CS201522B2 - Process for preparing benzimidazolcarbamates - Google Patents

Process for preparing benzimidazolcarbamates Download PDF

Info

Publication number
CS201522B2
CS201522B2 CS704330A CS433070A CS201522B2 CS 201522 B2 CS201522 B2 CS 201522B2 CS 704330 A CS704330 A CS 704330A CS 433070 A CS433070 A CS 433070A CS 201522 B2 CS201522 B2 CS 201522B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
parts
formula
methyl
compound
ketones
Prior art date
Application number
CS704330A
Other languages
English (en)
Inventor
Gelder Josephus L Van
Leopold F Roevens
Alfons H Raeymaekers
Original Assignee
Gelder Josephus L Van
Leopold F Roevens
Alfons H Raeymaekers
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gelder Josephus L Van, Leopold F Roevens, Alfons H Raeymaekers filed Critical Gelder Josephus L Van
Publication of CS201522B2 publication Critical patent/CS201522B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy benzzimidazoikarbamátů, které jsou použ-telné při 'léčbě onemocnění hlísty. Podle dřívějších způsobů ' se připravily alkylestery benzimidazol-2-karbamových kyselin, avšak nebyly substituovány acylem v poloze 5(6).
Účelem vynálezu je za-jisFt způsob přípravy nových benz -midazolkarbamátů, zejména alikylesterů kyseliny benzimidazol-2-karbamové, které jsou subst ' tuovány acylem. (jak popsáno' dále) v poloze 5(6). Uvedené estery se mohou použít samotné nebo- v kombinaci s j ' nýrni terapeuticky účinnými látkami 'při léčbě onemocnění hlísty, a proto jsou cennými přídavnými látkami v boji proti hlístové nákaze.
Nové benzimldazolkarbamáty podle vynálezu molhou být strukturně vyjádřeny obecným vzorcem I, ° 'С'...;.
R~c
H (I) ve kterém R znamená alkyl s 1 - až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, halogenfenyl, kde halogen je fluor, brom nebo' -chlor, alkylfenyl a alkoxyfenyl s 1 -až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2-th'enyl, Ri znamená methyl a ethyl, přičemž skupina - - R—CO— je v poloze 5 nebo· 6.
Výhodné sloučeniny jsou takové, ' kde R má jiný význam než alkyl s 1—6 atomy uhlíku nebo· cykloalkyl se 3 -až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnější jsou takové sloučeniny vzorce I, kde R je fenyl -a Ri methyl. Tyto· sloučeniny molhou být označeny jako alkyl N-(5(6) -arcyl-2-benzim idazolyl] karbamáty a strukturně jsou vyjádřeny následujícím obecným vzorcem,
H ve kterém Ar je fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl -s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyfenyl s 1 -až 6 atomy uhlíku -a 2-t'hienyl. Ri je metl thyl a ethyl; a Ar—C-substítuent je umístěn v poloze 5(6) benzinu dazolového- kruhu.
Alkylové skupina a alk-oxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené řetězce nasycených uhlovodíků, ja201522 ко například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, Ihexyl a podobné alkyly a odpovídající alkoxyskupiny, jako· například methoxy-, ethoxy-, propoxy-, Isoprpoxy-skupina atd.; cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku může být cytklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; a halogen se týká atomů halogenu s atomovou hmotností menší než 80, tj. fluor, brom a chlor.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví podle způsobu uvedeného· v US patentu č. 3 010 968 pro· přípravu určitých jiných alkylových esterů benzimidazol-2-karibamových kyselin.
Způsob přípravy benzimidazolkarbamátů obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se obecného vzorce nechá reagovat sloučenina II (//) se sloučeninou obecného vzorce III,
Cl—COORi , (III) kde Ri má výše uvedený význam, a potom se sloučeninou obecného- vzorce IV,
f (IV) kde R má výše uvedený význam, a s proto nickou kyselinou, jako kyselinou octovou.
-Obecně; způsob zahrnuje reakci síranu S-m-ethylisothiomočoviny vzorce II s vhodným chlormravenčanem alkylnatým vzorce
III za přítomnosti zásady, s výhodou asi 25procentního vodného roztoku hydroxidu alkalického- kovu nebo kovu žíravých zemin, asi při pH 8. Dále zahrnuje reakci s vhodným acylsubstituovaným o-fenylendiamineim vzorce IV, -s výhodou ve formě adi-ční soli s kyselinou, a s prot-onickou kyselinou asi na pH 5—6, například mravenčí, octovou, propionovou a jinými kyselinami, a s výhodou za přítomnoisti odpovídající soli alkalického kovu, například mravenčanu, octanu, propionanu sodného nebo draselného.
