DE2602363C2

DE2602363C2 - Aqueous, injectable niclofolan formulations

Info

Publication number: DE2602363C2
Application number: DE2602363A
Authority: DE
Inventors: Hubert Dr. 5600 Wuppertal Dorn; Hans-Udo 5000 Köln Löffler; Herbert Dr. 5090 Leverkusen Voege
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1976-01-22
Publication date: 1984-04-12
Also published as: DE2602363A1; GB1505487A; BE850565A; NL7700582A; AU502984B2; HU175008B; IE44586L; IE44586B1; CS196343B2; AU2144877A; FR2338699A1; FR2338699B1; ZA77371B

Description

3,88 Gew.-96 Nlclofolzn-Wlrkstoff3.88 wt. 96 Nlclofolzn active material

5,83 Gew.-96 N-Methylglucamln
15,53 Gew.-% Polylnylpyrrolldon (MG 25 000)5.83% by weight of N-methylglucamines
15.53% by weight of polyvinylpyrrolldone (MW 25,000)

9,71 Gew.-96 Äthanol (9696) und
65,05 Gew.-96 Wasser (pro Inj.)9.71% by weight of ethanol (9696) and
65.05 wt-96 water (per inject.)

enthält.contains.

5. Formulierung gemäß
gekennzeichnet, daß sie5. Formulation according to
marked that they

Anspruch 1, dadurchClaim 1, characterized

4,67 Gew.-96 Nlclofolan-Wirkstoff
14,02 Gew.-96 Trläthanolamln
16,36 Gew.-96 Polyvinylpyrrolidon (MG 25 000)
64,95 Gew.-96 Wasser (pro inj.)4.67 wt. 96 Nlclofolan active ingredient
14.02% by weight of 96 triethanol amines
16.36 wt. 96 polyvinylpyrrolidone (MW 25,000)
64.95 wt. 96 water (per inj.)

enthält.contains.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue wäßrige Formulierungen des bekannten, gegen Leberegel wirksamen Stoffes Nlclofolan (5,5'-Dlchlor-2-2'-dlhydroxy-3,3'-dlnltrodlphenyl), welche eine bessere Verträglichkeit aufweisen und leichter zu verabreichen sind.The present invention relates to new aqueous formulations the well-known active substance against liver fluke nlclofolan (5,5'-dlchlor-2-2'-dlhydroxy-3,3'-dlnltrodlphenyl), which are better tolerated and easier to administer.

Es sind bereits Formulierungen des gegen Leberegel wirksamen Stoffes Nlclofolan bekanntgeworden. Dabei überwiegt die Formulierung als Tablette für die orale Applikation. Der Wirkstoff Nlclofolan wird zu diesem Zweck pansensaftreslstent umhüllt, wie es beispielsweise In der Deutschen Offenlegungsschrlft 21 07 917 beschrieben wird.Formulations of the substance nlclofolan, which is effective against liver fluke, have already become known. Included predominates the formulation as a tablet for the oral Application. For this purpose, the active ingredient Nlclofolan is coated with rumen juice resistant, as is the case, for example Described in German Offenlegungsschrift 21 07 917 will.

Diese Formulierungen für die orale Applikation weisen jedoch eine Reihe von Nachtellen auf. Zudem ist die orale Applikation recht umständlich und vor allem bei größeren Tieren mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden. Es fehlt daher nicht an Versuchen, eine für den Tierarzt leichter zu appllzierende und zu dotierende Injektionsformulierung zu entwickeln.However, these formulations for oral administration have a number of disadvantages. In addition, the Oral application is quite cumbersome and associated with considerable difficulties, especially in larger animals. There is therefore no lack of attempts to find a method that is easier for the veterinarian to apply and dispose of Develop injection formulation.

Aus der US-PS 30 82151 1st auch der Einsatz dieses Wirkstoffs In Form einer wäßrigen InjektionslösungFrom US-PS 30 82151 is the use of this active ingredient in the form of an aqueous injection solution

ίο bekannt, wobei die Lösungen anorganische oder organische Basen enthalten können.ίο known, the solutions being inorganic or organic Can contain bases.

Beim Injizieren des Wirkstoffes Nlclofolan In Form bisheriger Injektionsformulierungen stellte sich heraus, daß er sehr gewebetoxisch ist und Nekrosen entstehen.When injecting the active ingredient Nlclofolan in the form of previous injection formulations, it turned out that that it is very tissue toxic and necrosis occurs.

