CS196343B2 - Method of producing liquid injection agents containing niclofolane - Google Patents

Method of producing liquid injection agents containing niclofolane Download PDF

Info

Publication number
CS196343B2
CS196343B2 CS77456A CS45677A CS196343B2 CS 196343 B2 CS196343 B2 CS 196343B2 CS 77456 A CS77456 A CS 77456A CS 45677 A CS45677 A CS 45677A CS 196343 B2 CS196343 B2 CS 196343B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
niclofolan
weight
water
polyvinylpyrrolidone
solution
Prior art date
Application number
CS77456A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Dorn
Herbert Voege
Hans U Loeffler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CS196343B2 publication Critical patent/CS196343B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby kapalných injekčních prostředků, obsahujících niclofolan, tj. 5,5‘-dichlor-2,2‘-díhydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl, proti motolici jaterní, které se vyznačují lepší snášenlivostí a snáze se aplikují.
Prostředky na bázi niclofolanu, účinného proti motolici jaterní, jsou známé. U nich převažují · tablety pro orální aplikaci. K tomuto účelu se účinná látka niclofolan obaluje tak, že je odolná vůči účinku žaludečních šťáv z bachoru, jak je to· například popsáno z německém uveřejňovacím spisu DOS 2107 917.
Tyto prostředky pro orální aplikaci se však vyznačují řadou nedostatků. Navíc je orální aplikace značně obtížná a především u. větších zvířat spojená se značnými obtížemi. Konají se proto četné pokusy nalézt injekční prostředek, který by mohli veterináři snadněji aplikovat a dávkovat. '
Při vstřikování účinné látky niclofolanu ve formě dosavadních injekčních prostředků se ukázalo, že je velmi toxický vůči tkáním, takže vznikají nekrosy. Při vstřikování vodných suspenzí niclofolanu kromě toho nedochází k odbourání deponovaného množství vstříknuté účinné látky na místě vstříknutí. Při vstříknutí roztoků účinné látky niclofolanu v organických rozpouštěd2 lech účinná látka na místě vstříknutí rovněž vypadla a nedošlo tam k jejímu odbourání. Avšak nelze připustit, aby účinná látka byla takto deponována, poněvadž je nebezpečí, že takto deponovaná účinná látka bude zkonzumována spolu s masem, · a kromě toho tím zůstává zachována příliš · dlouho příliš vysoká hladina niclofolanu v krvi, což má za následek, že zvíře, které injekci obdrželo, nemůže být v této době určeno k porážce. Přídavek emulgátorů se solubilizujícími vlastnostmi, jako například polyoxyethylovaného ricinového oleje, k injekčním prostředkům niclofolanu v organických rozpouštědlech zmírňuje sice sklon k vykrystalování v ir^íí^itě vpichu injekce, avšak účin’ná látka niclofolan se i potom ukázala být tak toxická vůči tkáním, že tyto pokusy nemohly vést k použitelnému prostředku.
1 Nyní bylo · zjištěno, že kapalné injekční prostředky niclofolanu, které kromě účinné látky obsahují nejméně jednu fysiologicky vhodnou zásadu, polyvinylpyrrolidon a vodu a popřípadě další s vodou se mísící organické rozpouštědlo, se při pokusu na zvířatech vyznačují velmi dobrou snášenlivostí (zejména v tkáních).
Dále bylo· zjištěno, že k získání použitelného a dobře snášeniivého· injekčního prostředku niclofolanu jsou podstatné dvě o196343 kolnosti, /totiž tvorba soli a přísada polyvinylpyrrolidonu.
Je nutno označit jako vysloveně překvapující, že injekční prostředky obsahující niclofolan, získané způsobem podle vynálezu, jsou zvířaty tak dobře přijímány, poněvadž tomu tak u dosavadních známých injekčních prostředků obsahujících niclofolan není.
Tím představují injekční prostředky obsahující niclofolan, vyrobené způsobem podle vynálezu, skutečné obohacení veterinárního lékařství.
