CS196343B2

CS196343B2 - Method of producing liquid injection agents containing niclofolane

Info

Publication number: CS196343B2
Application number: CS77456A
Authority: CS
Inventors: Hubert Dorn; Herbert Voege; Hans U Loeffler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1980-03-31
Also published as: AU502984B2; ZA77371B; DE2602363C2; NL7700582A; HU175008B; AU2144877A; BE850565A; IE44586L; FR2338699A1; GB1505487A; DE2602363A1; IE44586B1; FR2338699B1

Abstract

1505487 Bis (5 - chloro - 2 - hydroxy - 3 - nitrophenyl) injections BAYER AG 18 Jan 1977 [22 Jan 1976] 01918/77 Heading A5B An injectable liquid preparation comprises (a) bis (5 - chloro - 2 - hydroxy - 3 - nitrophenyl), (b) a base, (c) polyvinylpyrrolidone and (d) water.

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby kapalných injekčních prostředků, obsahujících niclofolan, tj. 5,5‘-dichlor-2,2‘-díhydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl, proti motolici jaterní, které se vyznačují lepší snášenlivostí a snáze se aplikují.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the manufacture of liquid injectables containing niclofolan, i.e., 5,5‘-dichloro-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodiphenyl, against liver fluke, which are characterized by better tolerability and ease of administration.

Prostředky na bázi niclofolanu, účinného proti motolici jaterní, jsou známé. U nich převažují · tablety pro orální aplikaci. K tomuto účelu se účinná látka niclofolan obaluje tak, že je odolná vůči účinku žaludečních šťáv z bachoru, jak je to· například popsáno z německém uveřejňovacím spisu DOS 2107 917.Niclofolan-based compositions effective against liver fluke are known. Oral tablets predominate. For this purpose, the active substance niclofolan is coated so that it is resistant to the action of the rumen gastric juices, as described, for example, in German publication DOS 2107 917.

Tyto prostředky pro orální aplikaci se však vyznačují řadou nedostatků. Navíc je orální aplikace značně obtížná a především u. větších zvířat spojená se značnými obtížemi. Konají se proto četné pokusy nalézt injekční prostředek, který by mohli veterináři snadněji aplikovat a dávkovat. 'However, these oral compositions have a number of drawbacks. In addition, oral administration is quite difficult and associated with considerable difficulties, especially in larger animals. Therefore, numerous attempts have been made to find an injectable product which can be easily administered and dosed by veterinarians. '

Při vstřikování účinné látky niclofolanu ve formě dosavadních injekčních prostředků se ukázalo, že je velmi toxický vůči tkáním, takže vznikají nekrosy. Při vstřikování vodných suspenzí niclofolanu kromě toho nedochází k odbourání deponovaného množství vstříknuté účinné látky na místě vstříknutí. Při vstříknutí roztoků účinné látky niclofolanu v organických rozpouštěd2 lech účinná látka na místě vstříknutí rovněž vypadla a nedošlo tam k jejímu odbourání. Avšak nelze připustit, aby účinná látka byla takto deponována, poněvadž je nebezpečí, že takto deponovaná účinná látka bude zkonzumována spolu s masem, · a kromě toho tím zůstává zachována příliš · dlouho příliš vysoká hladina niclofolanu v krvi, což má za následek, že zvíře, které injekci obdrželo, nemůže být v této době určeno k porážce. Přídavek emulgátorů se solubilizujícími vlastnostmi, jako například polyoxyethylovaného ricinového oleje, k injekčním prostředkům niclofolanu v organických rozpouštědlech zmírňuje sice sklon k vykrystalování v ir^íí^itě vpichu injekce, avšak účin’ná látka niclofolan se i potom ukázala být tak toxická vůči tkáním, že tyto pokusy nemohly vést k použitelnému prostředku.When injecting the active substance niclofolan in the form of prior injectables, it has been shown to be very toxic to the tissues, thus producing necroses. In addition, injecting aqueous suspensions of niclofolan do not degrade the deposited amount of injected active ingredient at the injection site. When injecting solutions of the active substance niclofolan in organic solvents, the active substance also fell out at the injection site and did not break down there. However, the active substance cannot be allowed to be deposited in this way, since there is a risk that the active substance deposited in this way will be consumed with the meat, and, in addition, the blood levels of niclofolane will be too high for too long. who received the injection cannot be intended for slaughter at this time. The addition of emulsifiers with solubilizing properties, such as polyoxyethylated castor oil, to injectables of niclofolan in organic solvents alleviates the tendency to crystallize at an even injection rate, but the active ingredient niclofolan has proved to be so toxic to the tissues that these attempts could not lead to a usable device.