is Beim Injizieren von wäßrigen Suspensionen der Nlclofoians wurde das Wirkstoffdepot an der Injektionsstelle außerdem nicht abgebaut. Beim Injizieren von Lösungen des Wirkstoffs Niclofolan in organischen Lösungsmitteln fiel der Wirkstoff ebenfalls an der Injektionsstelle aus und wurde dort nicht abgebaut. Ein solches Wirkstoffdepot kann nun aber nicht geduldet werden, da einmal die Gefahr besteht, daß ein solches Wirkstoffdepot mit dem Fleisch verzehrt wird, zum anderen dadurch zu lange ein zu hoher Nlclofolan-Blutsplegelwert aufrechterhalten bleibt, was zur Folge hat, daß das Tier in dieser Zelt nicht zur Schlachtung freigegeben werden kann. Der Zusatz von Emulgatoren mit solubillslerenden Eigenschaften, wie z. B. polyoxyäthyliertes Rizinusöl zu Injektionsformulierungen des Nlclofolans In organischenis when injecting aqueous suspensions of the Nlclofoians the drug depot at the injection site was also not broken down. When injecting solutions of the active ingredient Niclofolan in organic solvents the active ingredient also precipitated at the injection site and was not broken down there. Such an active ingredient depot but cannot be tolerated, since there is once the danger that such an active ingredient depot with the Meat is consumed, and on the other hand, a too high nlclofolan blood level is maintained for too long remains, with the result that the animal cannot be released for slaughter in this tent. Of the Addition of emulsifiers with solubility properties, such as B. polyoxyethylated castor oil for injection formulations des Nlclofolans In organic

-¹» Lösungsmitteln verringert zwar die Neigung zum Auskrlstallisleren an der Injektionsstelle, die Wirksubstanz Nlclofolan erwies sich jedoch nach wie vor als so gewebetoxisch, daß diese Versuche nicht zu einem gebrauchsfähigen Präparat führen konnten.- ¹ "solvents reduced, although the tendency to Auskrlstallisleren at the injection site, however, the active substance Nlclofolan proved to still be so toxic fabric that these attempts could not lead to a usable drug.

Es wurde gefunden, daß wäßrige Injizierbare Formulierungen des Nlclofolans, welche neben dem Wirkstoff eine oder mehrere physiologisch geeignete Basen, Polyvinylpyrrolidon und Wasser sowie gegebenenfalls ein weiteres mit Wasser mischbares organisches Lösungsmlt-It has been found that aqueous injectable formulations des Nlclofolans, which in addition to the active ingredient one or more physiologically suitable bases, polyvinylpyrrolidone and water and optionally another water-miscible organic solvent

⁴⁽¹ tel enthalten, Im Tierversuch eine sehr gute Verträglichkeit (Insbesondere Gewebeverträglichkeit) aufweisen. ^{4 (1 part} included, very good tolerance in animal experiments (especially tissue tolerance).

Weiterhin wurde gefunden, daß zwei Faktoren zur Erzielung einer gebrauchsfähigen und gut verträglichen Injektionsformulierung des Nlclofolans wesentlich sind, nämlich Salzbildung und Zusatz von Polyvinylpyrrolidon (im folgenden häufig kurz »PVP« genannt).Furthermore, it was found that two factors for achieving a usable and well tolerated one Injection formulation of Nlclofolans are essential, namely salt formation and addition of polyvinylpyrrolidone (hereinafter often referred to as "PVP" for short).

Es Ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäßen Injizierbaren Formulierungen des Niclofolans so gut von Tieren vertragen werden, da dies bei den bisherigen bekannten Injektionsformulierungen des Nlclofolans nicht der Fall war.It can be described as extremely surprising that the injectable formulations of Niclofolan according to the invention are so well tolerated by animals that this is the case with the previously known injection formulations of nclofolan was not the case.

Die erfindungsgemäßen Injizierbaren Nlclofolan-Formullerungen stellen somit eine echte Bereicherung der Veterinärmedizin dar.The Injectable Nclofolan Formulations of the Invention represent a real enrichment of veterinary medicine.

Wie bereits oben erwähnt, läßt sich durch die Bildung eines wasserlöslichen Salzes des phenolgruppenhaltlgen Wirkstoffes Nlclofolan mit einer pharmazeutisch geeigneten Base die Gewebeverträglichkeit überraschenderweise deutlich verbessern.As mentioned above, through education of a water-soluble salt of the active ingredient nlclofolan containing phenol groups with a pharmaceutically suitable one Surprisingly, base significantly improves tissue compatibility.

Zur Salzbildung kann nur eine der beiden phenolischen Hydroxyl-Gruppen des Nlclofolans herangezogen werden, falls die damit hergestellte Lösung einen pH-Wert haben soll, der physiologisch vertretbar 1st. Dies geht aus der Titrationskurve des Wirkstoffes mit Natronlauge her-Only one of the two phenolic substances can cause salt formation Hydroxyl groups of the Nlclofolans are used if the solution prepared with it has a pH value should have that is physiologically justifiable. This is based on the titration curve of the active ingredient with sodium hydroxide solution.

