CS198126B2 - Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu - Google Patents
Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu Download PDFInfo
- Publication number
- CS198126B2 CS198126B2 CS588673A CS588673A CS198126B2 CS 198126 B2 CS198126 B2 CS 198126B2 CS 588673 A CS588673 A CS 588673A CS 588673 A CS588673 A CS 588673A CS 198126 B2 CS198126 B2 CS 198126B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- valeran
- triamcinolone acetonide
- dihydroxy
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229930009332 valerane Natural products 0.000 title 1
- 150000004235 valerane derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 9
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 18
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 18
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- -1 isopropylidenedioxy Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SXQQMCLQCSKJNC-OBYCQNJPSA-N 9alpha-Fluoro-11beta,16alpha,17alpha,21-tetrahydroxypregn-4-ene-3,20-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SXQQMCLQCSKJNC-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001972 Gardenia jasminoides Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- QKLUXRZVPFHZFY-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl QKLUXRZVPFHZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008250 pharmaceutical cream Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940042130 topical foam Drugs 0.000 description 1
- 239000006264 topical foam Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)-i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu
Vynález se týká způsobu přípravy 9a-fluoro-ll/J, 21-dihydroxy-16a, 17a-(isopropylidenoxy) -l,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu, dále označeného jako triamcinolonacetonid-21-valeran.
Je dobře známo, že steroidy se mohou používat místně a jejich použití v tomto směru se setkává s různým úspěchem. Je zapotřebí účinnějšího' steroidu pro místní aplikaci. Bylo nyní zjištěno, že triamcinolonacetonid-21-valeran jako účinná složka ve směsi pro místní aplikaci je vysoce účinný protizánětlivý prostředek. Tato sloučenina je účinnější při vasokonstrikční zkoušce než doposud používané 'sloučeniny, včetně triamcinolonacetonidu, jako protizánětlivý prostředek.
Způsob přípravy triamcinolonacetonid-21-valeranu se vyznačuje tím, že se nechá reagovat triamcinolonacetonid alespoň se stechiometrickým množstvím n-valerylchloridu v inertním organickém rozpouštědle, jako pyridinu, při teplotě v rozmezí 50 — 125 °C po dobu 0,5 až 2 hodin.
Triamcinolonacetonid-21-valeran, jako· účinná složka, se může připravit přidáním n-valerylchloridu ke chlazenému, míchanému roztoku triamcinolonacetonidu. Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se. zředí ledovou vodou a extrahuje rozpouštědlem, jako chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným kyselým uhličitanem sodným a konečně nasyceným solným roztokem. Chloroformový extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se rozetře se směsí aceton/n-hexan, 1 : 19. Filtrací se získá produkt 9a-fluoro-ll/3, 21-dihydroxy-16a, 17a- (isopropylidendioxy j-l,4-pregnadisn-3,20-dion-21-valeran, dále označený jako triamcinolonacetonid-21-'valeran. p Tento steroldový produkt se může používat v různých obvyklých farmaceutických přípravcích k místní aplikaci při koncentraci například 0,01 až 0,50 %, jako masti k místní aplikaci při podobných koncentracích nebo jako omývací roztoky atd.
Směsi obsahující účinnou sloučeninu podle vynálezu mohou být ve formě následujících standardních farmaceutikých přípravků k místní aplikaci: roztoků, suspensí, omývacích roztoků, mastí, krémů, sprayů, prášků, pěny atd. Tyto přípravky mohou obsahovat pufry, jako· fosforečnan, citran nebo vínan, povrchově aktivní látky, jako polyoxyethylen (20) sorbitan-monoolejan (polysorbát 80), který je komplexem směsi polyoxyethylenových etherů směsných esterů kyseliny olejové, anhydridů sorbitu, a oxylovaný terč. oktylfenolformaldehydový ffc polymer, který je činidlem snižujícím povrchové napětí. Mohou se použít konzervační látky, jako. methyl a propyl parabens, což jsou methyl a propylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, sorbát draselný, benzylalkohol apod. Jako změkčovadla jsou použitelné oleje, vosky, tuky apod. a jako základ pro masti a emulse se může také použít vaselina, tuk z ovčí vlny (bezvodý lanolin), squalen, spermacet apod. Také se mohou použít stabilizátory, jako talek, hlinka, rostlinné koloidy, karboxymethylcelulóza, karboxypolymethylen apod.; a také vůně, jako levandule, citrón, gardenia atd. Tyto přípravky se mohou plnit do tlakových nádob a přidá se vhodné, běžně používané rozprašovadlo, jako trichlorfluormethan, dichlordifluormethan nebo l,2-dichlor-l,l,2,2-tetrafluormethan.