¹ Nyní bylo · zjištěno, že kapalné injekční prostředky niclofolanu, které kromě účinné látky obsahují nejméně jednu fysiologicky vhodnou zásadu, polyvinylpyrrolidon a vodu a popřípadě další s vodou se mísící organické rozpouštědlo, se při pokusu na zvířatech vyznačují velmi dobrou snášenlivostí (zejména v tkáních). ¹ It has now been found that niclofolan liquid injectable formulations containing at least one physiologically acceptable base, polyvinylpyrrolidone and water and optionally another water-mixed organic solvent in addition to the active ingredient, are very well tolerated in animal experiments (particularly in tissues) .

Dále bylo· zjištěno, že k získání použitelného a dobře snášeniivého· injekčního prostředku niclofolanu jsou podstatné dvě o196343 kolnosti, /totiž tvorba soli a přísada polyvinylpyrrolidonu.In addition, it has been found that two or more cycles, namely salt formation and the addition of polyvinylpyrrolidone, are essential to obtain a usable and well tolerated injectable niclofolan formulation.

Je nutno označit jako vysloveně překvapující, že injekční prostředky obsahující niclofolan, získané způsobem podle vynálezu, jsou zvířaty tak dobře přijímány, poněvadž tomu tak u dosavadních známých injekčních prostředků obsahujících niclofolan není.It should be noted that it is surprising that the niclofolan-containing injectable formulations obtained by the method of the invention are so well received by the animals, since this is not the case with the prior art niclofolan-containing injectable formulations.

Tím představují injekční prostředky obsahující niclofolan, vyrobené způsobem podle vynálezu, skutečné obohacení veterinárního lékařství.Thus, the niclofolan-containing injectable formulations produced by the method of the invention represent a true enrichment of veterinary medicine.

Způsob podle vynálezu к výrobě kapalných injekčních prostředků obsahujících niclofolan, tj. 5,5‘-dichlor-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl, proti motolici jaterní se vyznačuje tím, že se 2 až 7 hmotnostních % niclofolanu, jakožto účinné látky rozmíchá s 55 až 80 hmotnostními % vody a 2 až 20 hmotnostními % fysiologicky vhodné zásay ze skupiny zásaditých aminokyselin, jako jsou L-, popřípadě D,L-arginin, L-, popřípadě D,L-lysin, imethylglukamin, glukosamin, triethanolamin, diethanolamin, monoethanolamin nebo 2-amino-2-hydroxy-methylpropan-l,3-diol nebo soli diaminů, a přidá se 5 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotě v rozmezí 10 000 až 160 000 při pH 8 až 10, načež se vzniklý roztok sterilizuje. Výhodně je možno před sterilizováním к roztoku přidat v libovolném stupni výrobního postupu 5 až 20 hmotnostních % rozpouštědla mísícího se s vodou, s výhodou jednomocného a/nebo vícemocného alkoholu, jako je ethanol, n-propanol, isopropanol nebo polyethylenglykol o molekulové hmotě 200 až 400.The method according to the invention for the production of liquid injectables containing niclofolan, i.e. 5,5'-dichloro-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl, against liver fluke, characterized in that 2 to 7% by weight of niclofolan is present, as active ingredient it is mixed with 55 to 80% by weight of water and 2 to 20% by weight of a physiologically acceptable base from the group of basic amino acids such as L- or D-L-arginine, L- or D-L-lysine, imethylglucamine, glucosamine , triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine or 2-amino-2-hydroxymethylpropane-1,3-diol or diamine salts, and 5 to 20% by weight of polyvinylpyrrolidone having a molecular weight ranging from 10,000 to 160,000 at a pH of 8 to 10 are added. the solution is sterilized. Advantageously, 5 to 20% by weight of a water-miscible solvent, preferably a monovalent and / or polyhydric alcohol such as ethanol, n-propanol, isopropanol or polyethylene glycol having a molecular weight of from 200 to 400, may be added to the solution prior to sterilization. .

Jak již bylo výše uvedeno, je možno snášenlivost niclofolanu, jakožto účinné látky, tkáněmi překvapivě značně zlepšit tvorbou vodorozpustné soli niclofolanu, obsahujícího fenolové skupiny, s farmaceuticky vhodnou zásadou.Surprisingly, as already mentioned above, tissue tolerance of niclofolan as an active ingredient can be greatly improved by forming a water-soluble salt of phenol group-containing niclofolan with a pharmaceutically acceptable base.

К vytvoření soli lze použít jen jedné z obou fenolických hydroxylových skupin niclofolanu, má-li mít roztok vyrobený jejím použitím hodnotu pH, která je fysiologicky vhodná. To vyplývá z titrační křivky účinné látky louhem sodným (obr. 1). Za fysiologicky vhodný rozsah hodnoty pH je v tomto případě třeba považovat rozsah pH od 4 do 10.Only one of the two phenolic hydroxyl groups of niclofolan can be used to form the salt if the solution produced by using it is to have a pH that is physiologically suitable. This results from the titration curve of the active substance with sodium hydroxide solution (Fig. 1). A pH range of 4 to 10 should be considered a physiologically acceptable pH range in this case.