Diajninofenylketony vzorce IV se získají redukcí nitroskupiny odpovídajících anrn-onítrofenylketonů vzorce V. Tato reakce se snadno uskuteční katalytickou hydr-ogenací sloučeniny vzorce V, například s vodíkem a katalyzátorem (paládium na dřevěném uhlí) ve vhodném rozpouštědle, jako nižším alkanolu, který je s výhodou okyselen, například HC1, aby se zvýšily výtěžky. Obvyklé působení s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, šťavelovou, mléčnou, fumarovou a podobnými kyselinami vede к odpovídajícím adlčním solím s kyselinou vzorce IV. Aminoinitrofenylketiolny vzbrce V ise získají z odpovídajících halog-ennitrofenylketonů vzorce VI, kde X je halogen, s výhodou chlor nebo fluor, běžnou amonolýzou jmenovaných ketonů, například zahříváním sloučenin vzorce VI s nižším alkanolickým roztokem amoniaku, s výhodou za tlaku ve vhodném polárním rozpouštědle, jako sulfolanu. Při silné elektronové přitažlivosti nitroskupiny v poloze ortho к halogenu nastává při amoin\olýze snadná přeměna halogenskupiny na ami.noskupinu. Nebo se mohou získat aminonitrofenylketony vzorce V reakcí sloučeniny VI s ethyl-englykolem a hydroxidem amonným při zvýšené teplotě (asi až 100—130°C). po několik hioidin. Uvedené reakce mohou být objasněny v následujícím schématu:
V (vi)
a)
NHs/metlianol
b)
НО—CH2CH2OH methanol
Hz/Pd—C 10%
12,5 N NH4OH
(IV >
Některé' z . dtaininofenylketonů vzorce IV a aminomirofenylketonů vzorce V jsou nové sloučeniny a jsou důležité pro- použití ve výše uvedených syntézách. Tyto nové meziprodukty mtolhou být strukturálně vyjádřeny následujícím· obecným vzorcem:'
ve kterém R‘ je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, halogenfenyl, alkyl-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku a 2-thienyl, a R“ je nitro- a aminoskupina,
Některé z halogennitrofenylketonů vzorce VI jsou známé, například takové, kde R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo alkyl-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Obecně se miiqhou ketony vzorce VI připravit za podmínek běžné Friedel-Craftsovy reakce podle následující rovnice:
AlCt^
(Friedel-Crafts) nebo· se mohou připravit přímou nitrací sloučeniny vzorce VII, jako působením koncentrované nebo dýmavé kyseliny dusičné při teplotě —5 až —30 T, kterážto· slouče nina vzorce VII se · může získat běžnou Frie · del-Craftsovou reakcí podle následující rov rnce:
O ct-C-R
(Vlil (Friedel-Crafts)
Konc. HNOs —20 °C
O
Bylo· zjištěno, že benzimidazolylkarbamáty vzorce I mají cenné a.nthelmintické vlastnosti a jsou zejména použitelné · proti · různým hlístovým onemocněním zažívacího traktu domácích a ekonomicky ' důležitých zvířat, jako· psů, ovcí, dobytka, kuřat a podobně. Sloučeniny vzorce I jsou účinné · proti širokému spektru hlístů, například Trichostrongylus, O,stertagia, Cou^^^i^iria, Htoieimoncus, Strongyloides, Nematodirus, Bunostomum, Trichuins, Chabertia, Capillaria, Ascaris, Heterakis, Syphacia a· podobně. · V závislosti na hmotnosti zvířat jsou denní dávky 0,5 až 40· mg/kg tělesné hmotnosti obecně dostatečné k účinnému odstranění nakažlivých organismů z těla zvířat. Anthelmintické směsi obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I, bud · samotné, nebo v kombinaci s jinými účinnými terapeutickými přísadami, ve směsi s vhodnými nosiči se mohou snadno připravit běžnou farma ceutickou a veterinární technikou pro obvyklé způsoby podávání.
Bylo· zjištěno, že nejvýhodnější · sloučenina, methyl-N-[5f 6)benzoyl-2-benzimidazolyljkarbamát, je zejména· účinná proti Syphacia muris, kterýžto organismus je · příbuzný s lidským roupem, Enterobius· vermicularis, svým životním· cyklem, svou cyklickou periodickou aktivitou, a ukládáním· vajíček v oblasti konečníku. Pro· vyvolání umělé Infekce se použije lepivá celofánová fólie, aby se získala vajíčka z perianální krajiny, a tato· fólie se podává orálně krysám. Takto infikovaná zvířata se chovají v jednotlivých klecích ,a potrava a voda se j;m podávají podle libosti. Zkoušené látky se podávají orálně ' sondou. Připraví se sterilní slaný roztok nebo suspenze slolučenmy v různých koncentracích odpovídající 40, 10, 2,5, 0,63 a 0,16 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvíře obdrží 1 ml na · každých 100 g tělesné hmotnosti. Kontrolní zvířata obdrží stejné množství fyziologického· roztoku. Po 5 dnech se zvířata utratí. Ze střevního traktu se izoluje coecum a; rectum a promyje se na sítě se 100 oky. Saimečci, samičky a nezralí červi se rozliší a spočítají. Srovnávaná účinnost se vyjádří v procentech (%) ik neléčeným kontrolním skupinám. Podle tohoto postu pu bylo· zjištěno, že methyl-N-[5(6)-be.nzDyl-2-benzimidazoyljikarbamát má 100% účinnost proti Syphacia muris u krys při podávání jednotlivé orální dávky 0,63 mg/kg tělesné hmotnosti. Srovnání se známým anthelmintikem, parbendazol [methyl-5(6]-butyl-ž-benzimi-daJMokarbamát], je uvedeno v následující tabulce:
JednoHivá orální dávka (mg/kg)
Sloučenina. A
Sloučenina B
0,16 0% účinek
0,31 50% účinek
0,63 100% účinek 0% účinek1
2,5 1000% účinek 0% účinek
10,0 100% účinek 0% účinek
40,0 100% účinek 100% účinek
Sloučenina A = methyl-N-(5(6)-benzoyl-2-benzimidaz0'lyl]karbamát.
Sloučenina M = parbendazol.
Hodnota orální LD/50 = sloučeniny A je > 80· mg/kg u ovcí a > 40 bg/kg u myší, krys a kuřat. Hodnota orální LD/50 sloučeniny B je u těchto druhů zvířat > 40 mg/;kg.
Následující příklady osvětlují, ale nikoli omezují, způsob podle vynálezu. Není-li jinak uvedeno, jsou všechny díly vyjádřeny hmotnostně.
Příklad 1
Horký roztok 53 dílů cyklobutylkarbonylchloridu v 45 dílech fluorbenzenu se přidává při 60 0|C ke směsi 107 dílů chloridu hlinitého ve 270 dílech fluorbenzenu. Potom se směs míchá a vaří pod zpětným chladičem· 45 min. Reakční směs se ochladí a nalije na led. Organická vrstva se oddělí a voda se 2x extrahuje 120 díly methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší, odfiltrují a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 64 dílů cyklobutyl-p-fluorfenylketonu; t. v. 100 až 102 °C při tlaku 266,64 Pa.
Stejným postupem jako· v příkladu 1 a použitím ekvivalentního množství cyklopentylkarbonylchlcardu místo cyklobutylkarbohylchlaridu se získá 39 dílů cyklopentyl-p-fluorfenylketonu; t. v. 108 až 111 °C při
199,98 až 266,64 Pa.
P ř í k 1 a d 2
150 dílů dýmavé kyseliny dus!čné (d = = 1,5] se ochladí a při teplotě —10° a —20°C se přidává· · 39 dílů ^-οΜογΙο^Ι)cyklopropylketonu. Směs se potom míchá 40 minut při stejné teplotě. Reakční směs se ochladí na —30 °C a nalije na rozdrcený led. Vysrážený produkt se odfiltruje za chlazení, promyje studenou· vodou a potom trochou 2-propanolu a po rekrystalizaci ze 40 dílů 2-propanolu se získá 34,5 dílů (4-chlort. t. 80 °C.
Stejným postupem jako v příkladu 2 a použitím ekvivalentního množství vhodného arylcykloalkylketoru místo (4-chlorfenyl )cyklopropylketonu se získají následující sloučeniny:
cyklobutyl-4-fluior-3-nitrofe.nylketon, 51 dílů,
t. v. 148 až 150 °C při 106,65 Pa, cyklopentyl-4-fluor-3-nitroee.nyliketon, 37 dílů, t. v. 120 až 160 °C při 106,65 Pa.
Příklad 3
K míchané a chlazené (ledová lázeň) suspenzi 25 dílů chloridu hlinitého v 52 díleoh fluor,benzeru se přidává po kapkách roztok 27,5 dílů 4-chlrr-3-níttobenzoylchlotldu v 52 dílech flurrbenzeru. Potom se směs míchá přes noc při teplotě místností. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje methylerchlot.idem. Extrakt se postupně promyje roztokem· kyselého uhličitanu sodného a vedou, vysuší, filtruje a odpaří ve vakuu. Pevný zbytek krystaluje s 2-propanolu za vzniku 25,4 dílu 4-chlor-4‘-iflurr-3-ri.tro.berzofenoru, t. t. 97,9 °C.
Podle pcistupu v příkladu 3 a při použití ekvivalentního množství chlorbenzenu nebo metoxybenzenu místo· fluorbenzenu se získají následující ketony:
4,4‘-dichlO'r-3-rltrobenzofenrr, t. t. 83,4 °C,
23,7 dílu,
4-chlor-4‘-methoxy-3-nitrΌberzQfenon, t t.
105,5 °C, 17,5 dílu.
Příklad 4
Suspenze 15 dílů chloridu -hlinitého v 60 dílech methylenchlcridu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidává roztek · 25 dílů 4-chlor-3-nitrrbenzoylchlrridu v 60 dílech methylen-chloridu; teplota se udržovala pod 0°C. Potom, se směs míchá při teplotě místnost', až se chlorid hlinitý rozpustí. Potom se přidává po kapkách při 0&C 10 dílů thiofenu a· směs se míchá hodinu pří teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na rozdrcený led. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Olejovitý zbytek tuhne při roztírání v 2-propanolu. Pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2propanolu. Méně čisté frakce se rozpustí v horkém benzenu, vyčistí aktivním· uhlím, filtrují a po přidání petroletheru k filtrátu produkt znovu vykrystaluje za -vzniku 10,1 dílu 4-chlor-3-nitmfony-24hienylketonu, t. t. 117,8 °C.
P ř í k 1 a. d 5
A. Směs 5,2 dílu 4~chlo-r-3-nitrobenzo'fenonu, 5 dílů -amoniaku, 72 dílů methanolu a 13 dílů .sul-folanu se zahřívá přes noc při 125 °C v zatavené trubici. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Polopevný produkt se vaří ve 100 dílech rozteku zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se vysrážený produkt odfiltruje a rozpustí v chloroformu. Chloroformová fáze se vysuší a odpaří. Zbytek krystaluje z toluenu za vzniku 3,4 dílu
4-amino-3-nitrobenzofenonu, t. t. 141 °C.
B. Heterogenní směs 261,66 dílu 4-chlor-3-nitrobensOfenonu, 3,6 dílu ethylenglykolu a 320 dílů 12,5 N roztoku hydroxidu amonného· se zahřívá na 130 cc a při této teplotě míchá 16 hodin. Reakční směs se -ochladí na 10 °C a krystalický . produkt se -odfiltruje. Rozetře se v 800 dílech -methanolu, -opět odfiltruje, promyje 80 díly čerstvého méthanolu a vysuší- při 50 °C za vzniku 2,31 dílů 4-ammo-3-nitrobenzofenonu, t. t. 139 °C.
Příklad 6
Siměs 16 dílů 4‘-chlor-3/‘-nitropio)piofenonu, 2,8 dílu amoniaku, 72 -dílů methanolu- a 13 dílů sulfolanu se zahřívá v zatavené trubici 15 hodin při 120 °C. Rozpouštědlo se Odpaří ve vakuu a ke zbytku -se přidá 150- dílů vody a roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové -až do kyselé reakce. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje postupně vodou, 2-prOipa.nolem a etherem- a vysuší se za vzírku 10,5 dílů. 4‘-ammo-3‘-nitropropiofenonu, t. t. 150 cc.
Podle postupu v příkladu 6 a při použití ekvivalentního· množství příslušného 4‘-halogen-3‘-nitrofenylketonu vzorce VI -místo 4<-chlor-3t-nitropropiofeno.nu se získají následující sloučeniny:
4‘-amino-3 ‘ -n itrobutyrofenon;
b. t. 130 °C, 13,5 dílů; 4‘-amlno-3‘-nitrovalerofenon;
b. t. 118 °C, 20,5 dílu; (4-а1пто-3-Ш1го1епу1) cyklopropylketo-n;
b. t. 167 °C, 1,3 dílu;
4--aInino-3-mtгofeny1cyklobutylketoln;
b. t. 156 CC, 24,3 dílu;
4-ammo-3-nitrofenylcy.klopentylketon;
b.t. 181,8 ?C, 19,7 dílu; 4-a.mli^o-4‘-f!^uoi,3^-^nttro-bi^iz^ofeno'n;
b. t. 199 °C, 17,6 dílu;
4·-amiho-4‘-chlor-3-mtгobehzofeno.h;
b. t. 200,9°C, 12,0 dílu; 4-amino-4‘-пethyl-3-nitroibenzofenαn;
b. t. 145 °C, 7,0 dílů; 4-am'nr-4,-methoxy-3-'nitr(beenzoeeIro;n;
b. t. 155,6 c<C, 6,2 dílu;
4-.amiI^o-3-зitr·ríenyl-2--lгenylketon;
b. t. 168,4 °C, 5,6- dílu;
P ř í k 1 a -d 7
Směs 9,7 dílu 4‘-amino-3‘-niti:'opropoffe'nOnu, 160 dílů methanolu, 10 dílů roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,5 dílu katalyzátoru — 10% paládium- na dřevěném uhlí — se hydrogenuje při atmosférickém tlaku -a teplotě místnosti. Když -se spotřebuje vypočítané množství vodíku, hydrogenace se zastaví. Katalyzátor se ΟίΗίΚ™je -a filtrát se -odpaří. K pevnému zbytku se přidá 20 dílů 2-propanolu, opět se odfiltruje, postupně promyje 2-propanolem -a etherem a vysuší za vzniku 7,2- dílu 3‘,4‘-dia.m’inoptoptofnn<УthУ ydrochloridu.
Podle postupu v příkladu 7 a -při použití ekvivalentního množství odpovídajícího anťnonitrofrnylketonu vzorce- V -místo 4‘-am'mo-3‘-nitroprO'ptofnnonu -se - získají následující diam'nofnhylketony vzorce IV za použití jakéhokoliv vhodného hydrogenačního katalyzátoru. Má-li se získat -síran, použije se místo kyseliny chlorovodíkové kyselina sírová:
3‘,4‘-d^amin.obutyrofenrnhydrochlortd;
8.5 dílu;
3‘,4‘-dl·ammovalerofenonhydtrchlorid;
4,9 dílu;
(3,4-diamínofenyl j cyklopropylketonsulfát; b. t. 180 — 1-90-°C (rozkl.j, 6,4 dílu;
3.4- dla.minofenyilcyk lobu tylketonhydrochlorid;
b. t. 170 CC, 5,6 dílu;
3.4- diamtnι<Cfeny1cyklopentylketonhydrochlorid;
b. t. 300 °C, 7,0 dílu;
3.4- · diaimln-obe n-zofenoohydrooh lor! d;
b. t. 207 °C, - 7,6 dílu;
3.4- diam:no-4<-fluorbe.nzofnhonУydгochlot;d; b. -t. 226 — 230,5 °C, 9,1 dílu;
3.4- diamino-4‘-cУlorbn.hzofenonlyydrochlor'l·d; b. t. 190 °C (rozklj, 0,4 dílu;
3.4- diami.ιnot4‘-mntУyl.benzofenonhydroyУl·ortd;
2.6 dílu;
3.4- diamino-4‘-methoxybenzofenonУydtoyУlortd;
3,0 díly;
3.4- dtaпinolfeny1-2-thienylketonhyďrochlorid,·
4.7 dílu, b. t. 160 CC.
Příklad 8
7.8 dílu síranu S-meehylisoth:omočovmy se míchá v 10 dílech vody v ledové lázní a potom se přidá 4,5 dílu chlormrave.nčahu methylnatého. - Při udržování teploty pod 20°
Celsia se přidá po kapkách během 10 minut 17 dílů 25i% roztoku hydroxidu sodného [pH ± 8). Potem se přidá 5,6 dílu kyseliny octové (pH ± '5). Ke směsi se přidá při 20 °C suspen.se 7 dílů 3,4-diami.nobenzofenonhydrochlořidu ve 100 dílech vody a potom 2,3 dílu octanu sodného. Směs se pomalu zahřívá na 85 °C a při této teplotě se míchá 45 minut. Reakční směs se ochladí a vysráže,ný produkt se odfiltruje. Postupně se pro·myje vodou a ethanolem, vysuší a nechá krystalovat ze směsi kyseliny octové a methanolu za vzniku 5 dílů methyl N-[5(6)-benzofyil-2-benzimidazolyl]karbamátu; b. t.
288,5 CC.
Podle postupu v příkladu 8 a použitím ekvivalentního množství odpovídajícího· daminofenylketonu, popsaného v příkladu 7, místo 3,4-diaminobe.nzO'fe.nonhydrochlO'ridu, popřípadě použitím ekvivalentního množství příslušného chlormravenčanu alkyl.natého místo chlormravenčanu methylnatého, se získají následující karbamáty:
methyl N-[5(6)-acetyl-2-benzimidazolyil j karbamát;
b. t. +300 °C, 2,9 dílu;
methyl N- [5 (6 ] -propionyl-2-benzimidazolyljkaťbamát;
b. t. 279,5 °C, 8,2 dílu;
methyl N-[5(6)-butyryl-2-benzimí'dazolyl] karbamát;
b. t. 27’3 nC, 3,7 dílu;
methyl N-[5(6] -valeryl-2-benzimidazolyl] karbamát;
b. t. 265 °C, 4 díly;
methyl N- [5(6) -cykl'Opropylikarbonýl-2-benzimidazolyl jikarbamát;
b. t. 260,5 CC, 5,5 dílu;
methyl N-[5(6] -cyklobuty lkarbonyl ] -2-benzimidazo'lyí]karbamát; .
b. t. >300°C, 5,2 dílu;
methyl N- [ 5 (6) - (cyklopentylkarboiny 1 ] -2-benzimldazolyl]karbamát;
b. t. >3O0°C, 6,2 dílu;
methyl N- [5(6) - (p-fluorbenzoyl) -2-benzimidazolyl] karbamát;
b. t. >260 °C, 3,5 dílu;
methyl N- [5 (6) - (p-chlorbenzoyl ] -2-benzimidazolyl] karbamát;
b. t. >2'60 CC, 1,8 dílu;
methyl N-[5(6]-<p-toluoyl-2-benzimidazolyljkarbamát;
b. t. 284,.6 QC, 1,1 dílu;
methyl N-[5(6)-(p-methoxybenzoyl)-2-benzi,mídazolyil].karbamát;
b. t. 289 °C, 2,7 dílu, methyl N- [ 5. (6) - (2-thenoyl) -2-benziimid.azolyljkarbamát;
b. t. 288,7 °C, 2,6 dílu;
ethyl N-[5(6]-benzoyl-2-benzimidazO'lyl] karbamát;
b. t. >3O0°C, 2,8 dílu.
Příklad 9
Tento příklad objasňuje anthelmintickou účinnost sloučenin vzorce I. Výkaly poiovzrostlých nebo dospělých ovcí, infikovaných různými druhy červů, se mikroskopicky zkoluší, aby se identifikovala vajíčka střevních hlístů ,a stanoví se počet vajíček na gram (EPG] za použití Mac Masterclvy techniky.+ Každé zvíře se zkouší 2x v tomtéž týdnu. EPG pro každý druh červů je průměrný počet 4 MacMasterových sčítacích jednotek. Průměrný EPG pro každý druh ;po dvou zkouškách je průměr z 8 sčítání. Ovcím se potom podávají zkoušené sloučeniny intubací do'jícnu (10 mg/kg). Léčená zvířata se udržují v oddělených jednotkách a každé zvíře se zkouší 2 týdny. Údaje EPG se zaznamenávají stejným způsobem. Procentální úbytek vajíček je poměr průměrné hodnofty EPG po podání sloučeniny, dělený průměrnou hodnotou EPG před podáním sloučeniny a násobený 100. Účinnost zkoušených sloučenin se stanoví poidle následující tabulky:
+ 1 — 25% účinnost ++ 26 — 50% účinnost +++ 51 — 75% účinnost ++++ 76 — 100% účinnost + Gordoin, H. Mel. and Whitlock, Η. V., J.
Coun. seleni, ind. Res. (Austr.J, 12, 50 (1939).
Sloučeniny v následující tabulce jsou uvedeny pro znázornění použitelných vlastností všech sloučenin, nikoliv pro omezení vynálezu.
O £
Φ ω
ω Φ -Ο
Ο s
e o
4-»
СЛ ω rs >4 W) д O ř-«
4->
ω
Р4 + + 444444+ +
+ + 4+
44+
4+
44444+ + +
+ 44 4 + +
+ + + + I i + I
+ + + + 1 4- '
+ + + о + I 1 +. I
4- + + + +
4- + + 4- i | +
4- +—+ + + +
+ + + о + I 1 + +
4- + +
4- + I I + 1 1 1
+ + I 1 + I I I
4- + 1 + I I I
4+ + + +
+ +
+ о + + + +
4—
4+ ~o + + + +
4—П
4- 4- o
4- 44-4+—+ о о
+ + + + + +
+ + 4- i I + +—+
+ + 4- + + +
4- 4- + I + +—+
о +
+ +
+ о + 44—+ + 44- + +
+ +
> + о +
+ +
+
44444-4—Η
4-4-4φ a φ ® φ o +-ι
SSSSSSW

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob přípravy benzimidazolkarbamátů -obecného vzorce I, (II ve kterém R znamená alkyl - s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, halogenfenyl, kde halogen je fluor, brom nebo chloir, alkylfenyl a alkoxyfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a -2-thienyl, Ri znamená methyl a ethyl, přičemž skupina. R—CO— je v poloze 5 nebo 6, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ‘Hz50lt· (Hl se - sloučeninou obecného. vzorce III,
    Cl—COOOi , (III) kde Ri má výše uvedený význam, a potom se sloučeninou obecného vzorce IV, (IV I kde R má výše uvedený význam, a s protonickou kyselinou, jako kyselinou octovou.
  2. 2. Způsob -podle -bodu 1 vyznačený tím, ž*e se reakce s protonickou kyselinou provádí za přítomnosti soli alkalického koívu proton:cké kyseliny.
CS704330A 1969-06-20 1970-06-19 Process for preparing benzimidazolcarbamates CS201522B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83524669A 1969-06-20 1969-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201522B2 true CS201522B2 (en) 1980-11-28

Family

ID=25269027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS704330A CS201522B2 (en) 1969-06-20 1970-06-19 Process for preparing benzimidazolcarbamates

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3657267A (cs)
JP (1) JPS501272B1 (cs)
AT (2) AT307798B (cs)
BE (1) BE752089A (cs)
CH (1) CH520684A (cs)
CS (1) CS201522B2 (cs)
DK (2) DK134602B (cs)
ES (1) ES380579A1 (cs)
FI (1) FI52719C (cs)
FR (1) FR2052988B1 (cs)
GB (1) GB1307306A (cs)
HK (1) HK77976A (cs)
IL (1) IL34746A (cs)
IT (1) IT1035027B (cs)
MY (1) MY7300477A (cs)
NL (1) NL147139B (cs)
PL (1) PL72724B1 (cs)
SE (1) SE366045B (cs)
YU (1) YU34195B (cs)
ZA (1) ZA704191B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2201208A1 (de) * 1972-01-12 1973-08-02 Basf Ag Verfahren zur herstellung von aromatischen ketonen
US3929821A (en) * 1972-12-29 1975-12-30 Syntex Inc 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives
US4258198A (en) * 1973-05-29 1981-03-24 Smithkline Corporation 5-Cycloalkyl thio- and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazoles
US3969526A (en) * 1973-05-29 1976-07-13 Smithkline Corporation Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles
DE2443297A1 (de) * 1974-09-10 1976-03-18 Hoechst Ag Anthelminthisch wirksame basisch substituierte 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenylaether und -ketone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4026936A (en) * 1975-08-07 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates
US4031234A (en) * 1975-08-18 1977-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4032536A (en) * 1976-07-22 1977-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. (1h-benzimidazol-2-yl)carbamates
IT1076022B (it) * 1977-04-20 1985-04-22 Montedison Spa Benzimidazolcarbammati antielmintici
JPS5535611A (en) * 1978-08-31 1980-03-12 Matsushita Electric Works Ltd Instrument with mouth washing instrument
US4299837A (en) 1979-12-05 1981-11-10 Montedison S.P.A. Anthelmintic benzimidazole-carbamates
US4435418A (en) 1982-12-13 1984-03-06 Smithkline Beckman Corporation 5-Phenylethenylbenzimidazoles
US4438135A (en) 1983-01-07 1984-03-20 Smithkline Beckman Corporation 1-(3,4-Bis-(3-(lower alkoxycarbonyl)-2-thioureido)-phenyl-1-phenylthylenes
US5256681A (en) * 1989-03-15 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. [5(6)-(benzisoxa-,benzisothia-or indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamates
WO1990010630A1 (en) * 1989-03-15 1990-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. [5(6)-(benzisoxa-, benzisothia- or indazol-3-yl)-1h-benzimidazol-2-yl] carbamates
NZ232785A (en) * 1989-03-15 1991-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions
US5278181A (en) * 1992-05-12 1994-01-11 Board Of Regents Acting On Behalf Of The University Of Michigan Soluble alkyl[5-[amino (phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate anthelmintics
US7893271B2 (en) * 2005-07-28 2011-02-22 Intervet International B.V. Benzimidazole carbamates and (thio) carbamates, and the synthesis and use thereof
EP2032046B1 (en) * 2006-06-12 2015-11-04 Smith & Nephew, Inc. Systems and devices for tibial resection
CA2660647C (en) 2006-06-14 2015-07-28 Intervet International B.V. A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
WO2013110975A1 (es) 2012-01-27 2013-08-01 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Composición de nitazoxanida mejorada y proceso para prepararla
WO2014049397A1 (es) 2012-09-27 2014-04-03 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Composición sinérgica de nitazoxanida y mebendazol, procesos para prepararla y el uso de dicha composición para el tratamiento de la parasitosis humana
CN108884054B (zh) 2015-11-30 2022-08-02 儿童医学中心公司 用于治疗增殖性疾病的化合物
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
CN109467512B (zh) * 2018-12-18 2021-06-08 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法
CN113979949A (zh) * 2021-12-17 2022-01-28 山东国邦药业有限公司 一种氟苯咪唑的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1111957A (en) * 1966-05-20 1968-05-01 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to anthelmintic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK134602B (da) 1976-12-06
DK134602C (cs) 1977-06-27
JPS501272B1 (cs) 1975-01-16
SE366045B (cs) 1974-04-08
AT302358B (de) 1972-10-10
DE2029637A1 (de) 1971-02-18
DK580275A (da) 1975-12-19
YU34195B (en) 1979-02-28
GB1307306A (en) 1973-02-21
NL147139B (nl) 1975-09-15
IL34746A (en) 1973-01-30
FI52719B (cs) 1977-08-01
FI52719C (fi) 1977-11-10
US3657267A (en) 1972-04-18
YU154470A (en) 1978-09-18
IT1035027B (it) 1979-10-20
HK77976A (en) 1976-12-17
FR2052988A1 (cs) 1971-04-16
FR2052988B1 (cs) 1973-08-10
ZA704191B (en) 1972-02-23
AT307798B (de) 1973-06-12
MY7300477A (en) 1973-12-31
PL72724B1 (cs) 1974-08-30
NL7009024A (cs) 1970-12-22
BE752089A (fr) 1970-12-17
DE2029637B2 (de) 1976-09-23
ES380579A1 (es) 1973-04-01
IL34746A0 (en) 1970-08-19
CH520684A (fr) 1972-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS201522B2 (en) Process for preparing benzimidazolcarbamates
US3574845A (en) Anthelmintic compositions and methods employing esters of benzimidazolyl carbamic acids and their thio analogs
US3954791A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers
JPS5939428B2 (ja) 駆虫効果を有する５（６）−ベンゼン環置換ベンズイミダゾ−ル−２−カルバメ−ト誘導体の製造方法
US3798258A (en) Salicylanilides
PL100907B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych salicyloanilidu
US3401171A (en) 2-amidobenzimidazoles
JPS59118774A (ja) 置換されたフエニルスルホニルオキシベンズイミダゾ−ルカルバメ−トおよびそれらの製造法
US4002640A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3996369A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5(6)-sulfonic acid phenyl esters
HUT65291A (en) Process for preparing 5-oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene derivatives and pharmaceutical compositions containing taem
FI60203C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom maskmedel anvaendbara 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenylsulfonyloxibensimidazoler
JPS6254786B2 (cs)
US4831194A (en) Process for the preparation of nitrodiaryl sulfoxides
HU193531B (en) Process for preparing benzene-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3950539A (en) Substituted diaminoguanidines
PT93426A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 5(6) (benzisoxa-, benzisotia-ou indazol-3-il)-1hbenzimidazol-2-il carbamatos e de composicoes antelminticas que os contem
US3984561A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same
US2728765A (en) Penicillin salts of bis-aralkylalkenylenediamines
US4005199A (en) Substituted benzenesulfonamides as anthelmintics
US4006242A (en) Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis
LU82434A1 (fr) Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci
JPH0249298B2 (cs)
US4303666A (en) 5-Phenylseleno-2-benzimidazole carbamates
US4093731A (en) Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof