CS201657B1 - Method of preparing 1-/5-oxohexyl/theobromine - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA ( 18 ) POPIS VYNALEZU K AUTORSKÉMU OSVEDČENIU 201657 u (11) (Bl) (51) Int. Cl.3 C 07 D 473/10 (22) Přihlášené 21 12 77(21) (PV 8631-77) ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (40) Zverejnené 31 03 80 A OBJEVY (45) Vydané 15 07 82 (75)

Autor vynálezu HYŽA MILAN ing. a KOVÁŘ PAVOL ing., BRATISLAVA (54) Spósob přípravy l-(5-oxohexyI) teobromínu

Vynález rieši spósob přípravy l-(5-oxohe-xyl) teobromínu, liečiva s periférnym vazo-dilatačným účinkom. l-(5-oxohexyl) teobromín (pentoxifilín)možno připravit alkyláciou draselnej soli teo-bromínu l-bróm-5-hexahónom v prostředípolárného aprotického rozpúšťadla: selnej soli teobromínu, pričom sa reakčnýprodukt izoluje z reakčnej zmesi tak, že pooddestilovaní rozpúšťadla sa reakčná zmes(zahuštěná) vymieša s chloroformom, neroz-pustný bromid draselný sa odfiltruje a z fil-trátu sa po zahuštění produkt vyzráža n-he-xánom. Týmto spósobom sa prebytočná část

Spósob přípravy podlá čsl. autorskéhoosvedčenia č. 164 643 z roku 1975 používá najeden mól l-bróm-5-hexanónu 0,8 molu dra- (0,2 molu) l-bróm-5-hexanónu nevyužije, pre- to výtažek produktu vzhfadom na l-bróm-5- hexanón je poměrně nízký (cca 70 %). Nevý· 201657

Claims (1)

1. 2 hodou tohto spósobu je tiež poměrně obtiažnaizolácia produktu ž reakčnej zmesi. Nedostatky uvedeného spósobu odstraňujepředložený spósob přípravy l-(5-oxohexyl)teobromínu, ktorého podstata spočívá v tom,že sa na 1 mól l-bróm-5- hexanónu použijeprebytok až do 1,5 molu draselnej soli teobro-mínu, pričom sa výsledný produkt izoluje z re-akčnej zmesi tak, že po oddestilovaní rozpú-šťadla sa k zahustenej reakčnej zmesi přidávodný roztok hydroxidu alkaličkého kovu,zmes sa extrahuje chloroformom a po zahuš-tění extraktu sa l-(5-oxohexyl) teobromínvykrystalizuje z alkoholu o 2 až 4 atómochuhlíka. Z voďnej alkalickej fázy možno preby-točnú časť draselnej soli teobromínu jedno-duchým spósobom regenerovat vo formě teo-bromínu. Alkyláciou draselnej soli teobromínu 1-bróm-5-hexanónom podlá předloženého spó-sobu sa dosiahne úplné využitie tohto drahé-ho alkylačného činidla připravovaného nároč-nou dvojstupňovou syntézou z dovážanýchsurovin (KS). Dósledkom toho je podstatnézvýšenie výtažku l-(5-oxohexyl) teobromínuvzhladom na l-bróm-5-hexanón (88 až 95 %).Navýše izolácia produktu podlá předloženéhospósobu je technologicky jednoduchšia, z hra-diska surovin ovel’a lacnejšia a bezpečnejšia,pričom připravený l-(5-oxohexyl) teobromínje kvalitativně lepší. Příklad prevedenia V 500 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa sus-penduje 262,5 g (1,2 molu) draselnej soli teo-bromínu a do suspenzie sa přidá 179,1 g (1 mól) l-bróm-5-hexanónu. Zmes sa vyhrieva za mie-šania na 80 až 100 °C po dobu 4 hodin. Z re-akčnej zmesi sa vákuovo oddestiluje dimetyl-formamid a destilačný zvyšok sa vymiešas 1000 až 1500 ml cca 5 % vodným roztokomKOH a zmes sa extrahuje dvakrát 600 až700 ml chloroformu. Extrakt sa vymiešas 200 až 300 ml vody a po oddělení vodnej fá-zy sa zahustí. Zahuštěný extrakt sa rozpustív 1000 až 1200 ml izopropanolu. Z roztoku saza miešania a chladenia nechá vykrystalizovatl-(5-oxohexyl) teobromín, ktorý sa odsaje apremyje 200 ml vychladeného izopropanolu.Produkt sa suší vo vákuu pri 60 až 80 °C. Zís-ká sa 245 až 265 g l-(5-oxohexyl) teobromí-nu, čo zodpovedá výtažku 88 až 95 % (počí-tané na l-bróm-5-hexanón). Teplota topeniaproduktu 101 až 103 °C. V případe potřeby saprodukt ešte raz prekryštalizuje z izopropa-nolu. Alkalická vodná fáza po extrakcii chloro-formom sa neutralizuje kyselinou sol’nou aupraví pH na hodnotu 3 až 5 pH a za miešaniaa chladenia sa nechá vykryštalizovať teobro-mín, ktorý sa odsaje a premyje 200 ml desti-lovanej vody. Teobromín sa vysuší pri 120 až140 °C. Získá sa (regeneruje) 32 až 35 g teobro-mínu, čo zodpovedá výtažku 87 až 95 % (po-čítané na prebytočnú draselnú sol’ teobromí-nu). Tento vynález umožňuje z technologickéhohfadiska jednoduchšiu a bezpečnejšiu a z eko-nomického hradiska ovela výhodnejšiu výro-bu liečiva l-(5-oxohexyl) teobromínu (pento-xifilínu). PREDMET VYNÁLEZU Spósob přípravy l-(5-oxohexyl) teobromínualkyláciou draselnej soli teobromínu 1-bróm- 5-hexanónom v prostředí polárného aprotic-kého rozpúšťadla vyznačený tým, že sa na1 mól l-bróm-5-diexanónu použije prebytokaž 1,5 molu draselnej soli teobromínu, pričomsa výsledný produkt izoluje z reakčnej zmesi 'tak, že po oddestilovaní rozpúšťadla sa k za-hustenej reakčnej zmesi přidá vodný roztokhydroxidu alkalického kovu, zmes sa extra-huje chloroformom a po zahuštění extraktusa l-(5-oxo'hexyl) teobromín vykrystalizujez alkoholu o 2 až 4 atómoch uhlíka.