Triamcinolinacetonid-21-valeran se zkoušel ve srovnání s různými jinými steroidy, majícími známou místní protizánětlivou účinnost, podle vasokonstrikční metody. Tato zkouška je popsána v následujících publikacích: „Topical Aktivities of Betamethasone Esters in Man”, A. W. McKenzie a R. M. Atkinson, Archives of Dermatology 89, 741-746 (1964). „Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids, A. W. McKenzie a R. B. Stoughton, Archives of Dermatology 86, 6.08-610. (1962)- „Percutaneous Absorption of Steroids”, A. W. McKenzie, Archives of Dermatology 86, 611-614 (1962).
Pro zkoušku se připraví různé sloučeniny sériovým zředěním v 95% alkoholu, aby se získaly koncentrace 1 : 10,000 až 1 : 6,250,000 při 5 hladinách. Dvě setiny milimetru každého zředění se aplikuje na vnitřní stranu předloktí deseti lidí. Triamcinolinacetonid se aplikuje při stejném zředění na druhé předloktí. Místa aplikace se na 16—20 hodin zakryjí a potom se pozorují, aby se stanovila přítomnost nebo nepřítomnost vasokonstrikce; intenzita vasokonstrikce se nskíasifikuje.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, kde je udána relativní účinnost steroidů ve srovnání s triamcinolonacetonidem.
Tabulka
Relativní účinnost steroidů, ve srovnání s triamcinolonacetonidem při vasokonstrikční zkoušce u lidí.
Sloučenina: Relativní účinnost (triamcinolon acetonid = l,0)
Triamcinolon acetonid-21-valeran 2,6 triamcinolon-21-valeran 0,105 triamcinolon-16-acetát-21-valeran 0,01 triamcinolon-16-valeran 0,021 triamcolon-16-acetát-17-21-methylorthovaleran 0,040 triamcinolon-16, 17, 21-orthovaleran 0,089
1,2-dihydrotriamcinolonacětonid-21-valeran 1,6 triamcinolonacetonid-21-tarc.
butylacetát 0,021 triamcinolonacetonid-21-tetrahydropyranylether 0,72 triamcinol-16,17-cyklický karbonát-21-ethylkarbonát 0,03
Z výsledků vyplývá, že při srovnání s triamcinolonacetonidem má v této zkoušce triamcinolonacetoníd-21-valeran 2,6 násobnou účinnost. Všechny ostatní zkoušené steroidy mají značně nižší účinnost a pouze jedna sloučenina má větší účinnost než triamcinolonacetonid.
Následující příklady popisují přípravu triamcinolonacetonid-21-valeranu a jeho pou198126
Složka procentuální rozmezí (g/gj žití v různých přípravcích pro místní aplikaci. Díly jsou hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklad 1
Triamcinolonacetonid-21-valeran 0,01 — 0,5
Příprava 9«-fluoro-ll/3, 21-dihydroxy-16«,
17«-(isopropylidendioxy]-l,4-pregnadien-3,21-dion-21-valeranu
K míchanému roztoku 3,0 g (6,9 mmolu) triacinolonacetonidu v 50 ml pyridinu, chlazenému v lázni ied/voda, se po kapkách přidá 1,68 ml (14,1 mmolu) n-valerylchloridu. Po přidání látky se chladicí lázeň odstraní. Reakční směs se vaří hodinu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije za míchání asi do
1.5 litru ledu a vody. Vodný roztok se extrahuje 4X 100 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným kyselým uhličitanem sodným a konečně nasyceným slaným roztokem. Chloroformový extrakt, se suší přes noc nad bezvodým síranem horečnatým a potom se odpaří do sucha. Pevná látka se rozetře se směsí acston/-hexan (1:19, 25 ml). Produkt se odfiltruje a získá se 3,03 g (84,5% výtěžek) bezbarvého produktu. Odpařením filtrátu se získá dalších 0,33 g látky (celkový;výtěžek
93.5 %). Krystalizací ze směsi aceton/n-hexan se získá vzorek o následujících vlastnostech: Teplota tání 262,5—263,5 °C na Koflerově bloku; DTA, jednoduchá cndoterma 264 °C. Infračervené spektrum — KB,· 3390, 1754, 1733, 1672, 1626, 1166 a 1058 cm'1;
pUzQH ((D 25° + 93O,’,:,;! )C = .4O8, CHC13 1 dmj; Amax
238 nm, (εΙδ,Ο,ΟΟ). Čistota rozdělovači sloupcovou chromatografií 99 %.