^h) vor (s. Flg. 1). Als physiologisch vertretbarer pH-Wert berelch Ist In diesem Fall der Bereich von pH 4 bis pH 10 zu betrachten.
In Flg. 1 Ist die Titrationskurve von 6,9 g Nlclofolan- ^h) before (see Flg. 1). In this case, the range from pH 4 to pH 10 should be considered as a physiologically acceptable pH value.
In Flg. 1 If the titration curve of 6.9 g Nlclofolan-

Wirkstoff gelöst Dimethylformamid (τΊοο mol) titrat mit 1 N NaoH abgebildet. Die Ordinate gibt die Menge NaoH in g an, die Abzisse den pH-Wert der Lösung.Active ingredient dissolved with dimethylformamide (τΊοο mol) titrate 1 N NaoH shown. The ordinate indicates the amount of NaoH in g, the abscissa the pH value of the solution.

Das Salz wird vorzugsweise nicht getrennt hergestellt und dann gelöst, sondern In der zu injizierenden Lösung durch Zugabe der Base zur Wirkstoffsuspension oder umgekehrt, sofort in die gelöste Form gebracht. Das isolierte Salz löst sich sehr langsam auf, da es einen »Gallerte-Effekt« aufweist, der die Lösung erschwert.The salt is preferably not prepared separately and then dissolved, but in the solution to be injected by adding the base to the active ingredient suspension or conversely, brought into the dissolved form immediately. The isolated salt dissolves very slowly because it has a "jelly effect" which makes the solution difficult.

Im Prinzip fcinnen alle physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen zur Phenolat-Blldung herangezogen werden. Es werden jedoch solche bevorzugt, die In Wasser löslich sind und die bei einem pH-Wert unter 10 ein lösliches Salz ergeben.In principle, all physiologically harmless ones can be found inorganic and organic bases for phenolate formation can be used. However, those soluble in water and those soluble in one are preferred pH below 10 will result in a soluble salt.

So löst sich zum Beispiel der Wirkstoff bei Zugabe von Natronlauge oder Triaethylamin erste bei einem pH > 10 klar auf. Mit anderen Basen entsteht eine klare Lösung jedocn schon bei pH 8 bis 9.For example, the active ingredient dissolves first at a pH when adding sodium hydroxide solution or triaethylamine > 10 clearly on. With other bases, however, a clear solution is obtained at pH 8 to 9.

Basen dieser Art sind vorzugsweise organischen Basen z. B.: basische Aminosäuren wie L- bzw. D,L-Arginin bzw. L- bzw. D,L-Lysin, Methylglucamin, Glucosamin, Triäthanolamtn, Diäthanolamin, Monoäthanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethylpropandlol (1,3). Salze mit Diamln sind ebenfalls geeignet, so bildet ζ. Β. Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrakis (2-hydroxypropyl)-Äthylendiamin ein lösliches -^ Salz bei pH 8,3, weiterhin bildet beispielsweise ein PoIyäther-Tetrol auf der Basis Äthylendlamin (Mol-Gewicht 480 bis 520, OH-lndex 432 bis 467) ebenfalls ein lösliches Salz im physiologisch vertretbaren pH-Bereich.Bases of this type are preferably organic bases z. E.g .: basic amino acids such as L- or D, L-arginine or L- or D, L-lysine, methylglucamine, glucosamine, Triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine or 2-amino-2-hydroxymethylpropandlol (1,3). Salts with Diamins are also suitable, so ζ forms. Β. Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetrakis (2-hydroxypropyl) ethylenediamine is a soluble - ^ salt at pH 8.3, furthermore, for example, forms a polyether tetrol based on ethylene diamine (molar weight 480 to 520, OH index 432 to 467) is also a soluble one Salt in the physiologically acceptable pH range.

Bei der Salzbildung entsteht bei allen eingesetzter? 3» Basen im schwach alkalischen Medium eine Gallerte. Die Gallertbildung nimmt bei steigendem pH-Wert ab. Daher wird Im allgemeinen etwas Base im Überschuß zum Mol-Verhältnis Ά zu 1 eingesetzt, um einen physiologisch vertretbaren pH-Wert zwischen 8 und 10 zu erreichen. Es ^ ist daher sinnvoll, wasserlösliche Basen einzusetzen.When salt formation occurs in all? 3 »bases in a weakly alkaline medium form a jelly. Gel formation decreases with increasing pH. Therefore, a little base is generally used in excess of the molar ratio Ά to 1 in order to achieve a physiologically acceptable pH value between 8 and 10. It ^ is therefore sensible to use water-soluble bases.

