CS196278B2 - Method of producing 2-alkoxycarbonylamino-5/6/-phenylsulphonyl oxybenzimidazoles - Google Patents
Method of producing 2-alkoxycarbonylamino-5/6/-phenylsulphonyl oxybenzimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS196278B2 CS196278B2 CS755619A CS561975A CS196278B2 CS 196278 B2 CS196278 B2 CS 196278B2 CS 755619 A CS755619 A CS 755619A CS 561975 A CS561975 A CS 561975A CS 196278 B2 CS196278 B2 CS 196278B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- ester
- benzimidazole
- formula
- methoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;carbamic acid Chemical class NC(O)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- -1 alkyl radicals Chemical group 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LVMOKIQHDKDNBI-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LVMOKIQHDKDNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDWTXRWOKORYQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QDWTXRWOKORYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCXHQNCHBPISTJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)Cl)S(=O)(=O)OC2=CC=CC(=C2N)N Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)Cl)S(=O)(=O)OC2=CC=CC(=C2N)N WCXHQNCHBPISTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZYOLIVUFDMHHDP-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) 3,5-dichlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZYOLIVUFDMHHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOCAQSNBNWENX-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) 4-chloro-3-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 VQOCAQSNBNWENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKSYXCDLMUCLX-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(N)C(N)=C1 KZKSYXCDLMUCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAWUHRGJYIVPX-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) benzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 COAWUHRGJYIVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEMAZKNZCEOIB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl) 3-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IUEMAZKNZCEOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWQDBABYGRKEW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WIWQDBABYGRKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJUDUDQGIIQOO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IJJUDUDQGIIQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMIEBBZKWZYEZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1Cl UPMIEBBZKWZYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZWHCZLBLCDFR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 CDZWHCZLBLCDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBIGPMJQUKYAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-diaminophenoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OC1=CC=C(N)C(N)=C1 RQBIGPMJQUKYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUDSFHDZIXLGD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-nitrophenoxy)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1OC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UPUDSFHDZIXLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRJSYNMPZCZSU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1S(O)(=O)=O RRRJSYNMPZCZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZQMCUIWYRQLOG-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LZQMCUIWYRQLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIVVZBPDZOCBM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1S(O)(=O)=O OTIVVZBPDZOCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001641732 Aythya fuligula Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241001550206 Colla Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- INBDPOJZYZJUDA-UHFFFAOYSA-N methanedithiol Chemical compound SCS INBDPOJZYZJUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N sulfo benzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynálěz se týká způšobu výroby 2-alkoxykarbony lamino-5 (6) -fenylsulf onyloxybenzimidazolů, které mají anthelmintické účinky.
2-Alko|xykarbonylaminobenzimidazolylové deriváty s alkylovými zbytky, acylovýml zbytky, fenoxyskupinami a fenylthioskupinami v poloze 5(6) jsou již jako anthelmintika známy (P. Actor a další, Nátuře 215, 321 (1967); DOS 2 164 690; DOS 2 363 348).
Předmětem vynálezu jsou entelmintlcky účinné 2-alkoxykarbonylamino-5 (6) -fenylsulfonyloxybenzimidazoly obecného vzorce v ' němž ' / .
Ri znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rž a Rj ' znamenají vždy nezávisle· na ' sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 ' až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu.
Jako alkylové zbytky v substituentech Ri, ' ' 2
Rz a R3 přicházejí v úvahu: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, . butyl, sek.butyl, terc.buty·. Jako alkoxyskupiny v substituentech R2 a R3 přicházejí v ' úvahu: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina. Jako atomy halogenu v substituentech R2 a R3 přicházejí v úvahu: fluor, chlor, brom a jod.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, v němž znamená
Ri methyl, ethyl, . propyl nebo butyl,
R2 vodík nebo chlor a
R3 vodík, chlor ' nebo trifluormethylovou skupinu.·,
Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-alkoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulfonyloxybenzimidazolů ..vzorce 1, v němž Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, který se vyznačuje tím, že se 'derivát o-fenylendiaminu obecného vzorce.2,
v něnlž ···< · ,к V ' '
Rz а Из mají stejný význam jako· ve vzorci 1, kondenzuje s alkyl-S-methylthioureldokarboxylátem obecného vzorce 3,
SCH3
I
HN = C—N—COOR1 (3)
I
H v němž
Ri má stejný význam jako ve vzorci 1, v rozmezí pH od 1 do 6, výhodně od 2 do 5.
Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem:
‘H£SO¥ + CtCOOfy (10)
SCH3
-> HN=C~N-COORi (3) (2)+(3) —---—>
Za účelem provádění reakce podle vynálezu se smísí nejprve S-methylthioureidosulfát vžořce 9 a ester kyseliny, chlórmravenčí vzorce 10, v němž Ri má stéjiíý význam jako ve vzorci 1, ve vodě, po kapkách se přidá silná báze, například 25% hydroxid sodný, přičemž se teplota udržuje na nízké hodnotě, výhodně kolem 0°C. Vznikající alkyl-S-methylthioureidokarboxylát vzorce 3 není zapotřebí izolovat.
jako ešterý kyseliny chlormravenčí vzor ce 10 přicházejí V úvahu například následu jící:
methylester kyseliny chlormravenčí, ethylester kyseliny chlormravenčí, propylester kyseliny chlormravenčí, isopr opy tester kyseliny chrómravenčí, butylester kyseliny chlormravenčí, isobutylester kyseliny chlormravenčí, terc.butylester kyseliny chlormravenčí.
6 '2 78
Hodnota pH reakční směsi získané -způsobem shora popsaným se potom upraví výhodně na hodnotu mezi 2 a 5, účelně přídavkem organické kyseliny; jako kyseliny octové nebo - mléčné. Potom· · se přidá derivát o-fenylendiaminu. vzorce 2, buď ve formě volné báze, nebo ve formě soli s kyselinou, papříklad ve formě hydrochloridu. ’ V · posléze uvedeném případě může- být výhodné přidat jpko pufr sůl organické -kyseliny s alkalickým kovem.
' Deriváty o-fenylendiaminu vzorce 2, které přicházejí v úvahu, jsou například ' následující sloučeniny:
3.4- diamínofenyléster benžénsulfohbvé ‘ kyseliny,.....
3.4- dlamlnofertylestér 4-chlořbenzensulfonové kyseliny,
3.4- diaminofenylester 3‘-chlorbenzensulfonové kyseliny,
3.4- dianlíniofenylester 2-chlorbenzensulfonové kyseliny,
3.4- diaminofenylester 2,5-dichlorbePzensulfortové kyseliny,
3.4- diaminofenylester 3,5-dlchlorben- - zensulfonové kyseliny,
3.4- diamihofenyléster' á-brombenzen- - sulfonové kyseliny, . ;. ····-
3.4- diaminofenylester 3-bromsulfó- : * ’ 'riové kyšélíny, -ř ’· · · ·.··.·.
3.4- diaminofenylester 2-brombenzensul- fónové kyseliny, ·
3.4- diaminofěúylestér 4-methylbénzénsulfonové kyseliny, .
3.4- diaminofenylester 3-methylben- zensulfonové kyseliny,
3.4- dlámtnofenylester 2-methylbénzePsuHohové kyseliny,
S^-dlamlnofenylešter 4-terc.butyl- 1 benzensulfonóvé kyseliny,
3.4- diamlnolenylester '2,4-dimethyl- benzensulfonové kyseliny, ' '.
3.4- diaminofenylester 2-'chlór-4-methýlbénzensulfonové kyseliny,
3.4- diaminofenylester·· 2-chlor-f=methy 1-.
benzenšulfonové kyseliny,
3.4- diaminofenylester 3-chlór-4-methylbenzensulfonové kyseliny, ·
3,4miamfeofenylester 3-.chlor-6lm.ethyl-'' benzensuliюιnóve kyseliny; ·3,4miamieofenylester 4-chlor-2-methylbenzensulfonové kyseliny, ' . '
3.4- diaminofenylester 4-chlor-3-methylbenzensulfonové kyseliny; ··'···.