Na obr. 1 je znázorněna titrační křivka 0,02 molárního roztoku 6,9 g účinné látky niclofolanu, rozpuštěné v dimethylformamidu, titrovaného 1 N louhem sodným. Pořadnice uvádí množství louhu sodného NaOH v gramech, na ose úseček je vynesena hodnota pH roztoku.Figure 1 shows a titration curve of a 0.02 molar solution of 6.9 g of niclofolan active substance dissolved in dimethylformamide titrated with 1 N sodium hydroxide solution. The ordinate shows the amount of NaOH in grams, and the pH of the solution is plotted on the abscissa.

S výhodou se sůl nevyrábí odděleně a pak se rozpustí, nýbrž v roztoku určeném pro injekci přidáním zásady к suspenzi účinné látky nebo opačně se ihned převede do rozpuštěné formy. Isolovaná sůl se rozpouští velmi pomalu, poněvadž u ní dochá4 zí к tzv. rosolovitému jevu, který znesnadňuje rozpuštění.Preferably, the salt is not produced separately and then dissolved, but in a solution to be injected by addition of a base to the active ingredient suspension, or vice versa, immediately converted into a dissolved form. The isolated salt dissolves very slowly, since it has a so-called jelly effect which makes it difficult to dissolve.

Zásadně je možno к tvorbě fenolátu použít· všech fysiologicky nezávadných anorganických a organických zásad. Výhodně se však použije těch, které jsou rozpustné ve vodě, a které při pH pod 10 poskytují rozpustnou sůl.In principle, all physiologically acceptable inorganic and organic bases can be used to form the phenolate. Preferably, however, those which are soluble in water and which at a pH below 10 provide a soluble salt are used.

Tak například se účinná látka přidáním louhu sodného inebo triethylaminu rozpustí na čirý roztok teprve při pH vyšším než 10. S jinými zásadami však vzniká čirý roztok již při pH 8 — 9. Zásadami tohoto druhu jsou s výhodou organické zásady, například zásadité aminokyseliny, jako jsou L-, popřípadě D,L-argmin nebo L-, popřípadě D,L-lysin, methylglukamin, glukosamin, trietlhanolamin, diethanolamin, monoethanolamin nebo 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol. Rovněž vhodné jsou soli s diaminem, tak například tvoří N,N,N‘,N‘-tetrakis-(2-hydroxypropyl)ethylendiamin rozpustnou sůl při pH 8,3, dále tvoří například polyethertetrol na bázi ethylendiaminu (molekulová hmotnost 480 — 520, OH-index 432 až 467) rovněž rozpustnou sůl ve fysiologicky vhodném rozmezí pH.For example, the active ingredient is only dissolved at a pH greater than 10 by the addition of caustic soda or triethylamine. However, with other bases a clear solution is formed even at pH 8-9. The bases of this type are preferably organic bases such as basic amino acids such as L-, optionally D, L-argmin or L-, optionally D, L-lysine, methylglucamine, glucosamine, triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine or 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol. Also suitable are diamine salts such as N, N, N ', N'-tetrakis- (2-hydroxypropyl) ethylenediamine soluble salt at pH 8.3, furthermore, for example, ethylenediamine-based polyethertetrol (molecular weight 480-520, OH index 432 to 467) also a soluble salt within a physiologically acceptable pH range.

Při tvorbě soli vzniká při všech použitých zásadách ve 'slabě alkalickém prostředí rosol. Tvorba rosolu se při zvyšující hodnotě pH zmenšuje. Proto se obecně použije zásady v nadbytku vzhledem к molárnímu poměru, který je 0,5:1, aby se dosáhlo fysiologicky vhodné hodnoty pH v rozmezí 8 až 10. Je proto účelné použít vodorozpustných zásad.In the formation of salt, all the bases used in the weakly alkaline medium form jelly. The formation of jelly decreases with increasing pH. Therefore, the base is generally used in excess with respect to a molar ratio of 0.5: 1 in order to achieve a physiologically suitable pH in the range of 8 to 10. It is therefore expedient to use water-soluble bases.

Toto je možno doložit dále popsaným pokusem:This can be demonstrated by the following experiment:

Ze suspenze niclofolanu se použitím N-methylglukaminu připraví roztoky soli niclofolanu (podíl účinné látky 5 % ] o pH 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8. Roztoky o pH až 9,6 tvoří tuhé gely, při pH 9,7 vzniká měkký gel a při 9,8 vznikne místo gelu viskózní roztok. Při hodnotách pH až 9,7 vykrystaluje z gelů po nějaké době opět účinná látka.Niclofolan suspensions are prepared using N-methylglucamine solutions of niclofolan salt (5% active ingredient content) at pH 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 6 forms solid gels, a soft gel is formed at pH 9.7, and a viscous solution is formed at 9.8, at pH values up to 9.7, the active substance crystallizes out again after some time.

