduché sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jako nosič peptidické části MDP místo kyseliny muramové cytostatioky účinný 6-merkaptopurin, popřípadě 6-thioguanin, vázaný přes zbytek kyseliny octové nebo propionové, vykazují zajímavé imunostimulační účinky. Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jako dipeptid L-alanyl-D-isoglutamin, který má stejné sterioké uspořádání na asymetrických centrech aminokyselin jako dipeptid v MDP: skládá se z přirozeného L-alaninu, který je peptidicky vázán na D-isoglutamin, patřící do stérické řady v přírodě se běžně nevyskytujících D-aminokyselin.
Podle vynálezu se N- ^(6-purinylthio)acylj -L-alanyl-D-isoglutaminy obecného vzorce I vyrábějí tím způsobem, že se o sobě známá kyseliny (6-purinylthio)alkanová obecného vzorce II
S(CHj)nCOOH ,Ά/γ (id,
R1 H (II) , ve kterém R1 a n mají shora uvedený význam nebo její reaktivní derivát, uvede do reakce s esterem L-alanýl-D-isoglutaminu obecného vzorce III
o ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a 2 3 získaný ester obecného vzorce I, ve kterém R má stejný význam jako R , se popřípadě 2 zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku.
Reakce kyseliny (6-purinylthio)alkanové obecného vzorce II s esterem dipeptidu III se provádí za použití běžných metod syntézy peptidů, například kondensací aktivního derivátu kyseliny II, jako chloridu, smíšeného anhydridu, reaktivního esteru nebo imidazolidu, s dipeptidem III v přítomnosti činidel vázajících kyseliny, jako trietylaminu, diisopropyletylaminu, 1-metylpiperidinu a podobných nebo kondensací kyseliny II s dipeptidem III v přítomnosti karbodiimidů, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo ve vodě rozpustných karbodiimidů, například hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidů. Při přípravě 2 esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí nižší alkylovou skupinu nebo benzylskupinu, které jsou ve vodě málo rozpustné, lze s výhodou použít těch metod, při kterých vznikají z použitých kondensačních činidel ve vodě rozpustné reakční produkty, jako metody karbonyldiimidazolové nebo karbodiimidové za použití ve vodě rozpustných karbodiimidů.
Při karbonyldiimidazolové metodě se z 1 molekvivalentu kyseliny I a 1,1 molekvivalentu Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu připraví ve vhodném prostředí, jako v dimetylformamidu nebo v dimetylsulfoxidu, při teplotě 0 až +25 °C, roztok imidazolidu kyseliny I, který se ve stejném prostředí a při stejné teplotě uvede do reakce s roztokem 1 molekvivalentu esteru dipeptidu III ve stejném rozpouštědle. Průběh reakce se sleduje tenkovrstvenou chromatografii a po skončení reakce (za 10 až 24 h) se žádaný produkt isoluje běžnými postupy preparativní organické chemie, například zředěním reakční směsi vodou, úpravou pH, odfiltrováním surového produktu a jeho krystalizaci nebo absorpcí produktu rozpuštěného ve vodě na vhodný iontoměnič, například katex, jeho elucí a popřípadě dalším čištěním.
•
Při karbodiimidové metodě se k roztoku 1 molekvivalentu kyseliny II a-1 molekvivalentu esteru dipeptidu III ve vhodném rozpouštědle, jako v dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, hexametyltriamidu kyseliny fosforečné a podobných, přidá při teplotě 0 až +5 °C 1,0 až 1,1 molekvivalentu příslušného karbodiimidů, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimu, a směs se míchá po přidání 1 molekvivalentu esteru dipeptidu III 1 až 72 h při teplotě v rozmezí od 0 do 40 °C; průběh reakce se sleduje tenkovrstevnou chromatografii. Po skončení reakce se v případě použití dicyklohexylkarbodiimidu odfiltruje vyloučená dicyklohexylmočovina a filtrát se zředí, po případném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, vodou, přičemž vykrystalizuje málo rozpustný ester obecného vzorce I, nebo, při použití ve vodě rozpustného karbodiimidů,'se reakční směs přímo zředí vodou a po úpravě pH na slabě kyselou reakci se vyloučený surový ester odfiltruje a čistí sloupcovou chromatografii a/nebo krystalizaci, nebo se ve vodě rozpustný ester isoluje po zředění reakční směsi vodou pomocí iontoměničů.
