CS201657B1 - Sposob přípravy l-(5-oxohexyI) teobromínu - Google Patents

Description

(54) Sposob přípravy l-(5-oxohexyI) teobromínu

Vynález rieši sposob pripravy l-(5-oxohexyl) teobromínu, liečiva s periférnym vazodilatačným účinkom.

l-(5-oxohexyl) teobromín (pentoxifilín) možno připravit alkyláciou draselnej soli teobromínu l-bróm-5-hexahónom v prostředí polárného aprotického rozpúšťadla:

selnej soli teobromínu, pričom sa reakčný produkt izoluje z reakčnej zmesi tak, že po oddestilování rozpúšťadla sa reakčná zmes (zahuštěná) vymieša s chloroformom, nerozpustný bromid draselný sa odfiltruje a z filtrátu sa po zahuštění produkt vyzráža n-hexánom. Týmto sposobom sa prebytočná časť

Sposob přípravy podlá čsl. autorského osvedčenia č. 164 643 z roku 1975 používá na jeden mól l-bróm-5-hexanónu 0,8 molu dra(0,2 molu) l-bróm-5-hexanónu nevyužije, preto výťažok produktu vzhladom na l-bróm-5hexanón je poměrně nízký (cca 70 %). Nevý201657 hodou tohto spósobu je tiež poměrně obtiažna izolácia produktu ž reakčnej zmesi.

Nedostatky uvedeného spósobu odstraňuje předložený spósob přípravy l-(5-oxohexyl) teobromínu, ktorého podstata spočívá v tom, že sa na 1 mól l-bróm-5- hexanónu použije prebytok až do 1,5 molu draselnej soli teobromínu, pričom sa výsledný produkt izoluje z reakčnej zmesi tak, že po oddestilovaní rozpúšťadla sa k zahustenej reakčnej zmesi přidá vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, zmes sa extrahuje chloroformom a po zahuštění extraktu sa l-(5-oxohexyl) teobromín vykrystalizuje z alkoholu o 2 až 4 atómoch uhlíka. Z vodnej alkalickej fázy možno prebytočnú časť draselnej soli teobromínu jednoduchým spósobom regenerovat vo formě teobromínu.

Alkyláciou draselnej soli teobromínu 1bróm-5-hexanónom podía předloženého spósobu sa dosiahne úplné využitie tohto drahého alkylačného činidla připravovaného náročnou dvojstupňovou syntézou z dovázaných surovin (KS). Dósledkom toho je podstatné zvýšenie výtažku l-(5-oxohexyl) teobromínu vzhladom na l-bróm-5-hexanón (88 až 95 %). Navýše izolácia produktu podía předloženého spósobu je technologicky jednoduchšia, z hl’adiska surovin ovel’a lacnejšia a bezpečnejšia, pričom připravený l-(5-oxohexyl) teobromín je kvalitativně lepší.

Příklad prevedenia

V 500 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa suspenduje 262,5 g (1,2 molu) draselnej soli teobromínu a do suspenzie sa přidá 179,1 g (1 mól) l-bróm-5-hexanónu. Zmes sa vyhrieva za miešania na 80 až 100 °C po dobu 4 hodin. Z reakčnej zmesi sa vákuovo oddestiluje dimetylformamid a destilačný zvyšok sa vymieša s 1000 až 1500 ml cca 5 % vodným roztokom KOH a zmes sa extrahuje dvakrát 600 až 700 ml chloroformu. Extrakt sa vymieša s 200 až 300 ml vody a po oddělení vodnej fázy sa zahustí. Zahuštěný extrakt sa rozpustí v 1000 až 1200 ml izopropanolu. Z roztoku sa za miešania a chladenia nechá vykrystalizovat l-(5-oxohexyl) teobromín, ktorý sa odsaje a premyje 200 ml vychladeného izopropanolu. Produkt sa suší vo vákuu pri 60 až 80 °C. Získá sa 245 až 265 g l-(5-oxohexyl) teobromínu, čo zodpovedá výtažku 88 až 95 % (počítané na l-bróm-5-hexanón). Teplota topenia produktu 101 až 103 °C. V případe potřeby sa produkt ešte raz prekryštalizuje z izopropanolu.

Alkalická vodná fáza po extrakcii chloroformom sa neutralizuje kyselinou solnou a upraví pH na hodnotu 3 až 5 pH a za miešania a chladenia sa nechá vykrystalizovat teobromín, ktorý sa odsaje a premyje 200 ml destilovanej vody. Teobromín sa vysuší pri 120 až 140 °C. Získá sa (regeneruje) 32 až 35 g teobromínu, čo zodpovedá výtažku 87 až 95 % (počítané na prebytočnú draselnú sol teobromínu).

Tento vynález umožňuje z technologického hladiska jednoduchšiu a bezpečnejšiu a z ekonomického hladiska ovela výhodnejšiu výrobu liečiva l-(5-oxohexyl) teobromínu (pentoxifilínu).

Claims (1)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   Spósob přípravy l-(5-oxohexyl) teobromínu alkyláciou draselnej soli teobromínu 1-bróm5-hexanónom v prostředí polárného aprotického rozpúšťadla vyznačený tým, že sa na 1 mól l-bróm-á-diexanónu použije prebytok až 1,5 molu draselnej soli teobromínu, pričom sa výsledný produkt izoluje z reakčnej zmesi 'tak, že po oddestilovaní rozpúšťadla sa k zahustenej reakčnej zmesi přidá vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, zmes sa extrahuje chloroformom a po zahuštění extraktu sa l-(5-oxo'hexyl) teobromín vykrystalizuje z alkoholu o 2 až 4 atómoch uhlíka.