Injekční prostředky obsahující niclofolan podle vynálezu obsahují obecně 1 až 10 hmotnostních %, s výhodou 2 až 7 hmotnostních % účinné látky niclofolanu a 3 až 25 hmotnostních %, s výhodou 5 až 20 hmotnostních % fysiologicky vhodné, s vý-hodou organické zásady, přičemž při společném přidání účinné látky niclofolanu a zásady vzniká příslušná sůl. Jako polyvrnylpyrrolidon se přidává polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti v rozmezí 10 000 až 160 000, s výhodou v rozmezí 10 000 až 40 000 v koncentraci v rozmezí 5 až 25 %, s výhodou 10 až 20 % (hmot./himot.).The injectable formulations of niclofolan according to the invention generally comprise 1 to 10% by weight, preferably 2 to 7% by weight, of niclofolan active ingredient and 3 to 25% by weight, preferably 5 to 20% by weight, of physiologically suitable, preferably organic bases, adding the active ingredient niclofolan and the base together to form the corresponding salt. Polyvinylpyrrolidone having a molecular weight in the range of 10,000 to 160,000, preferably in the range of 10,000 to 40,000, in a concentration in the range of 5 to 25%, preferably 10 to 20% (w / h) is added as polyvinyl pyrrolidone.

Přísada polyvinylpyrrolidonu je, jak bylo možno podle vynálezu zjistit, nezbytná z těchto důvodů:The addition of polyvinylpyrrolidone is, as has been found according to the invention, necessary for the following reasons:

a) Přidáním polyvinylpyrrolidonu se až dosud rosolovitá hmota, která vzniká při nižším. pH, překvapivě mění v kapalinu. Tím se přídavkem 5 °/o polyvinylpyrrolidonu kvýše popsaným rosolům získají čiré roztoky bez tvorby gelu a bez sraženin.(a) The addition of polyvinylpyrrolidone gives a hitherto jelly-like mass which is formed at a lower level. Surprisingly, the pH changes into a liquid. Thus, by adding 5% polyvinylpyrrolidone to the above described jellies, clear solutions are obtained without gel formation and without precipitates.

b) Dodatečnému zhoustnutí roztoku o vyšší hodnotě pH -se zabrání ’ přidáním polyvinylpyrrolidonu.(b) The addition of polyvinylpyrrolidone will prevent additional thickening of the higher pH solution.

c) Zabírání 'se vykrystalování solí v prostředku.c) Preventing crystallization of salts in the composition.

d) Přídavek.,polyvinylpyrrolidonu ještě více zlepšuje snášenlivost roztoku soli 'nic-lofolanu tkáněmi.d) The addition of polyvinylpyrrolidone further improves tissue compatibility of the nicolofolane salt solution.

Injekční prostředky podle vynálezu, obsahující niclofolan, - obsahují dále vodu v koncentraci 40 -až '''90, s výhodou 55 . až 80 hmotnostních - ' °/o.' ' . Dále obsahují tyto prostředky popřípadě -. další s vodou mísitelná organická rozpouštědla, s výhodou jednomocné a/nebo vícemocné alkoholy, například ethanol, - - n-přopanol, isopropanol a polyethylenglykoly ' o- ' molekulové hmotnosti v rozmezí 200 - až -400. - . Tato s vodou mísitelná organická rozpouštědla se přidávají, popřípadě v koncentracích od 1 do- 30, s výhodou od 5 do 20 hmotnostních %.The injectable compositions of the present invention containing niclofolan further comprise water at a concentration of 40-90, preferably 55. up to 80% by weight. '. They further comprise optionally -. other water-miscible organic solvents, preferably monovalent and / or polyhydric alcohols, for example ethanol, n-propanol, isopropanol and polyethylene glycols of about 200 to about 400 molecular weight. -. These water-miscible organic solvents are added, optionally in concentrations of from 1 to 30%, preferably from 5 to 20% by weight.

Tvorba soli - - - niclofolanu - vede tedy, jak výše popsáno, k vodorozpustnému produktu, který je překvapivě - snášenlivější než čistá účinná látka niclofolan. Pro injekční prostředek obsahující niclofolan, který by vyhovoval požadavkům praxe, - by však čistý roztok soli nebyl . - ještě dostatečně snášenlivý a byl by příliš - viskózní. Tento prostředek by -se musel podávat s příliš vysokou hodnotou pH, to jest s hodnotou pH ležící mimo fysiologicky snášenlivý rozsah hodnot pH nebo v příliš silném zředění.Thus, salt formation - - - niclofolan - leads, as described above, to a water-soluble product which is surprisingly - more tolerant than the pure active ingredient niclofolan. For an injectable formulation containing niclofolane that would meet the requirements of practice, - there would be no pure salt solution. - still sufficiently tolerant and would be too - viscous. This composition would have to be administered at too high a pH, i.e. a pH lying outside the physiologically tolerable pH range or at too high a dilution.