Způsob podle vynálezu к výrobě kapalných injekčních prostředků obsahujících niclofolan, tj. 5,5‘-dichlor-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl, proti motolici jaterní se vyznačuje tím, že se 2 až 7 hmotnostních % niclofolanu, jakožto účinné látky rozmíchá s 55 až 80 hmotnostními % vody a 2 až 20 hmotnostními % fysiologicky vhodné zásay ze skupiny zásaditých aminokyselin, jako jsou L-, popřípadě D,L-arginin, L-, popřípadě D,L-lysin, imethylglukamin, glukosamin, triethanolamin, diethanolamin, monoethanolamin nebo 2-amino-2-hydroxy-methylpropan-l,3-diol nebo soli diaminů, a přidá se 5 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotě v rozmezí 10 000 až 160 000 při pH 8 až 10, načež se vzniklý roztok sterilizuje. Výhodně je možno před sterilizováním к roztoku přidat v libovolném stupni výrobního postupu 5 až 20 hmotnostních % rozpouštědla mísícího se s vodou, s výhodou jednomocného a/nebo vícemocného alkoholu, jako je ethanol, n-propanol, isopropanol nebo polyethylenglykol o molekulové hmotě 200 až 400.
Jak již bylo výše uvedeno, je možno snášenlivost niclofolanu, jakožto účinné látky, tkáněmi překvapivě značně zlepšit tvorbou vodorozpustné soli niclofolanu, obsahujícího fenolové skupiny, s farmaceuticky vhodnou zásadou.
К vytvoření soli lze použít jen jedné z obou fenolických hydroxylových skupin niclofolanu, má-li mít roztok vyrobený jejím použitím hodnotu pH, která je fysiologicky vhodná. To vyplývá z titrační křivky účinné látky louhem sodným (obr. 1). Za fysiologicky vhodný rozsah hodnoty pH je v tomto případě třeba považovat rozsah pH od 4 do 10.
Na obr. 1 je znázorněna titrační křivka 0,02 molárního roztoku 6,9 g účinné látky niclofolanu, rozpuštěné v dimethylformamidu, titrovaného 1 N louhem sodným. Pořadnice uvádí množství louhu sodného NaOH v gramech, na ose úseček je vynesena hodnota pH roztoku.
S výhodou se sůl nevyrábí odděleně a pak se rozpustí, nýbrž v roztoku určeném pro injekci přidáním zásady к suspenzi účinné látky nebo opačně se ihned převede do rozpuštěné formy. Isolovaná sůl se rozpouští velmi pomalu, poněvadž u ní dochá4 zí к tzv. rosolovitému jevu, který znesnadňuje rozpuštění.
Zásadně je možno к tvorbě fenolátu použít· všech fysiologicky nezávadných anorganických a organických zásad. Výhodně se však použije těch, které jsou rozpustné ve vodě, a které při pH pod 10 poskytují rozpustnou sůl.
Tak například se účinná látka přidáním louhu sodného inebo triethylaminu rozpustí na čirý roztok teprve při pH vyšším než 10. S jinými zásadami však vzniká čirý roztok již při pH 8 — 9. Zásadami tohoto druhu jsou s výhodou organické zásady, například zásadité aminokyseliny, jako jsou L-, popřípadě D,L-argmin nebo L-, popřípadě D,L-lysin, methylglukamin, glukosamin, trietlhanolamin, diethanolamin, monoethanolamin nebo 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol. Rovněž vhodné jsou soli s diaminem, tak například tvoří N,N,N‘,N‘-tetrakis-(2-hydroxypropyl)ethylendiamin rozpustnou sůl při pH 8,3, dále tvoří například polyethertetrol na bázi ethylendiaminu (molekulová hmotnost 480 — 520, OH-index 432 až 467) rovněž rozpustnou sůl ve fysiologicky vhodném rozmezí pH.
Při tvorbě soli vzniká při všech použitých zásadách ve 'slabě alkalickém prostředí rosol. Tvorba rosolu se při zvyšující hodnotě pH zmenšuje. Proto se obecně použije zásady v nadbytku vzhledem к molárnímu poměru, který je 0,5:1, aby se dosáhlo fysiologicky vhodné hodnoty pH v rozmezí 8 až 10. Je proto účelné použít vodorozpustných zásad.
Toto je možno doložit dále popsaným pokusem:
Ze suspenze niclofolanu se použitím N-methylglukaminu připraví roztoky soli niclofolanu (podíl účinné látky 5 % ] o pH 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8. Roztoky o pH až 9,6 tvoří tuhé gely, při pH 9,7 vzniká měkký gel a při 9,8 vznikne místo gelu viskózní roztok. Při hodnotách pH až 9,7 vykrystaluje z gelů po nějaké době opět účinná látka.