Analýza pro C29H39O7F:
Vypočteno· C 67,16; H 7,58; F 3,66; Nalezeno C 67,15; H 7,75; F 3,82.
glycerylmonostearan NF squalen ( + ) polysorbát 60 (+ +) 1 — 5 polysorbát 80 U. S. P. ( + + ) 1 — 5 spermacet 5 — 20 stearylalkohol U. S. P. 5 — 20 sorbitový roztok U. S. P. 1 — 10 konzervační prostředky 3 — 5 destilovaná voda q. s. do 100 (+) squalen = 2,6,10,15,19,23-hexamethyltetrakosan (+ + ) polysorbát = polyoxyethylensorbitanmonoolejan
Složky se obvyklým způsobem smíchají, aby se připravil farmaceutický krém k místní aplikaci, bílý krém, který může například obsahovat, v závislosti na zvoleném procentu složek, 0,01, 0,025, 0,1 nebo 0,5 % steroldu. P ř í k 1 a d 3
Mast pro místní aplikací obsahující proměnlivé procento triamcinolon acetonid-21-valeranu
Složka procentuální rozmezí (g/g) triamcinolonacetonid-21-valeran 0,01 — 0,5
Příklad 2 bílá vaselina U. S. P. 100
Krém pro místní aplikaci obsahující proměnlivé procento triamcinolon acetonid-21-valeranu
Složky se obvyklým způsobem smíchají a získá se bezbarvá mast, která může obsaho198126 procentuální rozmezí (g/gj vat například 0,01, 0,025, 0,10 nebo 0,50 % steroidu.
Popřípadě se může přidat antibakteriální složka, jako neomycin, v množství 0,1 — 3 % (g/gj, jako sulfát v mikromleté formě.
Příklad 4
Pěna pro místní aplikaci obsahující triamcinolonacetonid-21-valeran
| Složka | Hmot. rozmezí (mg/nádoba j |
| Triamcinolonacetonid- -21-valeran | 0,5 — 50 |
| Arlacel (§) 60 ( + j | 20 — 50 |
| Myrj 59 ® ( + +) | 300 — 500 |
| glycerylmonostearan | 100 — 300 |
| cetylalkohol | 70 — 100 |
| sorbit 70% | 300 — 400 |
| propylparaben | 3 — 5 |
| methylparaben | 10 — 15 |
| Veegum neutraP | 15 — 20 |
| destilovaná voda 6 — | 10 (g/nádobaj |
| Freon® 12/144 (40/60j ( + + 1,3- | + j 2,0 (g/nádoba) |
| (+ j Arlacel = sorbitanmonostearan |
( + + ) Myrj = polyoxyethylenový derivát mastných kyselin z tuku (+ + ' ] dichlordifluormethan (1,2-dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan
Složky se obvyklým způsobem smísí, plní do nádob a potom se freonem udržuje pod tlakem.
Příklad 5
Oční mast obsahující proměnlivé procento triamclnolonacetonid-21-valeranu
Složka
Triamcinolonacetonid-21-valeran 0,1 — 0,50 minerální olej, lehký N. F. 1 — 5 bílá vaselina U. S. P. do 100
Složky se obvyklým způsobem smíchají a získá se bělavá oční mast. Popřípadě se může přidat antibakteriální složka, jako neomycin, Ve formě mikromleté sulfátové soli.