Dies kann durch folgenden Versuch demonstriert werden: This can be demonstrated by the following experiment:

Aus Niclofolan-Suspenslon werden mit N-Methylglucamin Niclofolan-Salzlösungen (Wirkstoffanteil 596) von pH 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8 hergestellt. Die Lösungen bis pH 9,6 bilden steife Gele, bei pH 9,7 entsteht ein welches Gel und bei 9,8 1st die Gelbildung zugunsten einer dickflüssigen Lösung aufgehoben. Bei pH-Werten bis pH 9,7 kristallisiert aus den Gelen nach einiger Zelt wieder ■*'"' der Wirkstoff aus.Niclofolan suspension becomes with N-methylglucamine Niclofolan salt solutions (active ingredient content 596) of pH 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. The solutions up to pH 9.6 stiff gels form, at pH 9.7 a gel forms and at 9.8 the gel forms in favor of one viscous solution lifted. At pH values up to pH 9.7, the gels crystallize again after a while ■ * '"' the active ingredient.

Die erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan-Formullerungen enthalten Im allgemeinen 1 bis 10 Gew.-96, vorzugsweise 2 bis 7 Gew.-96 Nlclofolan-Wlrkstoff, und 3 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-96 einer "'" physiologisch verträglichen vorzugsweise organischen Base, wobei bei der Zusammengabe von Nlclofolan-Wlrkstoff und Base das entsprechende Salz entsteht.Niclofolan injectable formulations of the invention Generally contain 1 to 10 wt. 96, preferably 2 to 7 wt. 96 Nlclofolan active ingredient, and 3 to 25% by weight, preferably 5 to 20% by weight of a "'" Physiologically compatible, preferably organic base, with the combination of Nlclofolan active ingredient and base the corresponding salt is formed.

Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird PVP mit einem Molekulargewicht zwischen 10 000 und 160 000, Vorzugs- ^v> weise zwischen 10 000 und 40 000 In einer Konzentration zwischen 5 und 2596, vorzugsweise zwischen 10 und 2096 (G/G) eingesetzt.As polyvinylpyrrolidone (PVP), PVP having a molecular weight from 10,000 to 160,000, preferential ^v> as 10,000 to 40,000 in a concentration between 5 and 2596 preferably used 10-2096 (G / G).

Der Zusatz von PVP Ist, wie erfindungsgemäß festgestellt werden konnte, aus folgenden Gründen unerläß- ⁶ⁿ Hch:The addition of PVP is, as could be determined according to the invention, indispensable ⁶ⁿ following reasons Hch:

a) Nach Zugabe von PVP verflüssigt sich überraschenderweise die bis dahin gallertartige Masse, die bei niedrigerem pH-Wert entsieht. So erhält man durch ^b=> Zugabe von 596 PVP zu den vorgehend beschriebenen Gallerten klare Lösungen ohne Gelblldung und ohne Ausfällungen.a) After the addition of PVP, the previously gelatinous mass surprisingly liquefies, which occurs at a lower pH value. Thus, by ^{b =>} addition of 596 PVP to the jelly described above, clear solutions without yellowing and without precipitations are obtained.

b) Ein Nachdicken einer Lösung vor. höherem pH-Wert wird durch Zugabe von PVP verhindert.b) A thickening of a solution before. A higher pH value is prevented by adding PVP.

c) Ein Auskristallisieren der Salze in der Formulierung wird verhindert.c) Crystallization of the salts in the formulation is prevented.

d) Die Zugabe von PVP verbessert zusätzlich die Gewebeverträglichkeit der Nlclofolan-Salzlösung.d) The addition of PVP also improves the tissue compatibility of the nlclofolan salt solution.

Die erfindungsgemäßen Injizierbaren Niclofolan-Formulierungen enthalten weiterhin Wasser in Konzentrationen von 40 bis 90, vorzugsweise 55 bis 80 Gew.-96. Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan-Formulierungen gegebenenfalls weitere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, vorzugsweise ein- und/oder mehrwertige Alkohole, beispielhaft seien Äthanol, n-Propanol, i-Propanol und Polyäthylenglykole von Molekulargewicht 200 bis 400 genannt. Diese mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel werden gegebenenfalls in Konzentrationen von 1 bis 30, vorzugsweise von 5 bis 20 Gew.-'*, zugesetzt.Injectable Niclofolan Formulations of the Invention furthermore contain water in concentrations of 40 to 90, preferably 55 to 80% by weight. Furthermore, the injectable niclofolan formulations according to the invention optionally contain further ones Water-miscible organic solvents, preferably mono- and / or polyhydric alcohols, for example be ethanol, n-propanol, i-propanol and polyethylene glycols with a molecular weight of 200 to 400. These are water-miscible organic solvents optionally in concentrations of 1 to 30, preferably 5 to 20% by weight, added.

Die Salzbildung des Nlclofofans führt also wie oben beschrieben zu einem wasserlöslichen Produkt, welches überraschenderweise verträglicher, als der reine Nlclofolan-Wlrkstoff Ist.The salt formation of the clofofan thus leads, as described above, to a water-soluble product, which Surprisingly more tolerable than the pure nclofolan active ingredient Is.