Injekční prostředky obsahující niclofolan podle vynálezu obsahují obecně 1 až 10 hmotnostních %, s výhodou 2 až 7 hmotnostních % účinné látky niclofolanu a 3 až 25 hmotnostních %, s výhodou 5 až 20 hmotnostních % fysiologicky vhodné, s vý-hodou organické zásady, přičemž při společném přidání účinné látky niclofolanu a zásady vzniká příslušná sůl. Jako polyvrnylpyrrolidon se přidává polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti v rozmezí 10 000 až 160 000, s výhodou v rozmezí 10 000 až 40 000 v koncentraci v rozmezí 5 až 25 %, s výhodou 10 až 20 % (hmot./himot.).
Přísada polyvinylpyrrolidonu je, jak bylo možno podle vynálezu zjistit, nezbytná z těchto důvodů:
a) Přidáním polyvinylpyrrolidonu se až dosud rosolovitá hmota, která vzniká při nižším. pH, překvapivě mění v kapalinu. Tím se přídavkem 5 °/o polyvinylpyrrolidonu kvýše popsaným rosolům získají čiré roztoky bez tvorby gelu a bez sraženin.
b) Dodatečnému zhoustnutí roztoku o vyšší hodnotě pH -se zabrání ’ přidáním polyvinylpyrrolidonu.
c) Zabírání 'se vykrystalování solí v prostředku.
d) Přídavek.,polyvinylpyrrolidonu ještě více zlepšuje snášenlivost roztoku soli 'nic-lofolanu tkáněmi.
Injekční prostředky podle vynálezu, obsahující niclofolan, - obsahují dále vodu v koncentraci 40 -až '''90, s výhodou 55 . až 80 hmotnostních - ' °/o.' ' . Dále obsahují tyto prostředky popřípadě -. další s vodou mísitelná organická rozpouštědla, s výhodou jednomocné a/nebo vícemocné alkoholy, například ethanol, - - n-přopanol, isopropanol a polyethylenglykoly ' o- ' molekulové hmotnosti v rozmezí 200 - až -400. - . Tato s vodou mísitelná organická rozpouštědla se přidávají, popřípadě v koncentracích od 1 do- 30, s výhodou od 5 do 20 hmotnostních %.
Tvorba soli - - - niclofolanu - vede tedy, jak výše popsáno, k vodorozpustnému produktu, který je překvapivě - snášenlivější než čistá účinná látka niclofolan. Pro injekční prostředek obsahující niclofolan, který by vyhovoval požadavkům praxe, - by však čistý roztok soli nebyl . - ještě dostatečně snášenlivý a byl by příliš - viskózní. Tento prostředek by -se musel podávat s příliš vysokou hodnotou pH, to jest s hodnotou pH ležící mimo fysiologicky snášenlivý rozsah hodnot pH nebo v příliš silném zředění.
Přísadou polyvinylpyrrolidonu podle vynálezu, jak bylo výše popsáno, se nyní překvapivě podařilo ještě více snížit viskozitu v dostatečné- -míře a současně s tím zvýšit snášenlivost - prostředku tkáněmi. Kombinováním - tvorby soli s přísadou polyvinylpyrrolidonu - vzniká překvapivě prostředek obsahující - - niclofolan, který lze velmi dobře podávat.·· - v-- injekcích, a který lze vyrábět v dostatečné- koncentraci 1 až 10, s výhodou 2 až 7- - . hmotnostních % účinné látky niclofolanu. - Vyloučení účinné látky niclofolanu je zde -zabráněno i tím, že -se po injekci v mozkomíšním moku zvířete nevylučuje účinná - látka niclofolan. Význam této otázky se v odborných kruzích obecně uznává [viz například H. G. Schroeder a
P. P. des Luca, Bull. Par. Drug Assoc. 28, (1), -str. - -1 - (1974)].
Účinná -látka - niclofolan [5,5‘-dichlor-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl), použitý v prostředku podle vynálezu, - je znám, viz např. - patentový -spis US 3 -082 151.
Injekční - prostředky podle vynálezu obsahující niclofolan je možno připravit libovolným pořadím mísících -operací, to- jest libovolným pořadím přídavku niclofolanu, farmaceuticky vhodné zásady, polyvinylpyrrolidonu ve vodném roztoku, popřípadě za přidání s vodou mísitelného organického rozpouštědla. S výhodou se nejprve připraví suspenze účinné látky niclofolanu ve vodě, popřípadě za přidání s vodou mísitelného organického rozpouštědla, a pak se za stálého míchání přidají další složky injekčního prostředku podle vynálezu, obsahujícího niclofolan, to jest - -organická zásada a polyvinylpyrrolidon.