Přísadou polyvinylpyrrolidonu podle vynálezu, jak bylo výše popsáno, se nyní překvapivě podařilo ještě více snížit viskozitu v dostatečné- -míře a současně s tím zvýšit snášenlivost - prostředku tkáněmi. Kombinováním - tvorby soli s přísadou polyvinylpyrrolidonu - vzniká překvapivě prostředek obsahující - - niclofolan, který lze velmi dobře podávat.·· - v-- injekcích, a který lze vyrábět v dostatečné- koncentraci 1 až 10, s výhodou 2 až 7- - . hmotnostních % účinné látky niclofolanu. - Vyloučení účinné látky niclofolanu je zde -zabráněno i tím, že -se po injekci v mozkomíšním moku zvířete nevylučuje účinná - látka niclofolan. Význam této otázky se v odborných kruzích obecně uznává [viz například H. G. Schroeder aSurprisingly, the addition of the polyvinylpyrrolidone according to the invention, as described above, has now surprisingly succeeded in further reducing the viscosity to a sufficient extent while at the same time increasing the tissue tolerance of the composition. The combination of - salt formation with the addition of polyvinylpyrrolidone - surprisingly results in a composition comprising - niclofolane which can be administered very well by injection and which can be produced in a sufficient concentration of 1 to 10, preferably 2 to 7 -. % by weight of the active substance niclofolan. The excretion of the active substance niclofolan is also prevented by the fact that, after injection in the cerebrospinal fluid of the animal, the active substance niclofolan is not excluded. The importance of this issue is generally recognized in the professional circles [see, for example, H.G.

P. P. des Luca, Bull. Par. Drug Assoc. 28, (1), -str. - -1 - (1974)].P. P. des Luca, Bull. Few. Drug Assoc. 28, (1), -p. -1 (1974)].

Účinná -látka - niclofolan [5,5‘-dichlor-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl), použitý v prostředku podle vynálezu, - je znám, viz např. - patentový -spis US 3 -082 151.The active ingredient niclofolan [5,5'-dichloro-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl) used in the composition according to the invention is known, see, for example, U.S. Pat. No. 3 -082 151 .

Injekční - prostředky podle vynálezu obsahující niclofolan je možno připravit libovolným pořadím mísících -operací, to- jest libovolným pořadím přídavku niclofolanu, farmaceuticky vhodné zásady, polyvinylpyrrolidonu ve vodném roztoku, popřípadě za přidání s vodou mísitelného organického rozpouštědla. S výhodou se nejprve připraví suspenze účinné látky niclofolanu ve vodě, popřípadě za přidání s vodou mísitelného organického rozpouštědla, a pak se za stálého míchání přidají další složky injekčního prostředku podle vynálezu, obsahujícího niclofolan, to jest - -organická zásada a polyvinylpyrrolidon.The injectable compositions of the invention containing niclofolan can be prepared by any order of mixing operations, i.e. by any order of addition of niclofolan, a pharmaceutically acceptable base, polyvinylpyrrolidone in aqueous solution, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent. Preferably, a suspension of the active ingredient niclofolan in water is prepared, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent, and then the additional components of the injectable composition of the invention comprising niclofolan, i.e., an organic base and polyvinylpyrrolidone, are added under stirring.

Vzniklý roztok se míchá výhodně rychloběžným míchadlem, načež se zfiltruje a zfiltrovaným roztokem se plní ampulky, které se známým způsobem sterilizují pod vodou nebo - párou, například při 120 °C aThe resulting solution is preferably stirred with a high speed stirrer, then filtered, and the filtered solution is filled with ampoules which are sterilized under water or steam in a known manner, for example at 120 ° C and

980,7 kPa po dobu nejméně 20 minu-t.980.7 kPa for at least 20 minutes.

Dále popsané pokusy -dokládají snášenlivost, aplikovatelnost a - hodnoty koncentrace v krvi injekčních- prostředků podle vynálezu, obsahujících niclofolan, a popsaných v dále uvedených příkladech.The experiments described below demonstrate the tolerability, applicability and blood concentration values of the injectables of the present invention containing niclofolan and described in the examples below.