Příklad 6
Omývací roztok pro místní aplikaci obsahující proměnné procento triamcinolonacetonid-21-valeranu
Složka
Procentuální rozmezí (g/gj
Triamcinolonacetonid-21-valeran Polawas PD 34 ( + + j Volpo 20 ( + ) R oleylalkohol methylparaben propylenparaben squalen sorbát draselný 70% roztok sorbitu
0,01 — 0,5
3-5
0,5 — 2 — 5
0,12 — 0,2 0,02 — 0,06 — 5
0,05 — 0,25 — 10 do 100 destilovaná voda ( + ) Volpo 20 = polyoxyethylenether oleylalkoholu ( + + ) Polawax = reakční produkty vyšších mastných alkoholů a ethylenoxidu
Složky se obvyklým způsobem smíchají a získá se neprůhledný krémový omývací roztok.
Příklad 7
Mast pro místní aplikaci
Složka Procentuální rozmezí (g/g)
198Í26
Triamcinolonacetonid-21-valeran 0,01 — 0,5 polyethylenglykol 400 U. S. P. 5 — 20 % bílá vaselina U. S. P. do 100 %
Složky se smíchají a získá se bezbarvá mast.
Popřípadě se může přidat antibakteriální složka, jako neomycin, v množstí v rozmezí 0,1 — 3 % (g/g), jako sulfát v mikromleté formě.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy 9a-fluoro-l,lj3, 21-dihydrox.y-16a, 17a-(isopropylidenoxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion 21-valeranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat triamcinolonacetonid ynAlezu alespoň se stechiometrickým množstvím n-valerylchloridu v inertním organickém rozpouštědle, jako pyridinu, při teplotě v rozmezí 50 — 125 °C po dobu 0,5 až 2 hodin.Severograíia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS588673A CS198126B2 (cs) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS588673A CS198126B2 (cs) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198126B2 true CS198126B2 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=5404644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS588673A CS198126B2 (cs) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS198126B2 (cs) |
-
1973
- 1973-08-22 CS CS588673A patent/CS198126B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3758686A (en) | Method of using steroid acetonides | |
| DE2912331A1 (de) | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CA1052269A (en) | Steroidal topical cream base | |
| US4158055A (en) | Administration of 16α,17α-cyclopentylidenedioxy-9α-fluor O-11β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetate | |
| US3529060A (en) | Betamethasone 17-benzoate and its use as an anti-inflammatory | |
| DE3714937A1 (de) | Neue retinsaeureester von antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen | |
| DE3336292C2 (cs) | ||
| EP0017420B1 (en) | New dihydroxy-acylanthrones having anti-psoriatic activity, process for preparing them, pharmaceutical compositions comprising them, and their use as anti-psoriatic agents | |
| CS198126B2 (cs) | Způsob přípravy aa-fluoro-ll^Zl-dihydroxy-lBa^Za-fisopropylidenoxy)- -i,4-pregnadien-3,20-dion-21-valeranu | |
| US4405615A (en) | Composition for treatment of psoriasis containing 10-substituted 1,8-dihydroxy-9-anthrones | |
| IL42878A (en) | 9alpha-fluoro-11beta,21-dihydroxy-16alpha 17alpha-(isopropylidenedioxy)-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-valerate and compositions containing it | |
| US4424223A (en) | Polycyclic compounds containing a double bond in the D-ring pharmaceutical compositions containing them, and methods of treating psoriasis with them | |
| DE2264189C3 (de) | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3612861A1 (de) | 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren hersellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittel | |
| US4130665A (en) | A-norandrostane derivatives | |
| EP0031591A1 (de) | 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2337333A1 (de) | Steroidacetonide und ihre verwendung | |
| CH639669A5 (en) | Oxoandrostadiene derivatives | |
| DE2308731C3 (cs) | ||
| CH665418A5 (de) | Apovincaminol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CH586180A5 (en) | Triamcinolone acetonide 21-valerate - as antiinflammatory agent for topical use | |
| US3975378A (en) | 20-Cyano-20,21-epoxy steroids | |
| DE2256129C3 (de) | 17-Ester von 6α, 9α -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2741067A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9,11-halogenierten steroiden | |
| US3200038A (en) | Topical anti-rheumatic compositions comprising tetrahydrofurfuryl 3-pyridylacetate |