Zmýdelnění esterů obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, na kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, se provádí působením 2 až 3 molekvivalentů hydroxidů alkalických kovů, jako hydroxidu sodného nebo draselného, na 1 molekvivalent esteru v prostředí vody nebo směsi s nižším alkoholem, jako metanolem nebo etanolem, při teplotě 0 až 40 °C, po dobu 2 až 10 h. Průběh hydrolýzy se sleduje tenkovrstevnou chromatografii a po zmýdelnění veškerého esteru se reakční směs, popřípadě po oddestilování alkoholu, okyselí silnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, na pH asi 3,5 až 4 a vyloučený produkt se po odfiltrování čistí krystalizaci, výhodně z vody.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky nebo je lze připravit analogickými způsoby; přípravu kyselin (6-purynilthio)alkanových (obecného vzorce II, ve kterém R^ značí atom vodíku) popsali Semonský a spolupracovníci /Collection Czechoslov. Chem. Comun.
25, 1 091 (1960)/, kyseliny (2-amino-6-purinylthio)alkanové (obecného vzorce II, ve kterém r! značí aminoskupinu) Elionová a spolupracovníci /J. Am. Chem. Soc. 81, 1 898 (1959)/.
Rovněž potřebné estery L-alanyl-D-isoglutaminu obecného vzorce III jsou známé. Obvykle se jako výchozí látky používají vhodné N-chráněné deriváty uvedených esterů, například N-etoxykarbonyl-, N-benzyloxykarbonyl- nebo N-terc.butyloxykarbonylderiváty, ze kterých se před vlastní reakcí známými způsoby, například působením roztoku chlorovodíku v ledové kyselině octové nebo hydrogenolyticky, odstraní chránící skupiny a získá se volný ester dipeptidu obecného vzorce III nebo jeho sůl, které se bez dalšího čištění použijí pro rekakci s kyselinou II.
Imunomodulačni činnost sloučenin obecného vzorce I byla hodnocena testem zpožděné přecitlivělosti na bílých morčatech, kterým bylo aplikováno do levé zadní tlapky 0,2 ml směsi ovalbuminu (2,5 mg) se zkoušenou látkou, bud v inkompletnim Freundovu adjuvans (FIA) nebo pouze ve fyziologickém roztoku. Účinek testovaných látek byl měřen po třech týdnech po podání, kdy byla sledována kožní reakce morčat po podání 10 a 20 /ug ovalbuminu. Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I je zřejmé, že N-£(6-purinylthio)acetylJ-L-alanyl-D-isoglutamin vzorce la (tj. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku) ch3 conh2 sch2co- nhchco—nhch(ch2)2cooh
Ný·
Sr (la) , má účinky na zpožděnou přecitlivělost u morčat jak v minerálním oleji, tak i při podáni pouze ve fyziologickém roztoku, kterýžto účinek látky ze skupiny muramylpeptidů a desmuramylpeptidů nemají.
Tabulka
Indukce zpožděné přecitlivosti u morčat
| Zkoušená | Dávka | Kožní odpověd | po : | 24 | h (mm) | ||
| látka | Cug) | dávka | ovalbuminu | dávka | ovalbuminu | ||
| 10 TUq | 20 /uq | ||||||
| FIA | - | 3,7 | + | 0,31 | 5,5 | + | 0,45 |
| MOP | 100 | 6,1 | + | 0,37 | 9,8 | + | 0,55+ |
| la | 100 | 5,2 | + | 0,32 | 9,1 | + | 0,58 |
| Fysiol. roztok | 0,5 | + | 0,75 | 1,0 | + | 0,97 | |
| MDP | 100 | 1,0 | + | 0,89 | 2,4 | + | 1,48 |
| la | 100 | 2,9 | + | 0,54 | 5,5 | + | 0,63+ |
Vysvětlivky:
FIA - Freundovo inkompletnl adjuvans (Bayol + Arlacel 4:1)
MDP - muramyldlpeptid
+. - statisticky významný rozdíl
Z provedených testů vyplývá, že sloužěniny obecného vzorce I, vzláště látku la, lze používat v terapii jako imunostimulačních, antineoplastických a antiinfekčnlch činidel.
Pro uvedené účely jsou rovněž vhodné ve vodě dobře rozpustné netoxické soli těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku. Jako zmíněných solí lze používat solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými basemi, jako solí s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin, solí amonných a solí s organickými aminy, například s trietylaminem, etanolaminem, dicyklohexylaminem a dalšími.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezuji. Údaje teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla; procentické údaje znáči hmotnostní procenta.