Pokusy dokládající snášenlivost prostředků podle vynálezuExperiments demonstrating the compatibility of the compositions of the invention

Tyto pokusy se provedou na hovězím -dobytku za použití injekčních prostředků obsahujících niclofolan, které se vyrobí postupy podle příkladů 1 a - 2. Prostředek se aplikuje subkutánně na - pravé, popřípadě levé straně krku pokusného zvířete. Jediná subkutánní aplikace vedla jen u několika zvířat k malým otokům, které trvaly nanejvýš po 3 dny po ošetření.These experiments were performed on cattle using injectable formulations containing niclofolan prepared according to the procedures of Examples 1 and 2. The formulation was administered subcutaneously on the right or left side of the neck of the test animal. A single subcutaneous application resulted in only a few animals producing small edema that lasted at most 3 days after treatment.

Rozdíly u zkoušených prostředků, co se týká jejich lokální snášenlivosti, není možno -zjistit. Obecné znaky nesnášenlivosti se neprojevují. Výsledky - jsou shrnuty v tabulce 1.There are no differences in the local tolerability of the formulations tested. General signs of intolerance do not appear. The results are summarized in Table 1.

TABULKA 1TABLE 1

Injekční prostředky - - obsahující niclofolan:Injectable preparations - - containing niclofolan:

Zkoušení snášenlivosti u hovězího dobytka po trojnásobné subkutánní aplikaciTolerance testing in bovine animals following triple subcutaneous administration

počet zvířat number of animals prostředek podlé výrobního -příkl. č. Means according to the production -ex. C. dávka v mg/kg dose in mg / kg aplikace application snášenlivost ve -dnech po aplikaci* tolerance in days after application * 1 1 3 3 5 5 7 7 2 2 2 2 0,75 0.75 S.C. S.C. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 2 2 2 2 1,00 1.00 S.C. S.C. 1/1/2 1/1/2 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 2 2 1 1 0,70 0.70 S.C. S.C. 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 2 2 1 1 1,00 1.00 S.C. S.C. 1/1/2 1/1/2 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2

198343198343

S.C. = subkutánní * Pořadí čísel x/y/z znamená:S.C. = Subcutaneous * The order of numbers x / y / z means:

x = počet otoků, у = počet injekčních míst bez nálezu, z = celkový počet injekčních míst.x = number of swelling, у = number of injection sites without finding, z = total number of injection sites.

Již po 5 dnech není možno dokázat žádné otoky u jednotlivých pokusných zvířat.After 5 days, no swelling could be detected in the individual test animals.

Při použití prostředku obsahujícího niclofolan, kterýžto prostředek sestává ze 2 % účinné látky v N-methylpyrrolidonu .hmot./ /obj., je možno ještě po uplynutí 14 dnů po ošetření zjistit otoky a nekrosy na jednotlivých injekčních místech.When using the niclofolan formulation, which is 2% active ingredient in N-methylpyrrolidone w / v, swelling and necrosis can be detected at the individual injection sites 14 days after treatment.

Aplikovatelnost: Všechny zkoumané prostředky je možno velmi dobře aplikovat.Applicability: All of the formulations examined can be applied very well.

Určení koncentrace účinné látky v krvi:Determination of blood concentration of active substance:

Provedou se srovnávací pokusy к určení koncentrace účinné látky v krvi u hovězího dobytka za použití injekčních prostředků podle příkladů 1 a 2, obsahujících niclofolan, po subkutánní a intramuskulární injekci, jakož i s tabletami obsahujícími jako účinnou látku niclofolan. Nejvyšší koncentrace se přitom zjistí po intramuskulární injekci. (Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 2.) co оз o pComparative experiments were performed to determine the blood concentration of the active substance in bovine animals using the injectables of Examples 1 and 2 containing niclofolan after subcutaneous and intramuscular injection as well as tablets containing niclofolan as the active ingredient. The highest concentration is found after intramuscular injection. (See Table 2 for more details.) What оз o p

ФФ

РчРч

.Ό o.Ό o

rH ’Ф CD rH o CD CD cm cm cm cm cm cm cm v v v vrh ´ Ф CD rH CD CD CD cm cm cm cm cm cm cm

O in см~ O CD CD cm cm cm cm cm cm v v v vO in см ~ O CD CD cm cm cm cm cm cm h in h h

U0 CO CO~ 00 O CO 00 1Л CO~ CD CD cm oo cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm v vU0 CO CO ~ 00 O CO 00 1L CO ~ CD CD cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm

CM^ LO CD ’Ф rH OO CO CD ODCM ^ LO CD ’rH OO CO CD OD

Til oo oo cm oo 00 со ’Ф oo cm oo cmTil o oo cm o 00 со ’o cm o cm

O CO o oo cm cm cm cm vO CO o oo cm cm cm cm h

cd oo юcd oo ю

rH~ CD~ CD oo cm co cmrH ~ CD ~ CD about cm by cm

CD' CD CD cm -φ coCD 'CD CD cm -φ co

Určení koncentrace niclofolanu v krvi u hovězího dobytka я Й cd o ЦЧ oDetermination of niclofolan blood concentration in bovine animals я Й cd o ЦЧ o