Vzniklý roztok se míchá výhodně rychloběžným míchadlem, načež se zfiltruje a zfiltrovaným roztokem se plní ampulky, které se známým způsobem sterilizují pod vodou nebo - párou, například při 120 °C a
980,7 kPa po dobu nejméně 20 minu-t.
Dále popsané pokusy -dokládají snášenlivost, aplikovatelnost a - hodnoty koncentrace v krvi injekčních- prostředků podle vynálezu, obsahujících niclofolan, a popsaných v dále uvedených příkladech.
Pokusy dokládající snášenlivost prostředků podle vynálezu
Tyto pokusy se provedou na hovězím -dobytku za použití injekčních prostředků obsahujících niclofolan, které se vyrobí postupy podle příkladů 1 a - 2. Prostředek se aplikuje subkutánně na - pravé, popřípadě levé straně krku pokusného zvířete. Jediná subkutánní aplikace vedla jen u několika zvířat k malým otokům, které trvaly nanejvýš po 3 dny po ošetření.
Rozdíly u zkoušených prostředků, co se týká jejich lokální snášenlivosti, není možno -zjistit. Obecné znaky nesnášenlivosti se neprojevují. Výsledky - jsou shrnuty v tabulce 1.
TABULKA 1
Injekční prostředky - - obsahující niclofolan:
Zkoušení snášenlivosti u hovězího dobytka po trojnásobné subkutánní aplikaci
počet zvířat prostředek podlé výrobního -příkl. č. dávka v mg/kg aplikace snášenlivost ve -dnech po aplikaci*
1 3 5 7
2 2 0,75 S.C. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2
2 2 1,00 S.C. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2
2 1 0,70 S.C. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2
2 1 1,00 S.C. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2
198343
S.C. = subkutánní * Pořadí čísel x/y/z znamená:
x = počet otoků, у = počet injekčních míst bez nálezu, z = celkový počet injekčních míst.
Již po 5 dnech není možno dokázat žádné otoky u jednotlivých pokusných zvířat.
Při použití prostředku obsahujícího niclofolan, kterýžto prostředek sestává ze 2 % účinné látky v N-methylpyrrolidonu .hmot./ /obj., je možno ještě po uplynutí 14 dnů po ošetření zjistit otoky a nekrosy na jednotlivých injekčních místech.
Aplikovatelnost: Všechny zkoumané prostředky je možno velmi dobře aplikovat.
Určení koncentrace účinné látky v krvi:
Provedou se srovnávací pokusy к určení koncentrace účinné látky v krvi u hovězího dobytka za použití injekčních prostředků podle příkladů 1 a 2, obsahujících niclofolan, po subkutánní a intramuskulární injekci, jakož i s tabletami obsahujícími jako účinnou látku niclofolan. Nejvyšší koncentrace se přitom zjistí po intramuskulární injekci. (Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 2.) co оз o p
Ф
Рч
.Ό o
rH ’Ф CD rH o CD CD cm cm cm cm cm cm cm v v v v
O in см~ O CD CD cm cm cm cm cm cm v v v v
U0 CO CO~ 00 O CO 00 1Л CO~ CD CD cm oo cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm v v
CM^ LO CD ’Ф rH OO CO CD OD
Til oo oo cm oo 00 со ’Ф oo cm oo cm
O CO o oo cm cm cm cm v
cd oo ю
rH~ CD~ CD oo cm co cm
CD' CD CD cm -φ co
Určení koncentrace niclofolanu v krvi u hovězího dobytka я Й cd o ЦЧ o
Q *s
CM
LO CO CM~ CO CD CD Ю rd CO CD CM^ CD OD ΙΌ o co cp in ’ф uo co lo co co ’ф oo
CO 00 CO' CO' oÝ co ^φ
Č0
Ф o cd
>Ф Й
CD >CJ rQ
co
1Л НО О' LO CO CM' LO φ LO co *ф Ф co~ o^ co o co in cm cm cm v v
>0) >ф >Ф a д tí >φ >Φ Д Й ri ri
ri ri
'Cd 'cd 'cd 'Ctí 'Ctí
44 47? -η •ť -H
3 Й Й ri ri
ДЗ 44 Λί 44
fQ £> Λ Я
Й Й Й ri ri
ω ti) V) сл ω
>Ф )ф >0) >Ф
ri 5 a д
ri ri ri ri
'Ctí 'Ctí 'cd 'ca
fej 4=* -ь»
ri ri ri ri
ДЗ Л4 Д1
X3 43 XO 43
ri ri ri 3
ω ví ti) ti)
>ф >ф
ri ri
jd Рч
S 'Ctí
’з ri g> R
44 Díl o o