3.4- diaminofenylester 4-chlor-3,5-dí- .
methylbenzensulforíové kyseliny, '
3.4- diaminofénylester 3-trifluormethylbenzensulfonové kyseliny, ·
3.4- diaminofenylester 4-methιóxyben- zensulfonové kyseliny,
3.4- diamieofenylester 3-methoxybenzen- sulfonové kyseliny, ' -·- · · . · :
B^-diaminofenyiester 2-methóxy0en-·τ zensulfonové kyseliny,
3.4- diaminolenylester-4-propoxy0enzensulfonové kyseliny,
3.4- diaminofenylester d-isopropoxy- : n benzensulfonové kyseliný,i-
3.4- diaminoléňylester 4-0utoxybenzen- sulfonově-kyseliny, .... ~
3.4- diaminofenylester 4-isóbutóxybenzensulfonové kyseliny.
Za účelem reakce reakčních složek je účelná teplota mezi 30 a 100 °C. Reakční doba se může pohybovat mezi 30 minutami a 10 hodinami, jako vedlejší produkt se uvolňuje methylenmerkaptan. Izolace 2-alkoxykarbonyl-5 (6) -f enylsulfonyloxybenzimidazolů . vzorce 1 se provádí . obvyklým způsobem, například zředěním reakční směsi v0ďóu a odfiltrováním.· vyloučeného produktu.
Takto se získají následující sloučeniny:
2-meóhoxykbóbQnyl-5 ^j-fénylsulfo- nylóxyOeňziniidáóoI', • 1 ·.
2-meóhoxykbóbonýl-5 [6)- (4-čhlorfePylsulfonyloxy] be'n!žimidazól, -’
2-methoxykoóbónyl-5 (6) - (3-chlorfényteulfony loxy) benzimidazol,
2-methoxykoóbonyl-5[6(--C--cóll)efenyl- ' Ý sulf ony loxy) benzimidazol,'
2-meóhoxykoóbonyl·5 fenylsulforiyloxy-jbenzmiiaažor;·
2-methoxykarbonyl-5 (6) fenylsulf ony loxy Ibenzlmidazol,
2-metho.xykarbonyl-5 (6) -'(4-brómfenylsulfortyloxy) benzimidazol,
198278
2-methoxykarbony-l-5 (6)-( 3-bromfenylsulfonyloxy) benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-bromfenylsulfonyloxy) benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-methylf enylsulfonyloxy )benzimidazol,.
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (3-methylfenylsulfonyloxy Jbenzimidazol, ,2-me.thoxykarbOnyl-5- (6) - (2-methylfenylsulfonyloxy) benzimidazol,
2-methioxykatbonyl-5 (6) - (4-terc.butylfenylsulf ony loxy) benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-chlor-4-methylf enjy lsulf onyloxy) benzimidazol, .·····.
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-chlor-6-njiethylf enylsulf onyloxy) benzimidázol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (3-chlor-4-methylfenylsulfonyloxy )benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (3-chlór-6-methy lsulf onyloxy) benzimidazol, ' · . 2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-čhlor-2-methy lsulf onyloxy j benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5(6)-(4-chlor-3-methylf enylsulf onyloxy) benzr imidazol, . : ..·
2-methoxykarbonyl-5(6)-[4-chlor-3,5-dimethylfeny lsulf onyloxy) benzimidazol, ..·
2-methoxykarbonyl-5· (6 H^-trifluormethylf enylsulf onyloxy )benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) -frnethoxyfenylsulfonyloxy) benzimidazol, '
2-methioxykarbonyl-5 (6) - (3-methoxyfenylsulfony 1 oxy )benz- < · imidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-methoxyfenylsulfonyloxy Jbenzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) -4-propoxyf enylsulf onyloxy) benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) -4-iso- .
propoxyf eny lsulf onyloxy·) benzimidazol,
2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-butoxyfenylsulfonyloxy Jbenzimi- .
dazol,
2-methoxykarbonyl-5(6H4-lsobutoxyfenylsulfonyloxy) benzimidazol,
2-ethoxykarbonylamino-5 (6)-f eny 1sulfonyloxybenzimidazol,2-propoxykarbonylamino-5 (6 )-fenylsulfonyloxyběnzlmidazol,; >.
2-tsopropoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulfonyloxybenzimidazol,=
2-butoxykarbonylamino-5 (6) -fěnylsulfonyloxybenzimldazol;. .
2-isobutoxykarbonylamino-5 (6) -f enylsulfonyibenzimldazoi,
2-terc.butoxykarbonylaminío-5 (6) -fenylsulf onyloxybenzimidazol.
Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2 se může používat · buď · ve formě volného, aminu . ke shora popsané reakci s alkyl-S-methylthioureidokarboxylátem vzorce 3, nebo ve formě své adičňí soli · -s vhodnou . anorganickou nebo, organickou kyselinou, .. jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, octovou, šťavelovou apod. · ...
Derivát o-fenylendiaminu vžotcě 2, který slouží jako výchozí látka, se získá rédukcí odpovídajícíhoaminonitroderivátu vzorce·. 12, v němž R2 a R3 mají stejný význam' jako ve vzorci 1. Redukce se může provádět například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu a rozpouštědla, jako ' methanolu nebo dimethylformamidu při teplotách mezi 20 a 60 °C nebo · působením redukčních činidel, jako dithioničitanu sodného.·
Aminomtroderiváty vzorce 12 se získávají tím, že · se· .chlorid-kyseliny · benzensulfono-. vé vzorce 13, v němž R2,a · . Řs mají stejný význam jako ve vzorci 1, nechá reagovat s 3' -nitro-4-aminofenolem. vzorce 14, _ y-inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, Jako triethylaminu.
2-alkoxykarbonylaminp-5(6)-fenyisulfo- ·, nyloxybenzimidazQly, .· podle vynálezu jsou cenná chemoterapeutika a hodí se ' k potírání parazitních chorob m · lidí a zvířat.
Účinné látky podle vynálezu jsou zvlášť účinné proti velkému počtu helminthů, jako je například vlaspvka (Haemonchus), vlasovka (Trlchostrongylus), · vlasovka (Ostertagia), hádě (Strongyloides), vlaspvka (Cooperia), zubovka (Chabertia), · zubovka . (Qesophagostonum), · vlasovka (Hyi^stt^ť^i^j^^^lus), měchovec (Ancylostoma), škrkavka (Askaris) a' ' roup (Heterakis). Zvláště výrazná je
198278 účinnost sloučenin · podle vynálezu proti háděti napadajícím · žaludeční: a ·· střevní trakt, a to především přežvýkavců. · Napadení zvířat těmito parazity vede k velkým hospodářským škodám} v důsledku · čehož mají účinné látky použití zejména · ve zvěrolékařství.
Účinné látky vzorce 1 se podle povahy napadení aplikují v dávkách mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti· po dobu · 1 · · až 14 dnů. · ' K orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé, ' kapsle, · prášky, · granuláty nebo pasty, které obsahují účinné · látky spolu s obvyklými pomocnými· látkami ·a · nosnými látkami, jako · je . · škrob, prášková ' .'©elul^čza^, mastek, stearan hiořečnatý, cukr, želatina, uhličitan vápenatý, . · jemně disperzní, -kyselina křemičitá,: · ·k.arboxymethylcelulóza- · nebo podobné látky. ;
Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovité · roztoky, které se připravují· za použití sezamového oleje, ricinového oleje nebo syntetických tri- . glyceridů, popřípadě za přídavku tokoferolu · jakožto antioxidačně účinné · látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, · jako jsou estery sorbitanu ·ε mastnými kyselinami. Vedle toho· přicházejí v úvahu vodné suspenze, které · se připravují za použití ethoxylovaných esterů sorbitanu a mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušťovadel, jako je polyethylenglykol nebo karboxymethylcelulóza.
Koncentrace účinných látek podle vynálezu v přípravcích připravených · z těchto látek se pohybují účelně pro potřeby · veterinárních léčiv mezi 2 a 20 hmotnostními °/o. Pro účely humánních léčiv se koncentrace účinných látek pohybuje mezi 20 a· 80 hmotnostními %. .·' ' ·· :
Za účelem zjištění, účinku sloučenin podle vynálezu se provádějí chemoterapeutické pokusy na jehňatech hmotnosti asi 30 kg, kterým byly za · účelem · infekce ·experimentálně aplikovány larvy, vlasovky · slezové (Haemonchus· contortus), popřípadě vlasovky kozí (Trichostronglylus · colubriformis). Pokusná zvířata byla udržována v boxech, které byly denně důkladně čištěny. Po uplynutí .prepatenfční doby (čas mezi infekcí a pohlavní dospělosti parazitů s počínajícím se vylučováním vajíček nebo larev) byl modifikovaným McMasterovým postupem podle Wetzela (Tierartzliche Umschau, 6, 209—210 (1951)) určován počet vajíček na 1 g výkalu. Bezprostředně· potom bylo provedeno ošetření ovcí (obecně 4 až 8 zvířat na 1 účinnou látku, nejméně však · 2 zvířata). · Zvířatům byly aplikovány dávky sloučenin podle vynálezu ve formě suspenze, s to vždy v 10 mililitrech 1% suspenze tylózy. Vždy 7., 14. s 28. den po · ošetření byl znovu shora · uvedeným způsobem zjlšttován počet vajíček na· 1 g výkalu a · bylo vypočteno procentuální snížení ve srovnání · s výchozí hodnotou· před ošetřením.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nejen výtečně účinné při orální aplikaci, nýbrž jsou účinné také při parenterální aplikaci v dávkách až do 2 mg/kg. Tím zdaleka převyšují srovnatelné deriváty benzimidazolu, zejména všechny známé 5(6)-substituované 2-benzimidazolkarbamáty. .
Postup přípravy · sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn v následujících · příkladech. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
P r · í k ladí .·,
K dobře míchané tněti · 22,2 g · S-methylthiouгeidotulfátu v 35 ml vody a 10,2 ml methylesteru - · kyseliny · chlormravenčí se při teplotě nepřesahující · 10° přikape· za chlazení ledem 47,7 g 25% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá ještě 30 minut a potom.· se k ní · přidá směs 17 ml · ledové kyseliny octové a 100 ml vody.
Potom se ·přidá· 15,8 g 3,4-diaminofenylesteru benzensulfonové kyseliny, rozpouštěného ve 100 ml isopropylalkoholu, a reakční směs ·· se zahřívá 2 hodiny k varu · pod · zpětným- · chladičem, přičemž· se· již· brzo začne vylučovat pevná sraženina.
Tato sraženina se odfiltruje, · dobře · se :promyje methanolern · a . poté · vodou. Za účelem čištění se surový produkt 2X překrystaluje ze. směsi ledové kyseliny octové a methanolu. Výtěžek · čistého 2-methoxykarbonylamino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzm;idd&zolu činí 9,6 gramů o bodu rozkladu 242· °C; .
3,4amiamiiiofenylester kyseliny benzensulfonové se připravuje tím, že-se· 17,5 g · · 3-nitro-4-aInincolenylesteru be^^su^no^ · kyseliny hydrogenuje ve 200 ml dimethylformamidu za . použití speciálního niklového katalyzátoru · · ·( tzv. · trubkového katalyzátoru), při teplotě místnosti za použití přetlaku · vodíku 5 MPa. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo s.e odstraní ve vakuu. Zbytkem je 3,4-diammofeloy^ester·u benzensul!onové kyseliny a používá se k cyklizaci přímo bez dalšího čištění.
Za účelem přípravy 3-nitro-4-aninofeo,.ylesteru benzeotulfoo.ové kyseliny se smísí 15,4 g 3-nitro^4-anmoleoolu ve 100 ml acetonu s 14 ml triethylamiou a za míchání se při vnitrní teplotě nepřesahující 20° přikape na ledové lázni 17,6 g chloridu benzeotulfonové kyseliny, který· je rozpuštěn v 30 ml acetonu. Směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, trlethylaninhydrюchlorid se odfiltruje · a filtrát se odpaří k suchu. Nyní se zbytek rozmíchá s 50 · · ml methanolu a produkt se odfiltruje. · Po promytí methanolem a vysušení se získá · 18,2 g 3-nitro-4-aminolenyletteru beozentulfonové kyseliny o bodu tání 140 °C.
Analogicky se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny:
2) přes 3-nitгo-4-aminofenyletter196278 '' '' -4'Chlorbenžehsulfonové kyseliny .^(b:· A l37°C) ' a '·
L - ;- 3,‘^-^<^ii^i^ii^(^f(^i^’yl(ester - 4-chlorbenzensulfonové kyseliny se získá 2-methoxykarbonylamino-5(6) - (4-chlorf enylsulf onyloxy) benZimidazol o bodu tání 230 °C (rozklad); 1
3) přes 3-nitro-4-aminofěnylester -3-chlorbenzensulfonové kyseliny (b. · t.· ' 154°C) a
3.4- diamlnofenylester 3-chlorben- zensulfonové kyseliny .....
- ' · ' se získá 2-methoxykapbohýlamino-5 (6) - (3-chlorf enyleulfonyloxy)benzimidazol ' o -bodu tání 250 °C (rozklad);
4) přes 3-nitro-4-aminofenylester
3.5- dichlorbenzensulfonově kyseliny (b. t. · 170°C) a · '
3.4- diaminofenylester 3,5-dich'lorbenzensulfonové ' kyseliny se získá 2-methoxykarbonylamino-5(6} - (3,5-dichlorf enylsulfony 1: οχγ'^θηζΐΗύάαζοΙ o bodu tání 280' °C ' (rozklad);
5) přes ' 3-nitro-4-aminofenylestér
3-brombenzenlulfonové kyseliny (b. t. ' 158°C) a
3.4- diamiriofenylester 3-bromben- zensulfonové kyseliny · .
se získá 2-methoxykarbonylamino-5 (6) - (3-bromfehylsnlfohy 1il^j^i^lbenzimidazol o bodu tání 242°C (rozklad)/ _ . . . --:6)· . přes .3-nitro-4-aminofenylester ·;
^-methylbenzensulfonové kyseliny •>o · .(b. .t.' 149 °Cj a
Ί 3,4-diaminofenylester 4-methylbenzensulfonové kyseliny se získá . 2-methoxykar3ohylamino-5 (6)-( 4-methylfenylsnlfohy1>·' . .oxyjbenzimidazol • ••o - bodu - tánií 237 °C (rozklad);
7) přesЗ-niř0o'-4-amfnrfenyfeteer 3-methyl3ehzehsulfonové kyseliny . : (b. ť 142 . °C) a
3.4- diammofenylester zensulfonové kyseliny se získá Z-methoxykarbonylamino-
-5(6)-( 3'-methylf enylsulf onyloxy) -' -‘ ' benzimidazol ...
o bodu tání 250 9C (rozklad);
8) přes 3-nitro-4-aminofenyléster '
3-trШuormethзfhznfenrolfonové kyseliny (b. t. 131 °C) a
3.4- diamihofenylester 3-trifluormethytoenzensulfonové kyseliny se získá ^-methoxykarbony 1-5 (6) - (3-trif lnormethylfehylsulfonyloxy) benzimidazol o bodu tání 215°C (rozklad);
9) přes 3--fltr□-4-amlnofeIfylester
3.4- dichlorbenzensulfonové . kyseliny (b. t. 149 °C) a·
3.4- diamiriofenylester 3,4-dichlor3enžérLsnlfohovё kyseliny sé získá 2-methbxykar3onylami->* • n^c^-^5 (6)-( 3,4-dlchl.orf enysuidí onyloxy) -benzimidazol o' bodu tání 255°C (rozklad);
10) přes 3-nítro-4-aminofen'ylester'
3-trlf lnormethylbenzehsulfohové kyseliny ' (b. t. 131 °C) a
3.4- diaminotenyleeter ' 3-trШuor- methyl3enzensulfoflové kyseliny.. ..
se získá 2-ethoxykařbonylamlno-5(6)-3-( 3-trif lnormethyltenylsultonyloxy)3en'Zimidazol o bodu tání 2217 °C (rozklad);
11) přes 3-nltro-4-aminotenylester
3-trif luormethyl3ehzeneulfonové kyseliny (b. t. 131 °C) a
3.4- 0iaminf)flnyfester 3-trifluormethylbenzensulfonové kyseliny se získá. '2-lsopropylkar3ohylá'miпо-5.( 6) - (3-trif lnormethylrenylsulf ony loxy) benzimidazolu o bodu tání 205oC (rozklad);
) přes 3-hitr'O-4-amihotenylester ťrtrif luormethyl3enzensnltonové. kyseliny .
(b. t. 131 °C) a
3.4- 0iaIntnhflnyf'ester Э-Ь-Шши-methyl3enzehsultonové kyseliny
Se získá 2-isobutoxykar3ohylammo-5 (6) - (3-tritlnormethyltenytou^ onyloxy) benzimidazol o bodu tání 243°C (rozklad).
198278
PŘEDMĚT
Claims (1)
- PŘEDMĚTZZpůsob výroby 2-alkoxykarbonylamino-5(6] -fenylsulf ony loxybenzimídazolů obecného vzorce I, v němžRi znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,Rz a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkoxyskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trlfluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskuplnu, vyznačující se tím, že se derivát o-fenylendiaminu obecného vzorce II, vynalezu (II) v němžR2 a R3 mají stejný význam jako ve vzorci I, kondenzuje s alkyl-S-methylthloureidokarboxylátem obecného vzorce III,
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS786321A CS196280B2 (cs) | 1974-08-28 | 1978-08-29 | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylamÍJio-5(6)-íenylsulfonyloxybenziinidazolů |
| CS786322A CS196281B2 (cs) | 1974-08-28 | 1978-08-29 | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylamino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzimidazolů |
| CS786320A CS196279B2 (cs) | 1974-08-28 | 1978-08-29 | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylámino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzimidazolů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2441201A DE2441201C2 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196278B2 true CS196278B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=5924287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS755619A CS196278B2 (en) | 1974-08-28 | 1975-08-15 | Method of producing 2-alkoxycarbonylamino-5/6/-phenylsulphonyl oxybenzimidazoles |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3996368A (cs) |
| JP (1) | JPS5910350B2 (cs) |
| AT (1) | AT347935B (cs) |
| BE (1) | BE832859A (cs) |
| BG (3) | BG27234A3 (cs) |
| CA (1) | CA1059135A (cs) |
| CH (1) | CH613195A5 (cs) |
| CS (1) | CS196278B2 (cs) |
| DD (1) | DD124978A5 (cs) |
| DE (1) | DE2441201C2 (cs) |
| DK (1) | DK136188C (cs) |
| ES (1) | ES440386A1 (cs) |
| FI (1) | FI60203C (cs) |
| FR (1) | FR2282881A1 (cs) |
| GB (1) | GB1472718A (cs) |
| HU (1) | HU171120B (cs) |
| IE (1) | IE41521B1 (cs) |
| IL (1) | IL47997A (cs) |
| IT (1) | IT1041926B (cs) |
| KE (1) | KE3070A (cs) |
| LU (1) | LU73255A1 (cs) |
| MY (1) | MY8100147A (cs) |
| NL (1) | NL187208C (cs) |
| NO (1) | NO140591C (cs) |
| SE (1) | SE417509B (cs) |
| SU (3) | SU576044A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA755486B (cs) |
| ZM (1) | ZM12575A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3132167A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-03-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung gegen leberegel" |
| DE2608238A1 (de) * | 1976-02-28 | 1977-09-08 | Hoechst Ag | Substituierte phenylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2653766A1 (de) * | 1976-11-26 | 1978-06-01 | Bayer Ag | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2836385A1 (de) * | 1978-08-19 | 1980-03-06 | Hoechst Ag | Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3232959A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3247615A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3705227A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Bayer Ag | Anthelminthische wirkstoffkombinationen |
| EP1298125A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Aventis Pharma S.A. | Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE666795A (cs) * | 1964-08-04 | 1966-01-13 | ||
| US3562290A (en) * | 1967-11-07 | 1971-02-09 | Du Pont | Process for making 2-benzimidazolecarbamic acid alkyl esters |
| DE1932297C3 (de) * | 1969-06-26 | 1974-09-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol -2-carbaminsäureestern |
| BE793358A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de 2-carbalcoxy-amino-benzimidazole presentantune activite anthelmintique et leur procede de preparation |
| ZA739220B (en) * | 1972-12-29 | 1975-07-30 | Syntex Inc | 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929821A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives |
| US3929824A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
-
1974
- 1974-08-28 DE DE2441201A patent/DE2441201C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-08-15 CS CS755619A patent/CS196278B2/cs unknown
- 1975-08-22 ES ES440386A patent/ES440386A1/es not_active Expired
- 1975-08-22 FR FR7526015A patent/FR2282881A1/fr active Granted
- 1975-08-22 NL NLAANVRAGE7509957,A patent/NL187208C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-23 BG BG031578A patent/BG27234A3/xx unknown
- 1975-08-23 BG BG030848A patent/BG27084A3/xx unknown
- 1975-08-25 SE SE7509442A patent/SE417509B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 FI FI752397A patent/FI60203C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 GB GB3521875A patent/GB1472718A/en not_active Expired
- 1975-08-26 LU LU73255A patent/LU73255A1/xx unknown
- 1975-08-26 IT IT26581/75A patent/IT1041926B/it active
- 1975-08-26 CH CH1106875A patent/CH613195A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 US US05/607,928 patent/US3996368A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-26 DD DD188034A patent/DD124978A5/xx unknown
- 1975-08-26 ZM ZM125/75A patent/ZM12575A1/xx unknown
- 1975-08-26 IL IL47997A patent/IL47997A/xx unknown
- 1975-08-27 CA CA234,272A patent/CA1059135A/en not_active Expired
- 1975-08-27 ZA ZA00755486A patent/ZA755486B/xx unknown
- 1975-08-27 HU HU75HO00001830A patent/HU171120B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 AT AT663775A patent/AT347935B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 NO NO752944A patent/NO140591C/no unknown
- 1975-08-27 SU SU7502167451A patent/SU576044A3/ru active
- 1975-08-27 DK DK384875A patent/DK136188C/da active
- 1975-08-27 IE IE1873/75A patent/IE41521B1/en unknown
- 1975-08-28 JP JP50103563A patent/JPS5910350B2/ja not_active Expired
- 1975-08-28 BE BE159560A patent/BE832859A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 BG BG031577A patent/BG27233A3/bg unknown
-
1976
- 1976-09-27 SU SU762404805A patent/SU592355A3/ru active
- 1976-09-29 SU SU762404894A patent/SU592356A3/ru active
-
1980
- 1980-07-30 KE KE3070A patent/KE3070A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY147/81A patent/MY8100147A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3954791A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers | |
| US4002640A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| CS196278B2 (en) | Method of producing 2-alkoxycarbonylamino-5/6/-phenylsulphonyl oxybenzimidazoles | |
| US3928375A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenyl ethers | |
| US4216161A (en) | 3,4-Diaminophenyl sulfonic acid esters | |
| US4010272A (en) | Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones | |
| CA1069909A (en) | Anthelmintically active 2-alkoxycarbonylamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazoles and process for preparing them | |
| US3984561A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same | |
| NZ201696A (en) | 2-arylazo and 2-arylhydrazino-2-thiazoline derivatives and ecto-and endo-parasiticidal compositions | |
| US3933841A (en) | 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent | |
| US3894037A (en) | Certain isothiocyanobenzimidazoles | |
| JPS5914027B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−５（６）−フエニルスルホニルオキシ−ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| US4428957A (en) | 6-Isothiocyano-5-methoxy-2-tert.-butylbenzthiazole and a method of controlling ruminant liver flukes therewith | |
| US4080461A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| KR790001340B1 (ko) | 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| CS196279B2 (cs) | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylámino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzimidazolů | |
| CS196283B2 (cs) | Způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylamínobenzimidazol- -5(B)-ylsůlfOnové kyseliny | |
| CA1056828A (en) | Preparation of 2,1,4-benzothiadiazine derivatives | |
| CS197256B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-dífluor-pregna-l,4-dien- -3,20-dionů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21- -cyklických acetalů nebo ketalů | |
| PL90130B1 (cs) | ||
| JPS5914026B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−ベンズイミダゾリル−５（６）−スルホン酸−フェニルエステル化合物 | |
| NO763197L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolderivater. |