Příklad 1
Benzylester N- ((6-purinylthio)acetyl)-L-alanyl-D-isoglutaminu
K roztoku 0,54 g (3,3 mmol) karbonyldiimidazolu v 6 ml bezvodého dimetylformamidu se za míchání a chlazení na 0 až +5 °C přidá 0,63 g (3 mmol) kyseliny (6-purinylthio)octové.
po rozpuštění kyseliny (asi po 10 min) se k získanému roztoku imidazolidu přidá při uvedené teplotě roztok 0,88 g (3 mmol) benzylesteru L-alanyl-D-isoglutaminu ve 2 ml dimetylformamidu a směs se míchá 15 h při stejné teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí kyselinou octovou na pH 6 a vyloučený produkt se odfiltruje (1,03 g, výtěžek 68,7 %). Po překrystalizování surového produktu z vodného etanolu se získá v nadpisu uvedená sloučenina o t.t. 206 až 208 °C a optické rotaci (c = 0,5, pyridin).
Přiklad 2
Metylester N- |(6-purinylthio)acetylj -L-alanyl-D-isoglutaminu
K roztoku 0,54 g (2 mmol) hydrochloridu metylesteru L-alanyl-D-isoglutaminu v 5 ml bezvodého dimetylformamidu se za mícháni, při teplotě místnosti, přidá 0,22 g (2,2 mmol) trietylaminu a pak se vnese 0,42 g (2 mmol) kyseliny (6-purinylthio)octové. Suspenze se ochladí na 0 až +5 °, přidá se 0,45 g (2,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá 8 h při uvedené teplotě. Vyloučená látka, obsahující směs dicyklohexylmočoviny s žádaným produktem, se odfiltruje a metylester se za varu vyjme do 50% vodého metanolu.
Po zahuštění metanolického filtrátu za sníženého tlaku a překrystalizování vyloučeného surového produktu z vody se získá 0,32 g (výtěžek 37,8 %) v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 212 až 215° a optické rotaci +4,1° (c - 0,1, voda). Další podíl metylesteru se dá získat zředěním dimetylformamidového filtrátu vodou (250 ml) a chromatografií vodného roztoku na katexu Dower 50 W x 2 v H formě za použití vody k promytí sloupce a zředěného amoniaku (1:100) k eluci žádané látky.
Příklad 3
Metylester N-£(2-amino-6-puririylthio)acetylj -L-alanyl-D-isoglutaminu
Do roztoku 0,46 g (2 mmol) metylesteru L-alanyl-D-isoglutaminu v 9 ml bezvodého dimetylformamidu se vnese 0,45 g (2 mmol) kyseliny (2-amino-6-purinylthio)octové, suspenze se ochladí na 0 až +5 °, přidá se 0,45 g (2,2 mjmol) dicyklohexylkarbodiimidu a směs míchá 2 h při uvedené teplotě a 44 h při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují, filtrát se zředí vodou (55 ml), malé množství vyloučeného vedlejšího produktu se odfiltruje a filtrát, ve kterém je obsažen žádaný produkt, se chromatografuje na sloupci Dowexu 50 W x 2, 100/200 mesh, v H+ formě. Po promytí sloupce vodou se metylester eluuje zředěným amoniakem (1:100) a odparek z eluátu (0,54 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, metanolu a koncentrovaného amoniaku (4:4:1) k eluci. Odparek ze spojených jednotných frakcí poskytne po překrystalizování ze směsi metanolu s acetonem v nadpise uvedenou látku o t.t. 133 až 135° a optické rotaci{α]ρθ= +18,6° (c = 0,2, voda).
Příklad 4
Metylester N-£3-(6-purinylthio) propionylj -L-alanyl-D-isoglutaminu
Stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití kyseliny 3-(6-purinylthio)propionové jako výchoni látky, se po reakční době 24 h při teplotě místnosti získá v nadpise uvedená látka o t.t. 202 až 206° (z vody) a optické rotaci Q>Qp0= -9,5° (c = 0,2, voda).
Příklad 5
N- J(6-purinylthio)acetylj -L-alanyl-D-isoglutamin
K roztoku 5,0' g (0,01 mol) benzylesteru N-J(6-purinylthio)acetylj-L-alanyl-D-isoglutaminu ve 130 ml 80% vodného metanolu se při teplotě místnosti přidá 20,0 ml (0,02 mol) IM roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 4 h při 20 až 25°. Metanol se oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě asi 40°, vodný roztok (asi 30 ml) se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se okyselí 10,0 ml (0,02 mol) 2M kyseliny chlorovodíkové (pH asi 3,5 až 4), naočkuje a nechá stát přes noc v lednici při teplotě asi +5°. Vyloučený produkt se odfiltruje ·
(2,53 g, výtěžek 62 %) a překrystalizuje z vody. Získá se v nadpisu uvedená kyselina ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů o t.t. 142 až 145° a optické rotaci = -3,5° (c = 0,2, voda).