Für eine praxisgerechte Niclofolan-Injektlonsformulierung wäre eine reine Salzlösung aber noch nicht verträgl'ch genug und zu viskos. Sie müßte mit einem zu hohen pH-Wert, d. h. einem außerhalb des physiologisch verträglichen pH-Bereich liegenden pH-Wert oder In zu starker Verdünnung eingesetzt werden.For a practical Niclofolan injection formulation a pure saline solution would not yet be compatible enough and too viscous. You would have to have too high a pH, i. H. one outside of the physiologically acceptable pH value lying in the pH range or in too much dilution can be used.

Durch Zusatz von PVP gelingt es nun - wie oben beschrieben - überraschenderweise die Viskosität weiterhin genügend zu erniedrigen und gleichzeitig damit die Gewebeverträglichkeit zusätzlich zu erhöhen. Durch die Kombination von Salzbildung und PVP-Zusatz entsteht überraschenderweise eine sehr gut Injizierbare Niclofolan-Formullerung, die In ausreichender Konzentration von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 7 Gew.-96 Niclofolan-Wlrkstoff herzustellen Ist. Ein Ausfallen des Wirkstoffs Nlclofolan wird hler verhindert, auch dergestalt, daß sich nach der Injektion Im Liquor des Tieres kein Niclofolan-Wlrkstoff absondert. Die Bedeutung dieser Frage wird in der Fachwelt allgemein anerkannt (siehe z. B. H. G. Schroeder und F. P. des Luca, Bull. Par. Drug Assoc. 28 (1), 1 (1974).By adding PVP, it is now surprisingly possible - as described above - to maintain the viscosity to lower it sufficiently and at the same time to increase tissue tolerance. Through the The combination of salt formation and the addition of PVP surprisingly results in a very easy-to-inject Niclofolan formulation, In a sufficient concentration of 1 to 10, preferably 2 to 7 wt. 96 Niclofolan active ingredient Is to manufacture. A precipitation of the active ingredient Nlclofolan is prevented, also in such a way that After the injection No Niclofolan active ingredient in the animal's CSF secretes. The importance of this question is generally recognized in the professional world (see e.g. H. G. Schroeder and F. P. des Luca, Bull. Par. Drug Assoc. 28 (1), 1 (1974).

Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff Nlclofolan (5,5'-Dlchlor-2,2'-dlhydroxy-3,3'-dlnitrodiphenyl) Ist vorbekannt (siehe z. B. US-Patent 30 82 151).The active ingredient nlclofolan (5,5'-dichloro-2,2'-dlhydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl) used according to the invention is already known (see e.g. U.S. Patent 3,082,151).

Die erfindungsgemäßen Injizierbaren Nlclofolan-Formullerungen können durch beliebige Reihenfolge der Mischungsschritte, d. h. durch beliebige Reihenfolge des Zusatzes von Nlclofolan, der pharmazeutisch geeigneten Base, des Polyvinylpyrrolidone In wäßriger Losung gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hergestellt werden. Vorzugswelse wird zunächst eine Wirkstoffsuspension des Nlclofolans In Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, hergestellt und dann unter ständigem Rühren die weiteren Komponenten der erfindungsgemäßen Nlclofolan-Injektlonsformullerungen, d. h. die organische Base und das Polyvinylpyrrolidon zugegeben.The Injectable Nclofolan Formulations of the Invention can be done by any order of the mixing steps, i. H. by any order of the Addition of nlclofolan, the pharmaceutically suitable base, of polyvinylpyrrolidone In aqueous solution, if necessary be prepared with the addition of a water-miscible organic solvent. Preferred catfish is first an active ingredient suspension of Nlclofolan Prepared in water, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent and then, with constant stirring, the other components of the Nlclofolan injection formulations according to the invention, d. H. the organic base and the polyvinylpyrrolidone are added.

Die entstehende Lösung wird vorzugsweise mit einem schnellaufenden Rührwerk gerührt, anschließend filtriert, abgefüllt und auf bekannte Art und Welse unter Wasser oder Dampf sterilisiert (z. B. bei 120⁰C, 1 at mindestens 20 min lang).The resulting solution is preferably stirred with a high-speed stirrer, then filtered, bottled and sterilized in a known manner under water or steam (e.g. at 120 ^° C., 1 atm for at least 20 min).

Die folgenden Versuche sollen die Verträglichkeit, Appllzlerbarkelt und die Plasmasplegel-Werte (Blutspie-The following tests are intended to Appllzlerbarkelt and the plasma plumage values (blood specimen

gelwerte) der In den nachfolgenden Herstellungsbelsplelen beschriebenen Nlclofolan-Injektlonsformullerungen dokumentieren.gel values) of the In the following manufacturing plates document the Nclofolan injection formulations described.