ti) ri С/Э ri Гч Рч CD CD
а S p» P
ctí ctí
Рч ř-i
ri ri
1Л Ю Ю LO
rHHrH rH гЧ
О О О о
rH rH co co
ф ф о >4 4-» ф о >> 4-» о со 4-» ф о >» 4-» см Ф Г-ч 1Л >> 4-J
LO ф ю о со со о со о о Ьч о о со ф со о
00 со со Й со со ri 00 со ri ф со й со СО со со ri
ТЗ о о тз тз
о о о о · о
Р 4Ó й гр
'ф 'ф 'ф 'ф 'ф
й ri й й Й
Рч Рч Рч Г-4 Рч
>ф >ф >ф >ф >ф
см со ф а ю со в 00 CD а о гН в 00 Г'ч ю со в
ю но юз ор юз юз «ri ф ф «й юз ЮЗ «й t> ф ф ф «3
оз СП о Рч СП 03 р-1 03 03 Рч 03 03 Гч 03 03 © 03 Рч
Р Р р Р Р
CM
Příprava injekčních prostředků podle vynálezu je doložena dále uvedenými příklady, na které se však nikterak neomezuje.
Příklad 1
Do reakční nádoby se vnese 10 g 96%ního čistého ethylalkoholu a 64,08 g vody, načež se za míchání rychloběžným míchadlem přidají tuhé látky, to jest zde 5,00 g iniclofanu (5,5‘-dichloi1-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl)- a 7,5 g N-methylglukaminu, jakož i 20 g polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotnosti přibližně 25 000. Po odfiltrování vzniklého roztoku se jím plní ampulky, které se sterilizují pod vodou.
Přitom vznikne tmavočervený roztok o pH 9,4. Viskozita roztoku činí 0,1 Pa . s.
V dále uvedených příkladech 2 až 5 se přidávají jednotlivé složky, jak je popsáno v příkladu 1. Složek uvedených v jednotlivých příkladech se přitom používá v těchto množstvích:
Příklad 2 niclofolan jako účinná látka 5,0 g
DL-lysin, 50%ní vodný roztok (báze) 10,0 g polyvinylpyrrolidon 25 (mol. hmot, přibližně
000) 20,0g
96%.ní čistý alkohol 5,0g voda pro inj. 64,7g
104,7 g - 100 ml
Tmavočervený roztok, pH 9,4, viskozita' přibližně 0,125 Pa . s.
Příklad 3 niclofolan jako účinná látka 5,0 g
DL-lysin (báze), 50% ní vodný roztok 10,0 g polyvinylpyrrolidon 17 (molekulová hmotnost přibližně 11 500) 20,00 g voda pro inj. 71,3 g
106,3 g - 100 ml
Tmavočervený roztok, pH 9,2, viskozita přibližně 0,018 Pa . s.
Příklad 4
niclofolan jako účinná
lá'tka 4,0 g
N-methylglukamin 6,0 g
polyvinylpyrrolidon 25
(molekulová hmotnost
přibližně 25 000) 16,0 g
96%ní čistý alkohol 10,0 g
voda pro inj. 67,0 g
103,0 g - 100 ml
Tmavočervený roztok, pH 9,7, viskozita 0,055 Pa. s.
Příklad 5
niclofolan jako účinná
látka 5,0 g
triethanolamin 15,0 g
polyvinylpyrrolidon 25 (molekulová hmotnost přibližně 25 000) 17,5 g
voda pro inj. 69,5 g
107,0 g = 100 ml
Tmavočervený roztok, pH 8,8, viskozita 0,066 Pa. s.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby kapalných injekčních prostředků obsahujících niclofolan, tj. 5,5‘-dichlor-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl, proti motolici jaterní, vyznačující se tím, že se 2 až 7 hmotnostních % niclofolanu jakožto účinné látky rozmíchá s 55 až 80 hmotnostními % vody a 2 až 20 hmotnostními % fyziologicky vhodné zásady ze skupiny zásaditých aminokyselin, jako jsou L-, popřípadě D,L-arginin, L-, popřípadě D,L-lysin, methylglukamin, glukosamin, triethanolamin, diethanolamin, monoethanolamin nebo 2-amino-2-hydroxymethylpropan-l,3-diol nebo soli diaminů, a přidá se
    5 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotě v rozmezí 10 000 až 160 000 při pH 8 až 10, načež se vzniklý roztok sterilizuje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se před sterilizováním к roztoku přidá v libovolném stupni výrobního postupu 5 až 20 hmotnostních % rozpouštědla mísícího se s vodou, s výhodou jednomocného a/nebo vícemocného alkoholu, jako je ethanol, n-propanol, isopropanol nebo polyethylenglykol o molekulové hmotě 200 až 400.