Q *sQ * s

CMCM

LO CO CM~ CO CD CD Ю rd CO CD CM^ CD OD ΙΌ o co cp in ’ф uo co lo co co ’ф ooLO CO CM ~ CO CD CD Ю rd CO CD CM ^ CD OD co co c c u lo lo lo lo

CO 00 CO' CO' oÝ co ^φCO 00 CO 'CO' o co ^ φ

Č0Č0

Ф o cdO CD

>Ф Й> Ф Й

CD >CJ rQCD> CJ rQ

cowhat

1Л НО О' LO CO CM' LO φ LO co *ф Ф co~ o^ co o co in cm cm cm v v1Л НО О 'LO CO CM' LO φ LO co * ф Ф co ~ o ^ what about what in cm cm cm in h

>0) >ф >Ф a д tí > 0)> ф> Ф and children >φ >Φ Д Й ri ri > φ> Φ Й i ri ri ri ri ri ri 'Cd 'CD 'cd 'cd 'cd' cd 'Ctí 'Ctí 'Honors' Honors 44 44 47? -η 47? -η •ť -H • '-H 3 3 Й Й Й Й ri ri ri ri ДЗ 44 ДЗ 44 Λί 44 44ί 44 fQ fQ £> Λ £> Λ Я Я Й Й Й Й Й Й ri ri ri ri ω ω ti) V) ti) V) сл ω сл ω

>Ф )ф >0) >Ф> Ф) ф> 0)> Ф

ri 5 ri 5 a д and д ri ri ri ri ri ri ri ri 'Ctí 'Ctí 'Honors' Honors 'cd 'ca 'cd' ca fej fej 4=* -ь» 3 = * -ь » ri ri ri ri ri ri ri ri ДЗ ДЗ Л4 Д1 Л4 Д1 X3 43 X3 43 XO 43 XO 43 ri ri ri ri ri 3 ri 3 ω ví ω knows ti) ti) ti) ti)

>ф > ф >ф > ф ri ri ri ri jd jd Рч Рч S WITH 'Ctí 'Honors ’з ’З ri ri g> R g> R 44 44 Díl Part o o o o ti) ri ti) ri С/Э ri С / Э ri Гч Рч CD CD Гч Рч CD CD а а S WITH p» P p »P ctí honors ctí honors Рч Рч ř-i ř-i ri ri ri ri

1Л Ю 1Л Ю Ю LO Ю LO rHHrH rHHrH rH гЧ rH гЧ О О О О О о О о

rH rH co corH rH what co

ф ф ф ф о о >4 4-» > 4 4- » ф ф о о >> 4-» >> 4- » о о со со 4-» 4- » ф о ф о >» 4-» > » 4- » см см Ф Ф Г-ч Г-ч 1Л 1Л >> 4-J >> 4-J LO LO ф ф ю ю о о со со со со о о со со о о о о Ьч Ьч о о о о со со ф ф со со о о 00 00 со со со со Й Й со со со со ri ri 00 00 со со ri ri ф ф со со й й со со СО СО со со со со ri ri ТЗ ТЗ о о о о тз тз тз тз о о о о о о о · о · о о Р Р 4Ó 4Ó й й гр гр 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф 'ф й й ri ri й й й й Й Й Рч Рч Рч Рч Рч Рч Г-4 Г-4 Рч Рч >ф > ф >ф > ф >ф > ф >ф > ф >ф > ф см см со со ф ф а а ю ю со со в в 00 00 CD CD а а о о гН гН в в 00 00 Г'ч Г'ч ю ю со со в в ю ю но но юз юз ор ор юз юз юз юз «ri «Ri ф ф ф ф «й «Й юз юз ЮЗ ЮЗ «й «Й t> t> ф ф ф ф ф ф «3 «3 оз оз СП СП о о Рч Рч СП СП 03 03 / р-1 р-1 03 03 / 03 03 / Рч Рч 03 03 / 03 03 / Гч Гч 03 03 / 03 03 / © © 03 03 / Рч Рч Р Р Р Р р р Р Р Р Р

CMCM

Příprava injekčních prostředků podle vynálezu je doložena dále uvedenými příklady, na které se však nikterak neomezuje.The preparation of the injectable compositions of the present invention is exemplified by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

Do reakční nádoby se vnese 10 g 96%ního čistého ethylalkoholu a 64,08 g vody, načež se za míchání rychloběžným míchadlem přidají tuhé látky, to jest zde 5,00 g iniclofanu (5,5‘-dichloi¹-2,2‘-dihydroxy-3,3‘-dinitrodifenyl)- a 7,5 g N-methylglukaminu, jakož i 20 g polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotnosti přibližně 25 000. Po odfiltrování vzniklého roztoku se jím plní ampulky, které se sterilizují pod vodou.A reaction vessel was charged with 10 g of 96% pure ethyl alcohol and 64.08 g of water and then stirring speed stirrer were added a solid, i.e. here iniclofanu 5.00 g (5,5'-dichloi ¹ -2,2 '(dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl) - and 7.5 g of N-methylglucamine as well as 20 g of polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of about 25,000. After filtering the resulting solution, it is filled with ampoules which are sterilized under water.

Přitom vznikne tmavočervený roztok o pH 9,4. Viskozita roztoku činí 0,1 Pa . s.A dark red solution with a pH of 9.4 is formed. The viscosity of the solution is 0.1 Pa. with.

V dále uvedených příkladech 2 až 5 se přidávají jednotlivé složky, jak je popsáno v příkladu 1. Složek uvedených v jednotlivých příkladech se přitom používá v těchto množstvích:In Examples 2 to 5 below, the individual ingredients are added as described in Example 1. The ingredients of the Examples are used in the following amounts:

Příklad 2 niclofolan jako účinná látka 5,0 gExample 2 Niclofolane as active substance 5.0 g

DL-lysin, 50%ní vodný roztok (báze) 10,0 g polyvinylpyrrolidon 25 (mol. hmot, přibližněDL-lysine, 50% aqueous base (base) 10.0 g polyvinylpyrrolidone 25 (mw, approx.

000) 20,0g000) 20.0g

96%.ní čistý alkohol 5,0g voda pro inj. 64,7g96% pure alcohol 5,0g water for inj. 64,7g

104,7 g - 100 ml104.7 g - 100 ml

Tmavočervený roztok, pH 9,4, viskozita' přibližně 0,125 Pa . s.Dark red solution, pH 9.4, viscosity approximately 0.125 Pa. with.

Příklad 3 niclofolan jako účinná látka 5,0 gExample 3 Niclofolane as active substance 5.0 g

DL-lysin (báze), 50% ní vodný roztok 10,0 g polyvinylpyrrolidon 17 (molekulová hmotnost přibližně 11 500) 20,00 g voda pro inj. 71,3 gDL-lysine (base), 50% aqueous solution 10.0 g polyvinylpyrrolidone 17 (molecular weight approximately 11,500) 20.00 g water for inj. 71,3 g

106,3 g - 100 ml106.3 g - 100 ml

Tmavočervený roztok, pH 9,2, viskozita přibližně 0,018 Pa . s.Dark red solution, pH 9.2, viscosity approximately 0.018 Pa. with.

Příklad 4Example 4

niclofolan jako účinná niclofolan as effective lá'tka substance 4,0 g 4.0 g N-methylglukamin N-methylglucamine 6,0 g 6,0 g polyvinylpyrrolidon 25 polyvinylpyrrolidone 25 (molekulová hmotnost (molecular weight přibližně 25 000) 25,000) 16,0 g 16,0 g 96%ní čistý alkohol 96% pure alcohol 10,0 g 10,0 g voda pro inj. water for inj. 67,0 g 67.0 g

103,0 g - 100 ml103.0 g - 100 ml

Tmavočervený roztok, pH 9,7, viskozita 0,055 Pa. s.Dark red solution, pH 9.7, viscosity 0.055 Pa. with.

Příklad 5Example 5

niclofolan jako účinná niclofolan as effective látka substance 5,0 g 5.0 g triethanolamin triethanolamine 15,0 g 15,0 g polyvinylpyrrolidon 25 (molekulová hmotnost přibližně 25 000) polyvinylpyrrolidone 25 (molecular weight approximately 25,000) 17,5 g 17,5 g voda pro inj. water for inj. 69,5 g 69,5 g

107,0 g = 100 ml107.0 g = 100 ml

Tmavočervený roztok, pH 8,8, viskozita 0,066 Pa. s.Dark red solution, pH 8.8, viscosity 0.066 Pa. with.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the manufacture of a liquid injectable composition comprising niclofolan, i.e. 5,5'-dichloro-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl, against liver fluke, characterized in that 2 to 7% by weight of niclofolan is used as the active ingredients are mixed with 55 to 80% by weight of water and 2 to 20% by weight of a physiologically acceptable base from the group of basic amino acids such as L- or D, L-arginine, L- or D, L-lysine, methylglucamine, glucosamine, triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine or 2-amino-2-hydroxymethylpropane-1,3-diol or diamine salts, and added

5 to 20% by weight of polyvinylpyrrolidone having a molecular weight in the range of 10,000 to 160,000 at a pH of 8 to 10, and the resulting solution is sterilized.

Method according to claim 1, characterized in that 5 to 20% by weight of a solvent mixed with water, preferably a monovalent and / or polyhydric alcohol such as ethanol, n-propanol, are added to the solution prior to sterilization. , isopropanol or polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 400.