1. Verträglichkeitsversuche1. Compatibility tests

Es wurden Verträglichkeitsversuche an Rindern mit den Injizierbaren Nlclofolan-Formullerungen analog den Herstellungsbeispielen 1 und 2 pro injectlone durchgeführt. Das Präparat wurde an der rechten bzw. linken Halsseite der Versuchstiere subkutan appllzlert. Die el malige subkutane Applikation führt bis zu 3 Tagen nai der Behandlung.Compatibility tests were carried out on cattle with the injectable Nlclofolan formulations analogous to the Preparation examples 1 and 2 carried out per injectlone. The specimen was on the right and left, respectively The neck of the test animals is applied subcutaneously. The el single subcutaneous application leads to up to 3 days after the treatment.

Unterschiede hinsichtlich Ihrer lokalen Verträglichke konnte bei den geprüften Formulierungen nicht festg stellt werden. Allgemeine Unverträgllchkeltserschelnui gen wurden nicht ermittelt.Differences in terms of your local tolerability could not be determined in the tested formulations will be presented. General incompatibilities genes were not determined.

Die Ergebnisse sollen durch die folgende Tabelle dokumentiert werden.The results should be indicated by the following table be documented.

Table 1

Niclofolan - Formulierungen pro injectione:Niclofolan - formulations pro injectione:

Prüfung der Verträglichkeit beim Rind nach dreimaliger subkutaner ApplikationTest of tolerance in cattle after three subcutaneous applications

TierzahlAnimal number Formulierung
gemäß
Stellungs
beispiel Nr.formulation
according to
Positional
example no. Dosis
in mg/kgdose
in mg / kg Applikationapplication 'vertraglichkeit in lägen
nach der Behandlung *)
1 3 5'Contractuality in lays
after treatment *)
1 3 5 0/2/20/2/2 0/2/20/2/2 77th 22 22 0,750.75 S.C.S.C. 0/2/20/2/2 1/1/21/1/2 0/2/20/2/2 0/2/20/2/2 22 22 1,001.00 S.C.S.C. 1/1/21/1/2 0/2/20/2/2 0/2/20/2/2 0/2/20/2/2 22 11 0,700.70 S.C.S.C. 0/2/20/2/2 1/1/21/1/2 0/2/20/2/2 0/2/20/2/2 22 11 1,001.00 S.C.S.C. 1/1/21/1/2 0/2/20/2/2

*) Die Zahlenfolge x/y/z bedeutet
χ = Zahl der Schwellungen
y - Zahl der Injeklionsstellen ohne Befund
ι - Gesamtzahl der Injeklionsstellen*) The sequence of numbers x / y / z means
χ = number of swellings
y - number of injection sites without findings
ι - total number of injection sites

Bereits nach 5 Tagen waren keinerlei Schwellungen bei den einzelnen Versuchstieren mehr nachzuweisen.After just 5 days, no swelling whatsoever could be detected in the individual test animals.

Beim Einsatz einer Nlclofolan-Formullerung bestehend aus 2% Wirkstoff in N-Methylpyrrolldon g/v waren noch 14 Tage nach der Behandlung Schwellungen und Nekrosen an der jeweiligen Injektionssteile festzustellen. ^4Ü When using a nclofolan formulation consisting of 2% active ingredient in N-methylpyrrolldone g / v, swellings and necroses were found on the respective injection parts 14 days after the treatment. ^4Ü

AppiizierbarkeitApplicability

Alle geprüften Formulierungen ließen sich sehr gut appllzleren. BlutspiegelbestimmungAll of the formulations tested could be applied very easily. Blood level determination

Es wurden vergleichende Plasmasplegel-Untersuchun gen an Rindern mit den Injizierbaren Nlclofolan-Formu Meningen gemäß Beispiel 1 und 2 nach subkutaner um intramuskulärer Injektion und mit Niclofolan-Tablettei durchgeführt. Hierbei zeigten sich bei den erflndungs gemäßen Nlclofolan-Formullerungen eindeutig höhen Blutspiegelwerte als bei den Tabletten-Formulierungen.There were comparative plasma plague investigations on cattle with the injectable Nlclofolan Formu Meninges according to Example 1 and 2 after subcutaneous or intramuscular injection and with Niclofolan tablets carried out. The nclofolan formulations according to the invention clearly showed heights Blood level values than with the tablet formulations.

Die höchsten Blutspiegelwerte wurden dabei nach Intramuskulärer Injektion erreicht (Weitere Einzelheiter siehe folgende Tabelle 2).The highest blood level values were achieved after intramuscular injection (further details see table 2 below).

Table 2

Niclofolan/Blutspiegelbestimmung/Plasmakonzentrationen bei RindernNiclofolan / blood level determination / plasma concentrations in cattle

Formulierungformulation Rind
Nr.Beef
No. Körper-
' gewicht
kgBody-
' weight
kg 364
360364
360 360
373360
373 Dosis
mg/kgdose
mg / kg Applikationapplication μ^ Niclofolan pro
6 h 24 hμ ^ Niclofolan pro
6 h 24 h 5,5
7,3
6,25.5
7.3
6.2 ml Plasma
48 hml of plasma
48 h nach
72 hafter
72 h 96 h96 h Niclofolan
5prozentige Lösung
gemäß Beispiel 2Niclofolan
5 percent solution
according to example 2 952
953
954952
953
954 354
344
350354
344
350 Mittelwerte:Mean values: 1
1
11
1
1 subcutan
subcutan
subcutansubcutaneous
subcutaneous
subcutaneous 4,5
6,1
5,84.5
6.1
5.8 6,36.3 3,3
4,2
3,73.3
4.2
3.7 2,5
3,3
2,62.5
3.3
2.6 2,1
2,4
<2,02.1
2.4
<2.0 Mittelwerte:Mean values: 948
949948
949 5,55.5 4,0
5,04.0
5.0 3,73.7 2,82.8 2,12.1 955
956955
956 0,75
0,750.75
0.75 subcutan
subcutansubcutaneous
subcutaneous 4,7
6,54.7
6.5 4,54.5 2,5
3,42.5
3.4 <2,0
2,6<2.0
2.6 <2,0
<2,0<2.0
<2.0 5,65.6 5,1
6,65.1
6.6 3,03.0 2,32.3 <2,0<2.0 Niclofolan
5prozentige Lösung
gemäß Beispiel 1Niclofolan
5 percent solution
according to example 1 1
11
1 subcutan
subcutansubcutaneous
subcutaneous 5,5
4,55.5
4.5 3,4
4,13.4
4.1 2,5
2,82.5
2.8 <2,0
2,5<2.0
2.5

7 87 8

Fortsetzung Niclofolan/Blutspiegelbestimmung/Plasmakonzentrationen bei RindernContinuation of Niclofolan / blood level determination / plasma concentrations in cattle

Formulierungformulation Rind
Nr.Beef
No. Körper
gewicht
kgbody
weight
kg 302302 Dosis
mg/kgdose
mg / kg Applikationapplication μg Niclofolan pro
6 h 24 hμg Niclofolan pro
6 h 24 h 5,95.9 ml Plasma
48 hml of plasma
48 h nach
72 hafter
72 h 96 h96 h Mittelwerte:Mean values: 364364 5,05.0 3,2
6,0
4,63.2
6.0
4.6 3,83.8 2,72.7 2,22.2 Niclofolan
5prozentige Lösung
gemäß Beispiel 1Niclofolan
5 percent solution
according to example 1 950 404
951 370
Mittelwerte:950 404
951 370
Mean values: 347347 0,75
0,750.75
0.75 subcutan
subcutansubcutaneous
subcutaneous 3,5
4,8
4,23.5
4.8
4.2 8,88.8 2,6
3,0
2,82.6
3.0
2.8 <2,0
2,4
2,0<2.0
2.4
2.0 <2,0
<2,0
<2,0<2.0
<2.0
<2.0 Niclofolan
jprozentige Lösung
gemäß Beispiel 2Niclofolan
j percent solution
according to example 2 973973 365365 11 i.m.in the. 6,86.8 7,67.6 5,45.4 3,93.9 3,43.4 Niclofolan
5prozentige Lösung
gemäß Beispiel 1Niclofolan
5 percent solution
according to example 1 947947 Mittelwerte:Mean values: 11 i.m.in the. 5,75.7 3,33.3 4,74.7 3,33.3 2,82.8 Niclofolan-TablettenNiclofolan tablets 945945 33 per osper os <2,0<2.0 6,36.3 2,92.9 2,12.1 <2,0<2.0 ä 300 mga 300 mg 946946 33 per osper os 2,32.3 4,84.8 4,94.9 3,63.6 2,32.3 <2,0<2.0 3,93.9 2,92.9 2,02.0

Die Herstellung der erfindungsgemäßen injizierbaren Injektlonsformullerungen soll durch die folgenden Her- so Stellungsbeispiele dokumentiert, jedoch nicht eingeschränkt werden.The manufacture of the injectable injection formulations according to the invention should be carried out as follows Positional examples are documented, but not restricted.

example 1

10 g 96%iger reiner Äthylalkohol und 64,08 g Wasser werden im Reaktionsgefäß vorgelegt und anschließend werden unter Rühren mit einem schnellaufenden Rührwerk die Feststoffe, d. h. hler 5,00 g Niclofolan (5,5'-Dlchlor-2,2'-dlhydroxy-3,3'-dlnltrodiphenyl) und 7,5 g N-Methylglucamln sowie 20 g Polyvinylpyrrolidon vom to Molekulargewicht ca. 25 000 dazu gerührt. Die entstandene Lösung wird filtriert, abgefüllt und unter Wasser sterilisiert.10 g of 96% pure ethyl alcohol and 64.08 g of water are placed in the reaction vessel and then the solids, d. H. about 5.00 g Niclofolan (5,5'-Dlchlor-2,2'-dlhydroxy-3,3'-dlnltrodiphenyl) and 7.5 g of N-methylglucamine and 20 g of polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of approx. 25,000 are stirred in addition. The resulting Solution is filtered, bottled and sterilized under water.

Es entsteht dabei eine dunkelrote Lösung mit einem pH-Wert von 9,4. Die Viskosität der Lösung beträgt 100 cps (centlpolse).This creates a dark red solution with a pH 9.4. The viscosity of the solution is 100 cps (centipoles).

In den folgenden Beispielen 2 bis 5 wurden die einzelnen Komponenten wie bei Beispiel 1 beschrieben zusammengegeben. Die In den einzelnen Beispielen enthaltenen Bestandteile wurden dabei In folgenden Mengen so zusammengegeben:In the following Examples 2 to 5, the individual Components as described in Example 1 combined. The contained in the individual examples Ingredients were used in the following amounts put together:

Nlclofolan-Wirkstoff
DL-Lysin-Base 50% in Wasser
PVP 25 (Molekulargewicht ca. 25 000) Alkohol rein 96%
Wasser pro Inj.Nlclofolan active ingredient
DL-lysine base 50% in water
PVP 25 (molecular weight approx. 25,000) pure alcohol 96%
Water per inj.

5,0 g 10,0 g 20,0 g5.0 g 10.0 g 20.0 g

5,0 g 64,7 g5.0 g 64.7 g

104,7 g = 100 ml104.7 g = 100 ml

5555

Example 3

Nlclofolan-Wlrkstoff 5,0 gNclofolan active ingredient 5.0 g

DL-Lysln-Base 50% In Wasser 10,0 gDL-Lysin base 50% in water 10.0 g

PVP 17 (Molekulargewicht ca. 11 500) 20,0 gPVP 17 (molecular weight approx. 11,500) 20.0 g

Wasser pro inj. 71,3 gWater per inj. 71.3 g

106,3 g = 100 ml Dunkelrote Lösung, pH 9,2, Viskosität 18 cps.106.3 g = 100 ml dark red solution, pH 9.2, viscosity 18 cps.

Example 4

Niclofolan-Wlrkstoff 4,0 gNiclofolan active ingredient 4.0 g

N-Methylglukamln 6,0 gN-methylglucamine 6.0 g

PVP 25 (Molekulargewicht ca. 25 000) 16,0 gPVP 25 (molecular weight approx. 25,000) 16.0 g

Alkohol rein 96% 10,0 gAlcohol pure 96% 10.0 g

Wasser pro inj. 67,0 gWater per inj. 67.0 g

103,0 g = 100 ml Dunkelrote Lösung, pH 9,7, Viskosität 55 cps.103.0 g = 100 ml dark red solution, pH 9.7, viscosity 55 cps.

Example 5

Niciofoian-Wirksioff 5,0 gNiciofoian active ingredient 5.0 g

Trläthanolamin 15,0 gTriethanolamine 15.0 g

PVP 25 (Molekulargewicht ca. 25 000) 17,5 gPVP 25 (molecular weight approx. 25,000) 17.5 g

Aqua pro Inj. 69,5 gAqua per inj. 69.5 g

107,0 g = 100 ml Dunkelrote Lösung, pH 8,8, Viskosität 66 cps.107.0 g = 100 ml dark red solution, pH 8.8, viscosity 66 cps.

6060

Dunkelrote Lösung, pH 9,4, Viskosität ca. 125 cps.Dark red solution, pH 9.4, viscosity approx. 125 cps.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings

Claims

Patent claims:

1. Aqueous, injectable formulations of Niclofolan (S ^ '- Dlchlor ^^' - dihydroxyO ^ '- dlnitrodlphenyl), the one or more physiologically harmless inorganic or organic water-soluble Contain bases, characterized in that they contain 1 to 10 wt % By weight of the base (s) which give a soluble salt at a pH value below 10, 5 to 25% by weight Polyvinylpyrrolidone with a molecular weight between 10,000 and 40,000, 40 to 90% by weight water and optionally 1 to 30% by weight of monohydric and / or polyhydric water-miscible alcohols.

2. Formulation according to claim 1, characterized in that it

4.69% by weight of clofolan active ingredient

7.04% by weight of N-methyl glucam / n
18.77% by weight polyvinylpyrrolidone (MW 25,000)

9.38 wt-96 ethanol (96%)
60.12 wt. -56 water (per inject.)

contains.

3. Formulation according to claim 1, characterized in that it

4.77% by weight of nicolofolan active ingredient
9.55 wt. 96 DL-Lysine Base 5096 In water
19.10% by weight polyvinylpyrrolidone

(Molecular weight 25,000)
4.78 wt. 96 ethanol (9696)
61.80 wt% water (per inject.)

contains.

4. Formulation according to
marked that they

Claim 1, characterized