CS77456A 1976-01-22 1977-01-24 Method of producing liquid injection agents containing niclofolane CS196343B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2602363A DE2602363C2 (de) 1976-01-22 1976-01-22 Wäßrige, injizierbare Niclofolan- Formulierungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196343B2 true CS196343B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=5968031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77456A CS196343B2 (en) 1976-01-22 1977-01-24 Method of producing liquid injection agents containing niclofolane

Country Status (10)

Country Link
AU (1) AU502984B2 (cs)
BE (1) BE850565A (cs)
CS (1) CS196343B2 (cs)
DE (1) DE2602363C2 (cs)
FR (1) FR2338699A1 (cs)
GB (1) GB1505487A (cs)
HU (1) HU175008B (cs)
IE (1) IE44586B1 (cs)
NL (1) NL7700582A (cs)
ZA (1) ZA77371B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
FR2596249B1 (fr) * 1986-03-27 1991-01-25 Cotton Haller Pascal Conservation de la fraise au vinaigre

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3082151A (en) * 1960-07-22 1963-03-19 Bayer Ag Agent for combating liver flukes
NL6607516A (cs) * 1966-05-31 1967-12-01

Also Published As

Publication number Publication date
FR2338699B1 (cs) 1980-03-28
GB1505487A (en) 1978-03-30
IE44586B1 (en) 1982-01-13
DE2602363C2 (de) 1984-04-12
AU502984B2 (en) 1979-08-16
DE2602363A1 (de) 1977-08-04
IE44586L (en) 1977-07-22
NL7700582A (nl) 1977-07-26
FR2338699A1 (fr) 1977-08-19
ZA77371B (en) 1978-07-26
HU175008B (hu) 1980-04-28
BE850565A (fr) 1977-07-20
AU2144877A (en) 1978-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4462991A (en) Method of increasing oral absorption of polar bioactive agents
KR960005705B1 (ko) 플로르페니콜의 약제학적 조성물
JP3678745B2 (ja) 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル
BRPI0114069B1 (pt) "composições poliméricas de liberação de leuprolida com eficácia melhorada, processo para preparação das mesmas, implante sólido, kit e uso".
CZ199297A3 (cs) Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu
JP7325853B2 (ja) 消化管粘膜用保護接着剤
ES2907143T3 (es) Composición multiuso de torasemida
US20080233196A1 (en) Injectable sterile pharmaceutical composition with piperacillin sodium and tazobactam sodium as active principles
CS196343B2 (en) Method of producing liquid injection agents containing niclofolane
JPS605567B2 (ja) オキシテトラサイクリンの調合液
JPH0536416B2 (cs)
CS216160B2 (en) Method of stabilization of the pharmaceutical preparation with contents of salt of alcalic metal with dehydroepiandrosteronsulphate
EP0761216B1 (en) Rhodamine 123 compositions for treating prostate cancer
CZ277775B6 (en) Process for preparing ethopside agent
US3155587A (en) Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline
DK154926B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en etomidatholdig infusionsvaeske
CN110200905A (zh) 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用
JP2007045788A (ja) グリチルリチン酸高濃度水溶液の調製法
JP4472175B2 (ja) プロスタグランジンおよびベンジルアルコールを含む液剤
JP2932086B2 (ja) 新規なピコスルファートナトリウム液充填硬カプセル剤
CA2022513A1 (en) Formulations of phenytoin sodium for intravenous administration
JP3775813B2 (ja) 病変異常組織治療用組成物，その製造方法およびその用途
JPS632926A (ja) 安定な、注射可能な制吐性組成物
CN114259556A (zh) 人干扰素α2b喷雾剂及其制备方法
CN114364401A (zh) 防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法