Příkladů
Stejným způsobem jako v přikladu 5, zmýdelněním příslušných esterů IM roztokem hydroxidu sodného při teplotě místnosti, se z.ískají:
N [(2-amino-6-purinylthio)acetylJ-L-alanyl-D-isoglutamin, t.t. 186 až 188° (z vody), £«Έ°= (c = 0,1, voda);
N-Í3-(6-purinylthio)propionyl] -L-alanyl-D-isoglutamin, t.t. 209 až 210°,£oQ20= -10,8° (c = 0,1, voda).
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. N-£(6-purinylthio)acylj -L-alanyl-D-isoglutaminy obecného vzorce ICH3 conh2S(CH2)„CO— NHCHCO—NHCH(CH2)2COOR2 ve kterém r' znáči atom vodíku nebo aminoskupinu,R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo atom vodíku a n značí číslo 1 nebo 2, a jejich soli.
- 2. Způsob výroby N-£( 6-purinylthio)acyl]-L-alanyl-D-isoglutaminů obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se kyselina (6-purinylthio)alkanová obecného vzorce IISfCH^nCOOH (II) , ve kterém R1 má v bodu 1 uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, uvede do reakce s esterem L-alanyl-D-isoglutaminu obecného vzorce IIICH, CONH,I 3 T 3
- 3H2N-CHCO-NHCH(CH2)2COOR (III), □ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,2 3 a získaný ester obecného vzorce 1, ve kterém R má stejný význam jako R , se popřípadě 2 zmýdelní na kyselinu obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku.' 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tim,že se jako kondenzačního činidla pro reakci kyseliny vzorce II s esterem dipeptidu vzorce III použije karbodiimidu, jako N,N'-dioyklohexylkarbodiimidu nebo ve vodě rozpustného hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, ve vhodném inertním prostředí.
- 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se jako reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce II použije jejího imidazolidu, připraveného in šitu působením N,N'-karbonyldiimidazolu na kyselinu v inertním prostředí.
- 5. Způsob podle bodu 3 nebo 4 vyznačující se tím, že se jako inertního prostředí použije dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu nebo hexametyltriamidu kyseliny fosforečné.
- 6. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se zmýdelnění esteru obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, na kyselinu 2 obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, provádí působením 2 až 3 molekvivalentů hydroxidů alkalických kovů, jako hydroxidu sodného nebo draselného, ve vhodném prostředí.
- 7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se zmýdelnění provádí ve vodě nebo ve směsi vody s nižším alkoholem, jako metanolem nebo etanolem, při teplotě 0 až 40 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877051A CS261344B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877051A CS261344B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS705187A1 CS705187A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261344B1 true CS261344B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5418919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877051A CS261344B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261344B1 (cs) |
-
1987
- 1987-09-30 CS CS877051A patent/CS261344B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS705187A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4565653A (en) | Acyltripeptide immunostimulants | |
| KR840001837B1 (ko) | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 | |
| RU2086554C1 (ru) | Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты | |
| US5382679A (en) | Process for the preparation of glutathione S-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof | |
| EP1870411B1 (en) | Process for the preparation and purification of valgancyclovir | |
| EP0245662B1 (en) | P-hydroxyphenylsulfonium salts and their use in the preparation of esters and amides | |
| HU200783B (en) | Process for producing peptide-substituted heterocyclic compounds having immunostimulating action and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS261344B1 (cs) | (6-PurinylthÍo)acyldipeptidy a způsob jejich výroby | |
| EP0598880A1 (en) | Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| JPS5920297A (ja) | ムラミルジペプチド誘導体 | |
| Coutsogeorgopoulos et al. | On β-D-Glucosylamides of L-Amino Acids and of Nicotinic Acid | |
| US4483991A (en) | Hypotensive agents | |
| RU2463307C1 (ru) | Способ получения липодипептидов | |
| EP0159396A2 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| US4493794A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| PL160887B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL | |
| JPH0414120B2 (cs) | ||
| EP0331988A1 (en) | Sulfonium compounds, as well as process for producing active esters and amides used for the production of amides | |
| US5929251A (en) | Process for the preparation of carboxylic acid succinimidyl esters | |
| JPS6033440B2 (ja) | 新規なペプチドアミドおよびその製法 | |
| US4497729A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| US5262567A (en) | Compound including a guanidine group and an unsubstituted tetraphenylborate ion | |
| EP0332999B1 (en) | Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |