CS199314B1 - N-(Piperazinokarbonylmethyl)-2-pyrrolldony a jejich soli - Google Patents

Description

Tento vynález se týká N-(piperazinokarbonylmethyl)-2-pyrrolldonů obecného vzorce I,

ve kterém R je methyl nebo benzyl, a jejich farmaceuticky nezávadných soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky obecného vzoroe I vykazují příznivé účinky v testech na zvířatech, jichž se používá pro zjlělování vlivu na procesy učení a paměti. Tyto účinky jaou vyěěí než u preparátu pyraoetamu, tj. N-(aminokarbonylmethyl)-2-pyrrolidonu, kterého ee v praxi používá mezi jiným táž k léčbě poruch paměti u děti s lehkou motkovou dysfunkcí a dále u geriatrických pacientů (A. Voelkel, Arzneim.-Forsch. 24. 1127, 1974). Vzhledem k těmto vlastnostem přicházejí látky obecného vzorce I a jejich soli v úvahu jako ”nootropní léčiva a představují pokrok proti současnému stavu techniky.

Pro ilustraci jsou podrobněji popsány výsledky biologických testů s látkou obecného vzorce I, kde R .= CH-j, tj. N-(4-methylplparazinQkarbonylmethyl)-2-pyrollidonem, který

199 314

199 314 byl podáván podkožně ve formě vodného roztoku hydrogenmalelnétu. Stření smrtná dávka táto látky při intravenosním podání je přibližná 1 g/kg; jde tedy o látku mimořádná málo toxickou.

V testu tzv. pasivního vyhýbání ee laboratorní krysa umístí na vyvýšený můstek, odkud může vstoupit do tmavého prostoru, jehož podlahu tvoři elektrifikovatelná kovová mřížka. Máří se čas, za který zvířata vstoupí do tmavého prostoru (celkem čtyřikrát).

Po posledním vstupu dostanou krysy v tmavém prostoru krátký elektrický áok do tlapek.

Za 24 nebo 48 hodin ae opát máři Sas - latence - za který zvířata vstoupí. Zkoušená látka vzorce I, K = CH^, podaná tásná po šoku, prodloužila významná dálku tšchto Sasů v dávce 50 mg/kg podkožná. Jestliže ss po obdržení šoku podrobí zvířata nákterému za zásahů, působících amnesii, jaou dálky latenoí při testu velmi krátká a blíží ae hodnotám před šokem. Pro tento úSel bylo použito inhalaSního anestetika halothanu (Narcotan-Spofa), jehož působení byly krysy vystaveny až do vymizení reflexů ihned po šoku. Zkoušená látka, podaná v dávce 20 mg/kg a.c. 20 až 30 minut před šokem zeslabila významná amnestická působení anestetika. Pyracetam v dávce 100 mg/kg působil rovněž proti tomuto typu amnesie, avšak účinek nabyl statieticky významný.

V dalSím testu se krysy, které před pokusem další dobu žizní, umístí v zařízení, v němž při zmáčknutí páčky dostanou jako odmšnu malá množství vody. Když zvládnou tento úkol, je doba jejich pobytu v boxu rozdšlena na cykly signalisované světlem, při niohž jsou odměňovány vodou, a na cykly bez avštla, kdy zmáčknuti páčky naní odměněno. Během pokusu ss krysy učí mačkat páčku za přítomnosti světla a namačkat ve fázi bez světelného signálu. Zkoušená látka, podaná 60 minut í>řad započetím pokusu v dávce 50 mg/kg, urychli la významná toto učení. Pyracetam vyvolal podobný, i když o něco slabší účinek až v dávce 100 mg/kg.

Látky obecného vzoroe I lze připravit různými způsoby, z nichž jeden ja demonstrován v příkladech provedení vynálezu. Spočívá v zahřívání N-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrrolidonu vzoroe II

NCHgCOOCgH^ (II) s piperazinovými deriváty obecného vzorce III (III)

199 314 ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Použije se mírného přebytku aminu vzorce IIÍ, tj. 10 až 50 %, a reakční sméei se zahřívají pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 150 až 170 °G, Použitý chladič musí mít takovou účinnost, aby umožnil vytékání reakcí vznikajícího ethanolh, avšak znemožnil odpařování výše vroucího aminu vzorce III. Další podrobnosti provedení tohoto způeobu přípravy jsou patrné z příkladů provedení. Výchozí N-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrrolidon (II) je známou látkou (W. Reppe st. al., Justus Liebigs Ann. Chem. 596. 213, 1955).

Látky obecného vzorce I jsou basické povahy, jaou olejovité a prakticky nerozpustné vé vodě. Neutralisací farmaceuticky nezávadnými kyselinami však poskytují krystalické soli, které jsou ve vodě dobře rozpustné a proto vhodné k testování i k therapeutickému použití. K neutralisací lze použit jak anorganických, tak 1 organických kyselin. Velmi vhodné soli Jsou např. hydrochloridy nebo malelnáty.

Příklady provedení:

1. N-(4-Methylpiperazinokarbonylmethyl)-2-pyrrolidon

Směs 72 g N-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrrolidonu a 60 g 1-methylpiperazinu se míchá 12 hodin pod mírně výkonným zpětným chladičem v lázni o teplotě 170 °G. Vzniklá tavenlna ee rozpustí v 500 ml chloroformu, roztok se promyje důkladně vodou a basický produkt se převede třepáním a přebytečnou zředěnou kyselinou solnou do vodné fáze jako hydrochlorid. Vodný roztok se oddělí a alkaliaecí hydroxidem amonným se opět uvolní olejovité base a isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je 45 g (46 %) surového produktu ve formě base.

Celé získaná kvantum base (45 g) se rozpustí ve 100 ml 2-propanolu a přidá se roztok 23,3 g kyseliny maleinová v dalších 100 ml 2-propanolu. Potom se zvolna přidá 200 ml etheru a směs se ponechá 12 hodin při teplotě 5 °C. Potom se odsaje vyloučený hydrogenmaleinát produktu, který se pronyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 61 g látky s t.t. 135 až 138 °C. Zcela čistý produkt se získá krystalisací ze směsi 2-propanolu a etheru a taje při 138 až 142 °C,

2. N-(4-Benzylpiperazinokarbonylmethyl)-2-pyrrolidon

Směs 36 g N-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrrolidonu a 40 g 1-benzylpiperazinu se zahřívá 12 hodin pod vzdušným zpětným chladičem v lázni o teplotě 160 až 165 °C. Po ochlazení se směs zpracuje podobně jako v předešlém případě. Získá se 51,5 g (82 %) surové base, která se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu a roztok se zneutrelieuje roztokem chlorovodíku v ethern. Po přidání dalšího etheru vykrystaluje 49 g (69 %) téměř čistého hydrochloridu s t.t. 218 až 224 °C. Rekrystalisací ze směsi ethanolu a etheru se získá čistá látka s t.t. 222 až 224 °C.

Claims (1)

1. N-(Piperazinokarbonylmethyl)*»2-pyrrolidony obecného vzorce I

   CD, ve kterém H je methyl nebo benzyl, a jejich farmaceuticky nezévadé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.