CS195891A3

CS195891A3 - Derivatives of thiazolidinecarboxylic acid amides exhibiting anti-allergic activity, their preparation and application

Info

Publication number: CS195891A3
Application number: CS911958A
Authority: CS
Inventors: Hiroshi Fukumi; Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Takeshi Oshima; Yasutaru Iijima; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1990-06-27
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1992-04-15
Also published as: CZ279559B6; CN1058780A; TW200482B; IE912234A1; RU2030409C1; ZA914888B; NO912475D0; HU912163D0; KR920000758A; NO912475L; CA2045755A1; EP0463873A1; PT98098A; HUT61758A; CA2045755C

Description

Deriváty amidů kyseliny t.bτ-azolidinka-rbowlnvé mající antialer-gickou aktivitu, jejich příprava a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká řady nových derivátů amidů kyselinythiazolidinkarboxylové, které mají nejen antialergické a anti-astmatické účinky, ale prokazují také účinnost vůči PAF (fakto-ru aktivujícím krevní destičky). Vynález také poskytuje způsobya prostředky pro použití těchto sloučenin i způsoby pro jejichpřípravu.

Dosavadní stav techniky

Je známo množství sloučenin, které mají antialergické účin-ky a také je známo, že antialergicky účinné jsou sloučeniny ma-jící heterocyklalkyaminovou strukturu [viz například US PatentNo. 4 965 266, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 37, p. 1256(1989)Jatd. PAF (faktor aktivující destičky) projevuje 3ilný aktivujícía agregující účinek na destičky, od něhož se odvozuje jeho název(PAF - platelet activation factor). V nedávné době bylo nicméněpozorováno, že je potenciálně kritickým mediátorem při velmi roz-manitých patologických procesech. Tak má hypotenzívní vliv (vlivna nízký tlak) a zvyšuje vasopermeabilitu; je zřejmě aktivním či-nidlem při začátku stavu šoku (například šoku vyvolaném endoto-xinem nebo anafylaktickém Šoku - tj. soku vyvolaném přecitlivě-lostí vznikající při léčbě séry) a působí jako mediátor zánětli-vých onemocnění. Bylo také zjištěno, že má důležitou roli při ne-fritis (zánětu ledvin), infarktu myokardu, angině pectoris, astma,srdeční a systemické anafylaxi, žaludeční a intestinální ulceraci(zvředovatění), psoriáze (lupénce) a imunitních a renálních (led-vinových) poruch.

Nicméně ačkoliv se nedávno ukázalo, že by bylo velmi žádou-cí vyvinout antialergické činidla, která nemají jen antialergic-ký účinek, ale v součinnosti s antialergickým účinkem mají účin-ky, jako je PAF-antagonismus, nebyly dosud uvedeny na trh žádnétakové léky, které vyhovují tomuto požadavku. .;·-;] je Známo, Z‘- někt <τΓ í t liaz ulid χΠ·’V a deriváty, Tíc —Milad .sloučenin.·?. <-), uvedená níže Mterá je popsánu v uó řu-PAF-antagonismus, její ani i&lergický úči· '>87 Uí) má t e nx u r.ek j tentu má anti-PAF účinky, avšak její antialergický účinek je buvelmi slabý nebo u ní vůbec neexistuje. vsak velmi slabý. Jiná sloučenina popsaná v témž Líc Pa-

-CM

CH CH / \ J \ £Í</— Uux

// \\ K

3K CH \ /

HC=N

CONHCn2CH2-C HC=CHZ \ // N-Ctí CA)

Podstata vynálezu Překvapivě byla nalezena řada sloučenin, které v sobě spo-jují silné antialergické, antiastmatické a anti-PAF účinky, v téže sloučenině všechny; pokud je nám známo, takové spojení účinkudosu nebylo známo. Aimoto mají sloučeniny v tomto vynálezu při-měřeně nízké toxicity což je činí potenciálně vhodnými pro léč-bu a prevenci zdravotních poruch (nemocí) ke kterým, inter alia,dochází u lidí. Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnutí řady nových de-rivátů amidů thiazolidinkarboxylové kyseliny.

Dalším a více specifickým předmětem tohoto vynálezu je pos-kytnout takové sloučeniny, které mají nejen antialergické a antiastmatické účinky, ale mají také anti-PAP aktivitu.

Další předměty a výhody tohoto vynálezu se projeví během po-pisu vynálezu.

Sloučeniny poule tohoto vynálezu jsou tyto deriváty amidůkyseliny thiazolidinkarboxylové obecného vzorce (I): q ~_r< ~ i: η i , υιί“Ό'

.,/ \ / II A — /' (I)

h- kde mají symboly tento výzrjxzi: R1 znamená pyridylovou skupinu která není substituovaná nebo která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným se skupin.y sestávající z alkylových skupin majících od jednoho do čtyřatomů uhlíku a alkoxyskupin majících od jednoho do čtyř atomůuhlíku; znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho dočtyř atomů uhlíku nebo pyridylovou skupinu která není substi-tuovaná nebo která je substituovaná alespoň jedním substituen-tem vybraným ze skupiny sestávající z alkvlových skupin majícíchod jednoho do čtyř atomů uhlíku a alkoxyskupin majících od jed-noho do čtyř atomů uhlíku; RJ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho dočtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonvlovou skupinu mající od dvou dopěti atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylovou skupinu ve které máalkylová část od jednoho do čtyř atomů uhlíku a arylová část jetaková, jako je níže definováno, alifatickou skupinu mající odjednoho do pěti atomů uhlíku, alifatickou skupinu která má oddvou do pěti atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jed-ním atomem halogenu, arvlkarbonylovou skupinu ve které je arylo-vá část taková jako je definováno níže, alkylsulfonylovou skupi-nu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, arylsulfonylovou sku- oinu ve které je arvlová skuoina taková jako je definováno níže5 6 nebo skupina obecného vzorce -3-KR R , ve které: B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu majícícd dvou do čtyř atomů uhlíku; -5 6 R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávajícíz atomů vodíku a alkylových skupin majících oč jednohodo Čtyř atomů uhlíku; uvedené arvlové skupiny majía nejsou substituované nebo od šesti do deseti atomů v kruhujsou substituované alespoň jedním 4 substituentěm vybraným ze skupiny sestávající z alkylových sku-pin majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxvskupin ma-jících od jednoho do čtyř atomů uhlíku a atomy halogenů; R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od jednohodo čtyř atomů uhlíku; A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající od dvoudo sedmi atomů uhlíku; Z znamená skupinu obecného vzorce: r7

τ ♦ /Ί i í T χ-ί,,ο-οη.Λ a.

Ύ V, L •M íM“ Cíí

\ / \ O R- (II) HOC-GH„ y \2 • i''* \ /h2G-CH2 /

CH-E-CH V. ,8 H0C-GH.? ,R7 -h \ H2C-CH2 c=c

H.,C-CHO y \2

OH -iť CH-C-fí8 (III) (IV) (V) HOC-CH„ R2 d a skupiny o obecných vzorcích (II), (III), (IV), (V) ve kterýchje jeden nebo více atomů v kruhu substituováno alkylovou skupi-nou mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; kde symboly mají tento význam: 7 3 z z R* a R' jsou nezávisle vvbránv ze skupiny sestávající z ne-sucstituovaných fenylových skupin, substituovaných fenylo- ou substituované alespoň jedním substi- * O z O co v’/cíi sKuoin, tuentem. vybraný?'! ze skupiny sestávající ze substitv.^nlů liekýeVi. skupin <tr.-ré mají v kruhu pět nebo šest atomů, znichž jeden až rvu heteroatomv jsou wbránv se skuoinv se-stávající z heteroatomú dusíku, kyslíku a sírv, uvedenéhsterocylické aromatické skupiny bývají nesubstituovanénebo jsou substituované alespoň jedním substituentem vy-braným ze skupiny sestávající se substituentů (a), které/'so'1 definován^ níže; uvedené substituenty (a.) jsou vyb?’ány ze skupiny sestáva-jící z alkylových skupin majících od jednoho do čtyř ato-mů uhlíku, alkoxyskupin majících od jednoho do Čtyř atomůuhlíku, atomů halogenů a halogenalkylových skupin majícíchod jednoho do čtyř atomů uhlíku; E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo kyslí-kový atom (-G-); am je 2 nebo J; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Uvedený vynález také poskytuje prostředky pro léčbu neboprevenci nemocí, souvisejících s poruchami týkajícími se hista-aiinu nebo PAF, tedy nemocemi jako astma nebo alergie, projevu-jícími se u savců, například také u lidí, které zahrnují účin-né množství antihistaminového nebo anti-PAF činidla v příměsis farmaceuticky přijatelným nosičem (pevnou látkou) nebo roz-pouštědlem (ředidlem), vyznačující se tím, že toto antihista-minové nebo anti-PAF činidlo je alespoň jedna sloučenina vybra-ná ze skupiny sestávající ze sloučenin obecného vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelných solí.

Tento vynález také poskytuje způsob pro léčbu nebo-pre-venci onemocnění, souvisejících s poruchami týkajícími se his-taminu, jako alergie nebo astma, projevujících se u savců, na-příklad také u lidí, zahrnující podávání uvedeným savcům účinnoidávku anti-histeminu, vyznačující se tím, že anti-histamin je šedna sloučenina vvbraná ze skupin alesoon cenin o obecném vzorci ( ťx... sestávající zjich farmaceuticky ocijat° e slou· solí "2- -010. ν'·η ρ ζ η ί- ’bv ačebínách podle oředloíeného svbstř na pyridylové skupin ě r e or e z e n t o v án Η Ϊ1 O o3 4 -,5 -d je

sT py- lová skupina nebo kde bů, Ά , u , PR , R , substituenty '.a? ne-bo substituent na arylových skupinách n°bo uvedených skupinácho obecných vzorcích (II), (III), (IV) nebo (V) je alkýlová skupina, to můře být alkylová skupina s přímým nebo rcrvotvenýmřetězcem, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku. Rříxlady ta-kových skupin zahrnují skupiny methylové, ethylová, propylové,isopropylové, butylové, isobutylové, sec,butylové a tert.bu-tylové, z nichž jsou výhodnější skupiny methylové, ethylové,propylové, isopropylové, butylové a sec.butylové, z nichž ješ-tě výhodnější je methylová a ethylová skupina a nejvýhodnějšíje skupina methylová»

Kde je substituent na pyridylové skupině reprezentován1 2 K nebo R je alkoxyskupina nebo kde substituenty (a) nebo substituent na arylových skupinách je alkoxyskupina, může to býtalkoxyskupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, mající odjednoho do čtyř atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnu-jí methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxy-skupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sec.butoxyskupinu atert.butoxyskupinu, z nichž výhodnější jsou methoxvskupina,ethoxvskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxysku-pina a isobutoxyskupina, ještě výhodnější je methoxyskupina aethoxvskupina a nejvíce výhodná je methoxvskupina. pl je s výhodou nesubstituovaná pyridylová skupina nebosubstituovaná pyridylová skupina mající alespoň j°den substi-tuent vybraný ze skupiny sestávající z alkýlových skupin mají-cích od jednoho do čtyř atomů uhlíku, s větší výhodou nemajícížádnv nebo mající jeden substituent a nejvvhodnější je nesubs-tituovahá pyridylová skupina, je g výhodou atom vodíku.

Kde' znamená alkoxykarbonvlovou skupinu, její alkox.ylo-vá část. může být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, tj. tato alkoxy-karbon.vlová skupina má samu o sobě od dvou do pěti atomů unlí-x *... · r _ .. . .. ax o f j 2 n o k u p o n z ar mu. 3. o .·. u z m u m e t r o oř v ka r bo - 7 - levou, efhoxyk* jr-opoxvj oor.y lovou, cut oxy koroony Lovou, icocu toxykarbonylovou, tert.butoxykarbonyiovou, z nichž jsou výhod-né skupiny methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbo-nylovó, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykar-bonylová a tert„butoxykarbonylová, nejvýhodnější skupiny pak.jsou methoxykarbonylová a tert .butoxykarbonylová.

Kde i-P znamená aralkyloxykarbonylovou skupinu, má alkylováčást od jednoho do čtyř atomů uhlíku a může jí být některá zeskuoin alkvlovvch, které jsou uveden^ v^še v oři kladech. Krylo-

i V V / w S_· V X vá část je taková, jak již byla výše definována a s výhodou jeto fenylová nebo naftylová (1-naftylová nebo 2-naftylová) sku-pina, zvláště fen.ylová skupina, která může být substituovaná ne-bo nesubstituovaná. Jestliže je substituovaná, má skupina jedennebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající z alky-lových skupin a z alkoxyskupin, přičemž každá má od jednoho dočtyř atomů uhlíku (například jak je uvedeno v příkladech shora)a atomy halogenů (například fluoru, chloru, nebo jodu, s výho-dou atomy fluoru nebo chloru). Kde je skupina substituovaná, tamv principu není žádné omezení pokud se tyče počtu substituentů,vyjma takových, která jsou uložena počtem substituovatelných po-loh nebo možností sférických omezení. Proto je pro fen.ylovouskupinu maximální počet substituentů pět, kdežto maximální početsubstituentů na naftylové skupině je sedm. Kicméná obecně jevýhodný počet od jednoho do třech substituentů. Podobné úvahyse zde aplikují kdekoli je odkaz na substituované skupiny a ne-ní jinak specifikován počet substituentů. Příklady takových ar-alkyloxykarbonylových skupin zahrnují benzyloxykarbcnvlové, 2- fenylethyloxykarbonylové, 1-, 2- a 3-fenylpropyloxykarbony-lové, 4-fenylbutoxykarbonylové a 1- a 2-naftylmethoxvkarbony-lové skupiny a jejich substituovaná analoga, jako je skupina 4-fluorobenzylox.ykarbonylová, 3-chlorbenzyloxykarbonylová, 3--fluorobenzyloxykarbonylová, 4-methylbenzyloxykarbonylová, Ψ--methoxvbenzyloxykarbonylová, 3-methyl’oenzyloxykarbonylová, 3- methoxybenzyloxykarbonylová, 4-ethylbenzyloxykarbonylová, 4- ethoxybenzyloxykarbonylcvá, 3-ethylbenzyloxykarbonylová, 3--ethoxv3enzyloxykarbon.ylová, 4-propylbenzylcxvkarbonylová, 4--propcxybenzyloxykarbonylcvá, 3-propylbenzylkarbonylová, j-pro-poxvbensvloxykarbonylová, 4-butvloxykarbonyloví, 4-butoxybenzyl—oxykarbonylová, 3-butylbenzyloxykerbonvlová a 3-bufoxvbenzvloxv- ·. -νονό, j· z ji2 viaz i; r nu j í se no- zy z - rbo :ny n·. lovců, a-, ^- m- ;·. e-<rhlarf anža:;ězax’bzrz i:ckupinu, z nichž je -yěaedn- ' ,e~ h--f-a - u — * ·-— v- v - v -·. . — .. ' p - ze -j re my" ny 1 a rr^ kr z a o ny z e vc z,i .: m-, m- ? 07 fluor :h no vy kom heny iozzy korbonzic vá ezueina·. 'U, k~ i £- : ne man .i

• " ’· ·' < "T i ' ’-* z: i 2 ,k cit: z i*. L.^ 2.1*1,. k. 7ti atomů zhltl zzbz re zvetv z-um -· rů ubí ?n, x. ;o nylovou kyselou skip inu, mů: ř-et ěaz -.••z- zp in u ;;vdu byt nesubotitovená nebe substituovaná s tz ala-zen jedním atomem halogenu, s výhodou nule nsho od jednohodo tří atomů halogenu. Skupino je s výhodou slknncylovd skupino nající cd jednoho do pěti atomů uhlíku nebo halogenolkanoylevá skupinamající od dvou do plti atomů uhlíku, ale může to také být alkenoy-lová nebo nlkynoylcvá skupina sající od tří do pěti atomů uhlíku.Příklady takových ne substituovaných skupin zahrnují formulovou, sce-tylovou, prepionylovou, butyrylovou, isebutyrylovců, valorylovou,isovslerylovou, pivaloylovou, okrylo;/levou, methukryloylovou, pro-pioloylovou, kro to no klovou a isokro to nylovou skupinu, z nichž jsouvýhodné skupin;’ - foxvnylové, acetylová, propionylovů, butyrylová,veleny lově, iscvvlerylová pivaloylová skupina. Příklady substituo-vaných skupin zahrnují trifluoracety levou, chloraeotylovou, fluor-acetylovou, 3, ě, 3-trichlorpropionylovou, 4-ohlorbutyrylovou 5--fluorvelorylovou skupinu, z nichž je výhodná skupina tmiřluornce-tylová s chloracetylová. Nejvíce výho 'ná je skupina scatylovů.

Nde '?/ znamená erylkzebenyloveu skupinu, je zrylová část ta-ková jako již bylo dříve definováno a příklady takových skupin za-hrnují benzoylovou, 1- a 2-ncftcylo vou, k“ k“-ani azylovou a veratroylevou skupinu*,' nichž je výherná skupina banzoylová. kde ?k znamená alky 1 sul feny lovců skupinu, ktaraá může mít pří-mý nebo rozvětvený řetězec a alkyleulfonylevá skupina má od jedno-ho do čtyř atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují nethan-sulřony lovců, eth·- η·ν;1.Γ o nylovou, o zoo z na uifo nylovou, isopropansul-řcny levou, butane vířeny lala vou, iao butan·- vířen; levou, - sk. buVuesul- ven; .mvou ,repaneu_eo ··· terč. duta naulřonylevouth navlasu lově, ranzaarv z: v onu, jsou lověa.-·, ~ -· vau_a o urevlůh-n, love na 0 a. . aut r·;,· „ :u._- sra.

:.\z Y

;-tolue .fen; lov.;, o .kalá; j- ulfon"lo vá. 1-1..,;’:. teka 7,/ok aaos-in saku- ná ekueino bonzensulťonylová z, u: o :n alkv l-novou nebo . lkalidcnovou inu sující o a

Ivou lo štv a. :ahl re z vit veným řetězcem,vou, etiylid o no -70:.1, tr .íku, které nohou být skupinou s přímen neboPříklad’· takoaých skupin zahrnují ethylsno-•insthyl'novou, propy lenovou, iaoproaylenevou, lotr oooth; 1~novou a l-methyltrimetkyls^vou skupinu, o výhodou et-hylenovou skupinu. 7? 3/ je o výhovou mtom vodíku, elkylová skupině mající do jed-noho do čtyř atomů uhlíku, alkcxykorbonylovou skupinu sující oddvou do pěti atomů -kaliku noto nesubstituovsnou alkanoylovou sku-pinu, s největší výhodou atom vodíku.

A ?ý je s největší výhodou atom vodíku. A snesená siky lenovou nebo elkylidenovou skupinu sující od dvoudo sedmi, s výhodou od dvou do šesti utonu uhlíku, které nohou být sku-pinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin z shrnu jí ethylenovou, ethylid snovou, trimethy lenovou, propylenovou, isopropylidenovou, tetraměthylenovou, 2-methyltrimethylenovou, pen-tamethylenovou, hexsmethylenovou a heptamothylenovou skupinu, s vý-hodou ethylenovou, trimethylenovou u tetramethylenovou skupinu, s větší výhodou skupinu ethylenovou a, trimethylenovou. Příklady skupin u stonu, které nohou být zahrnuty do substitu- entů (a) jsou: alkyle ví skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jakomethylová, ethylová, propylcvá, isopropylová, butylová, ieo bu-tylová, sek.butylová a terč.butylová skupino, s větší výhodouto bývá methylová ethylová skupina· a s největší výhodou pak methylová skupina; elkouyskupiny m.-jící od jednohoj .ke netheuyskupin'-·, sthouyekuppy lomy skup ina, butoey, oknpine, i ea. u:uu ona do čtyř atomů uhlíku, takovéina, propylouyskupina, isopro-sobutouyakuíina, sek.butonysku- athov; up ina; to: ,ua ru ironu - -,-χ··'. · a... -své, >ehl

Osm ίη; /Iv V n v-»- ,;Ω

V vty_o va, -- ťluar thylovú, -aě_uor/ emm ků, tri- á, tribreareeth,. levé, tri je dnebhylc v é, 2,2,ř-tri-, a, a-tri/k.uor /th,/, levá -kupin--, z nichž jevýhodná triilurz.ethylo ví ůnap iu . r -;v vvt Lev; .1'.' v.. 5 .' .V. •?1^7£th7/Lo’-1- -li... -i.-> V - - - Ί

u 1 l-S -’c í outv. ?2 z. ?h múza znamenat nosubstituov-nov foliovou skupinu nebosubstituované fenylové -skupiny, které jsou substituován?/ alespoň jed·ním z uvedených substitusntů (s). V případe substituovaných skupinto může být jeden nebo více substitusntů, s výhodou oč jednoho dotřech substitusntů a s jesté vetší výhodou jeden aubstituent. Toukde je jeden substituent, je výhodné, aby byl ve čtvrte poloze feny-lové skupiny a kde je více než jeden -eubstituont, je výhodné aby je-den z nich byl ve čtvrte poloze fenylové skupiny. Příklady takovýchvýhodných substituovaných fenylových skupin zahrnují skupinu chlcr-íonylovou, fluorfenylovou, bromfenylovou, jodfenylovou, 2,4-eichlor-fenylovou, 2, 4-difluorf ony levou, rotný líh nýtovou, ethylfenylovou,propyIfenylevou, auty If omylovou, m-tho-eyi'en,.lovou, etkozy feny lovců,propyloryfonylo vcu, butylomyf snylovou o trifluormothylfonylevou sku-pinu, více výhodnější jsou skupily chlorfenylová, fiucrf sny lává, ne-tylfonylová, reethevýřenyloví o trifluormothylfonyleví a nejvíce vý-hodné jsou skupiny chlorf ony levá, fluerf sny loví o methylfsnyloví av případ.: mono-zubstitucvarých skupin to nebav aýe substituov né c_-,m- nebo o- , s výhodou p:'k a_- substituov· ač. kde řř nebo ů" znamená sacmctickou heterocyklickcu skupinu, torzá pít nebo ocet atomů v kruhu. 2 téchtc atomů jsou jelen as dva he-teroa.romy vybrány ze skupiny sestávající z heteroetomů řasíku, kysliku a síry. Tam, kde jsou dva heteronromy, mohou být tyto heteroatomystejné nebe odlišné a jsou vybrány z atomů dusíku, k; nicméné jo více výhodné, jestliže je jeden ate iry :u a ůxé jo -eé 1 : '-v' VÍ . λ.-λί nv vy, · ~idr -λύ - 4 _ . o nesubstituované nebe .. ------ '”.·.·íku r a-'·, sír,,-. mač'- ' 3 V í " V Ť. “ ' "S 7 ' ~ 2 2

.m-lh’vouyj-l-piuoioiiylo-ou, 4- |bis (cblorfon? i'-sisthylj ip ?riuv. lov..u, 4- [«<- (motbylf ony i; bcnsy í]-l-p iperisylo-vcu, 4- [ji o thylf oip; 1' :o :th„ lj - 1-p iperidy lovců, i-jjx- Cnethoxy-3- η;Ί;-ο-, m— nebo PT-moihovpb^nzvlj-l-pipsriipiovcUj 4-£&.- 'nethoxy-fen/ l)bonzyjj-l-p ipsriěylovou, 4- 0-.Ίo(nothex?-fóry lhooth?l3-i-pi- b i}-!-. ip u· ?:ve u, 4~l4r<ehie??f·. . 3 ; > *r" ivo-o — · i1 •rii; 4- .lifoifln. th· .o ve v , 4- jol- (fluorf erv 1;-b o- nz ; 1 oxy J -1- p ip o n ičy. 1 o vo u, 4- £b i s íf luo ~o ny 1} m ot h o :<y 1 - i- p ip s r is y-levou, 4-Job" (ohlorf oryl)bonsyloxyj-i-piporilylo vou, 4-£bis(chlor-fenylzmothoxyl-l-pipariiylovou, 4-£<<- CchlorfsnyD-o-, nťoo > - f luo r b o nzy lo xy] - 1-p ip e r i i y 1 o vo u, 4- |ó<- (mo t hy lf o ny 1) b e nz y lo x; Q -1--piperidy lovou, 4- jbio ímothylfon/Dmsthoxj^-l-piporid^/lovou, 4- - [b is (rao thy lf.? ny 1) mo tho xy^- 1-p ip er idy lo vo u, 4- \c<- (mo tho xyf sny 1) --2”, Ώ- nebo ormothylbonzyloxyj-l-pipouidylovou, 4-l°i-(mothexyfo-nyl)bonzv loxyj-l-uiperidylovou, 4- idif sny Imothy 1οη·-1-ρ iperidylovou 4-&t- (fluorfenyl)osnzylid ^nj-l-piperidylovou, 4- £bis ífluoufsnyI; mothylsnj-l-pipsridylovou, 4-^k- (chlorfonc/DbenzylidsnJ-l-pip22?Hýlo-vou, 4-£bic íohlorfsny1;nothylonj-l-pipsridylovou, 4-(oi- ímsthylfe-ny 1) bo nzy 1 id en] - 1-p ipor idy lovou, 4- (bis (msthylfsnyl ?methyl :nj-l--piper idy lovců, 4- [ok- (msthoxyfonyD-c.-1 ~~ nebo nr^^yldenzyli- d 3 - 1-p ip o r idy lo vou, 4- £c<- (ne thoxy f o ny 1' b o nzy 1 iě e nl - 1-p ip oř idy- lovou, 4-fbio (m-othoxyf snyl) methylen}-1-p io o r idy lovou, 4- Iv-hydro-xydifc-n; Imothy l}-l-pip?ridylovou, 4-joL·- kilucrfen/D-efhydroxy-benzylj-l-pip-sridylovou, 4- [jis íflucrfonylovcuSj^-hydroxynethyiJ- - 1-p iporid plevou, 4-β<- (ehlcrfonyl'-ok-hydroxybonz; í]-l-pipsridy-Icvcu, 4- [b i (eblorforyl/-<<-hydrox; noths, u]-1-p iper idy levou, 4-{jk--hy droxy-<£- (nethylfe rsy 1} bonsyl] - 1-P ip er idy lo vou, 4-JX-hydroxy--bio vuothylf enyl/UethsdQ-l-piperidylovcu 3 4-Jjpé-hydroxy-oi- (mětho-xyf3n,vl)b3nzyiyi-pipsrid,ylovou skupinu, Příkledy více výhodných skupin, které mohou být reprezento-vány symbolem Z z obr nu jí skupiny 4- (difenylnethyl)-l-pipereziny-lovou, 4-[ok.- (chlorfen?’l)benzyl]-i-piper--zin?.'lovou, 4-^bis 'flucr-fervi)uothylj - 1-p ip oros iny lovou, 4-joí- (ohlorf enyl'-o-, m- nebo 2- "lucui.onzyíj-í-pip-v šily levou, 4-jji (cblorf · n. l-rmth Jj-l-pi-por·· siry.·lovou, 4- (dif sny Imothul'-1-p iperid plevou, h- Q 2 ..fluor-f :n. 1'm-th; l)-l-. iper idy loven, ' ohlorf srp 1' bsnz. lj-1-p ip eri- 4-[*- ---(oí- •flmorfe:yi-b-'r>-^C:i<ť:xrf:uyi;mcthc:-yg-i-piparidyio-·' s blb na n J-l-y pneš k 1 vosu, 4- iaif oaeslmeaky-1 „nl-l-,. is,-ri i, levou, 4-{f<- kdluorf-.-n. 1'bonzylibe:e]-l-piperldylcvou, 4- {bis ífluorfsn. 1'mothy lenj-l-p dm sridylcvsu, 4-^ci- íchlorfon^/lybcnrzyliden}-l-piporidyls 72::, 4- K-hy šr^y^ru lmsthyl)-l-p iporidylovou,4-βν ífiuorf es.,-l)-^-hyúrc::ybenzv. l]-l-piporicyic voc s 4-Lbis ífluor-fonyD-^hydroorym^thé-lJ-i-piperiáylovou a 4-joě- bchlorfonyD-ot-hyu-roxybcnzyič]-...--; oridylovou o :npinuc

Ve všech mono-sub o iituovarých fenolových skupinách, které by-ly z cis pravé uvedeny výše a které jsou zahrnuty mezi výhodné a vícevýhodné, které jocu reprezentovány symbolem Z, může být substitutent v poloze o_-, m- nebo 2r> sle výhodná je poloha p.- (para).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou tvořit kyselinupřídavkem solí. Pokud se týká povahy solí, nejsou žádná zvláštníomezení, je však nutné, aby odpovídaly požadavkům vzhledem k tera-peutickému použití, tak aby byly farmaceuticky přijatelnée Pokudnejsou určeny pro terapeutické použití, pokud jsou například jakomeziprodukty při přípravě jiných , možná více účinných sloučeninpro terapeutické použití, pak se tato omezení neuplatňujíc Příkla-dy takových solí zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zvláštěhydreyenhslepenovými kyselinami (jako jo kyselina fluorovodíková,kyselina brome vodíková, kyselina jodovodíková nebo kyselina chlo-rovodíková;, kyselinou dusičnou, kyselinou chloristou, kyselinouuhličitou, kyselinou sírovou noto kyselinou fosforečnou; soli onižními aikylsulíencvýeh kyselin, jako je mothenoulfonová kyseli-na, trifluorm--than?ulfonová kyselina nebo eth nsuldcnová kyoeli-elinami j ko jo bonzensulfonová ky- n-<: ooli s arylsulfonovými bšalino nebo n-ieluensul^onoví kyselinmylo vými kyoelin-vň jako jo kyselino soli s oryp nicky mi kar bo-lte vá, kyselin.?. funusová,kino male lnoví, kyselinaj-nt aroví nebo kyselina citrónová: s soli s aminokyoolino-mi jakokvoolirr -kutáme vá nebo kyselina esuartevá. ílovčeniny polko ,kolkoíoního vynálezu nezbedná obo.kaují no—nelilo ona metrických a zase. uhlíku ve e~4 molekule ·.: tedy srnkou tvo- - --.-4 .. ; ;.. . „ -a. : "· ."· a ''-'Ζ'-a'n ous_eno mana, oolino dto.voiov; v.. na- sunu-

4- Γ>

-Ί ------- mu; ÍÁ --> * ~ I» V ?. i iO Li '-/, i U — \λ·' — O V l> U L- i- Li O _!_nti * vy nálesu .ovou nebo ethylovou zku- alkyle novou nebo alkyliše novou skupinu mající ol avou do čtyř ato _u-i. Ltn 2 znamená skupinu obočného vzorce (II), (1-1), (Iv) nebo (V),ve které: λ1 a R~ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávajícíz nesubstituovoných fenylovýeh skupin, substituovanýchfenylovýeh skupin, které «jsou substituovány alespoň jašnír. substituentem. , z z rr Λ e 11 '·> <3 +?·*· skuoins' sestávající suostxtuentu ta ;, utere jsou aexincvany naze vých skupin a thienylových skupin; uvalené substituenty (a ) jsou v nn 77"' :ί'"2 η’ skupiny se- methylových skupin, etomú fluoru a atomu cn_cru: • 1íku: iíio 7, :ná skupina sloučenin pošle přešlo zeného vynálezu jsou takové sloučenin, \ “U ·ί η Ά*·Ο n?' p lí, ve který cí y- znamená ρ; rišyiovou mupinu, / která není substituovaná nebo jesubstituovaná alespoň je čním substituentem, vybraným za skupiny ee-

ni ' . - / . /· ' v ™Z' 7Ζ)Γ”’"

“ '/ί - · r-; ,?. ':, ΐ 1Ol· "701 íllU ‘ ^5 ‘ Γ7 Π ·'; D P 3. atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu; A zn-rená .3 .Iky léno vou nebo alkylidonovou skupinu sající od dvou do čtyř atc nů uhlíku; a 2 *i;-l*í° no. ·-[«<- (chlorísnyl)bsnzylj-l-piperozinylo vou, 4- £bis(fluor- řenyl} no tha l]-1-p iperazinylovou, 4- (čifenylrathylen)-1-p ipsridylo- vou, 4-[bi- 7íluorfenyl)methoxyJ-l-piperidylovou, nebo 4- X-hydro- ,Γ-τρ ή -“’ο y-r; Ir;: -*.·**- hh; l)-l-pipsridylovou skupinu* Pr lilie dy určitých sloučenin podle předloženého vynálezu jsou lvrdizp r\- 'Ύ·- '*. C' “1 -5 i ί 4 -? r» "f V*. *> '•'Sni Τ' YV.r ·ζ <*·*'Ί ί "7— ; 'C í ”7_ / λ I.r^· vM v Tabulce 2 as v Tabulce 4, přičemž 33 Tabuli-:a 1 vztahuje ns obec- ný vzoruc (T-l), Tabulka 2 se vztahuje na cb-ecný vzorec (1-2) std. •i X<p • jsou použity následující zkratky: .'’· r* - acetyl tjloc terč.butoxykarbonyl *V. ' AΧ/*.·*Χ1 2-(diuethylasino)ethyl Po _. J. ·—Λ^·’ iÍg rro+b-.-lu“v — lec nethouykarbonyl 70 Τη f-r-n J. i — Pv v Ovrioyl • V ‘~f --,, 5 <··-ι | - n -1~·.- ; a ' ’η - ;Z; V» - · 1 7 Tah . .... - 7 ,/* - _ Μ Π _ , ... 7 4. Λ ~ n __ ......./ \. / z \/ΊΩΓ\z'\

(1-2 ir

cl

n v /

H9C-CPZ / x\ / H, n Tj / ” nu \s .v (1-4) r.lr.·? τ - 13c c ;1 Λ __ >— T 7 H tSoc H .... • ** ; l~co π --Δ 5-1-.· τ τ il 13c c R I- ž 5-Po 3 13c c 3 Ί-ο 5-1;/ 3 13c c 3 1-7 H 13oc 3 1-8 1* v‘ H li5C H 1 _C -U 5-Py H Kec H 1-10 5-Py H Kec H 1-11 >?y H Kec H 1-12 5-Py H H H 1-15 5-Py H H H 1-14 5-Py H H K 1-15 5-Py 3 H H 1-16 2-?y H H H 1-17 5-Py r H H 1-13 5-Py 3 H H 1-15 5-Py H H H 1-20 4-Py H H H 1-21 5-?y H 3 H 1-22 5-Py 3 H H 1-25 ο_·ρ- S ““v 3 H H 1-24 £’· H 3 H 1-25 4-Py 2; 11 T - 1-26 ' * U H 3 3 1-27 5,6-51-3-ί·— v χ· - 3 1-2S * ~ H H H 1-25 2-—e-5-P ,, 7J M ** 3 tj 1-50 2-?y H H TP 1-51 * v 3 h H ,. __v T » i.— s d ✓--i PÍ - - r - 1' -Λ.*" > 2-““-•a*?.-** ·1”“17 -‘1 _ T » PÍ ... e il 2 Ph 2h - -;· č- 1_ d. PÍ Ph -(03,)-- <- > - Ph Ph -(03.,) «·-- -? 2 s--PPh • ·“ - (03-; . - 4-FPh 4-PPh ' -v;- \ “ ’· ", / ;· 1 4— PPh 4-PPh - · 02-'/.·' ' o ‘ 2 Ph 4-01?h -(03.),- 2 jP V-, Ph - ί ·032'2· 2 Ph Ph - (03,-)..-o' j 'Ί r Ph Ph -(0¾)^ 2 4-FPh 4- PPh -ích2)2. 2 4-PPh 4—P?h -(035,),.- > 4-PPh 4-PPh -(SE,), 2 4-P?h 4-PPh -(0¾). 2. 4-P?h 5-PPh -(0¾¾ 2 Fh 4-PPh -(3:24 2 4-PPh 4-Cl?h -!0K2)2 tí 4—PPr 4-Ke?h -<SHs)ř 4-PPh 4-KeGPh -íse14 2 4-01Ph 5-ClFh ^-2^5 O O. 5-01Ph o— - O'J ) -'^-2y? iž 4-01Ph 4-KsOPh "(OH.;) , ú- Ph 4-^.eCPh -(03.)- 2 4-KcOFh 4-KeOPh -C03.)., w- Ph 4-1-ePh -(03,b - 4--oPh -r“ λ.ιέ-^ϋ. - (Z'T-’ ' <1 4-PPh 4-PPh _ 4~" ' ·“ \ — 1 z 2 Ph 2-P?h — / ··.? —4-·. Ph -ok,; i- t.. P. 4-FFh 4-PPh 1 ·*·7Τ <- > - ' ř-»-r *s — V .^21- z - -1 5-51.21 ' '“V ' ·" K -z-i - ' . z 1 , — -v-.. • ·- - 7 ' - τ’“ - - 1. K;.- — ·, 3H·

Ι-Λ OJ , 6 .z .. · .( „7 1-16 1 - r y H λ2 ... “o> p- - i T T % \ -zi; ,.· ··:** ~ z ' _T>, •J- i t - - 1 7 i';' ) '· — (OK,-)..- £_ 1— >1 : ··» - > _ . Tr — --- ·--·“ - -'~í --]··“ z"*' - - 2" ' _ < c z - z j 1 H ✓ 21 71 - ť^'ll 'ζ«ϊ1/ζ / -! A -Λ 7Ϊ 7.7 7.7 '2 > / .-,-T ·, v > --·· / v r·. W*v 4- J >h < —R·'-, ' - 1-42 -T 77 > 4--·-'·· 4-771 - 1-41 5-¾ 1 H 1 22 4-0121 - \*»T» \ >> - -Τ' Z 1-44 •>7y ř- T » ’.7 4-0122 4-0121 - z p- 1-45 5-?v T-T ii TJ V 4— - 7l 4-0121 - \; ··*· 1-46 3-7y K H 1 7 Z ?2 4-le?h - / ,-TT_- \ \ -f- 5 ·;; 1-47 3-p’? P 61 1 ·.: 1-1-.:21. 4-ls?h - /Λ’Τ \ \ ,· z — 1-1S 5-2-· H 1 1 Z 4- -,-sC7ř: 4-leQ21 - ;oh.,;4- 1-41 ~ T v H H 7 4- 4-721 3-771 ' Η-.Ϊ _ k / 7 — £- ; 1-5C 5-¾ H H H 21 2-721 - (OH.,),- 1-51 5-7y 1 H 1 2 21 .-0171 - (Cil;),,- 3-?y *T 1 T£ 4 4-721 3-x!c2h — 0E-)4 1-53 5-¾ V - -i 1 1 <> 4-721 2-,.5021 - t \ \ -ziz- j > Z 1-54 5-¾ 1 1 1 2 pu. 71 - 061,011..5)0¾ 1-55 •'7 *O- *·' ·* v y 1 L 21 4-0121 - CíizVJlí (z-3 } 3K-. 1-56 ' v H 1 1 2 71 4-721 - 01.:;066)le)061 1-57 5-?y H H TJ 2) 4-721 4-721 - 01,012..5)02, 1-53 3-7y H 1 T » 11 71 21 - 062011.-5)01., 1-59 5-2,7 H 13c c H - 21 71 - K---C y .-i . 1-60 3-?y π le —ie 2 21 71 - ^T- ' -\ ^—··: z I 1-61 5-7y 77 i-.e ·> Z 4-7-1 — 1—62 5-?y 5-1" T Γ1 ·--. i 4- 771 4·“ — (01„) .- l-65~ Ί>Τ> x V ; H 1 —— 71 il 21 "0> — - - - (Ol,,)"- >64 3¾¾ > - ,.· H 1 7 p- - (01-1,- 1-55 ** v' 1 H y; - 71 2-2y - (01,),- 1-55 5-¾ 1 77 -- - n — ' »- - ; ;- 1-57 5-17 ’7 y - 71: " * J - Z X \ z.l . - T"; . -- ’7 ·' ' .·*»·’ * — s’“' ~ -- •'-i * - ·* - - ‘ v '·«*·*// ;·· - - ' c 5-¾ 1 ~~ - El, “-7y - 3-7;- T - 7 7 4- 71Ί ' -'· 17 - f - O tó <0 -Ί ('Λ VJ1 -£« <>J |-I O '(">

l\> ") ·’ V\ ·> 2·

Tfíbulk

•-T ·- ->v

'-•1 -- >·' " — . — Ζ 'χ Μ Ζ 27» H : ... ~lic - 77 í PF H Ph yv. —T- - (c:><- -* > - ; 012 - '· ··· ? Ti ?h Fh. -í<>- ✓ -* > 2-Γ" V 21 -1 'J -.Ti- Fh ;-· - ΤΛ ., - ,5 H t; -i py ?h ' riT T \ 2 '>->·;. > ~— γ: - ’7» 77 r- i'.’. 4-FFh _ 77 727 _ / <. - Λ 'ί— Ζ U H »h .'--FFh ' πτ Γ > — y - Ο- 5-Fy H H li Ph 4-0lFh - (Oh )·,- 4- s 5-ιο >Py H n H 4-0lPh 4“ ol-iíh - (OH — > >11 4-Py TT n H H Ph 4-rle?h. - (0H>~- i_ i— >12 2-Ρ~ v H II H 4->Ph 4— i-2.' h -(oh2)5- 5-15 >?y H H H 4-21=0 Fh 4-i2eO?h -íchX- ·- > >“ -u4 4-Fy H H H 4— iísQ χίΠ 4- heOPh Z 5-15 * 4 H H H Ph 4->-xOFh -(c>)2- 5-16 5-Fy H Ile H Fh Ph -(chX- >17 5-Fy H H Ph Ph -(οιφ2 · Ρ 5-Fy H Ile H Ph Ph - (0H~>-> 5-1S <— ι,ς,θ— 6— χ-y H H H Fh Ph - (CHO>- 4- y 5-20 2-Fy H h H Fh Ph -(»b- 5-21 5-Fy H K H Ph Ph -(o£)4 >_Fl,r ' - Ϊ T-T Jí 0 4- FFh 5-FFh -(»>-- > 5-25 > 4» H H TJ Ph 5-FFh - ÍOK»- 5-24 5-Fy H H H Ph 5-OlFh -ích2)5- 5-25 >?y H H jí 4-01Fh 2-01Ph — \ wiX." / y 5-25 5-Fy 51 H íí Fh 5-21» Z ^*τ* e >2? 5-Fy H H H 4-le?h 5-2IeOFh -(c:yr > — x *0 i. * H H Fh Fh -OH^lHkLIeJOH^ Ρ- 25 5-Fy TJ — H Ph 4-FPh -0I>0H(I2s)CH9 >50 5-Fy H H H 4-FPh 4-FPh -2Η.2η»)0η2 >-51 5-Fy 5-Fy H H Ph Fh - > 5-> 5-Fy hg ?h Ph ·' 'TT \ - j. y ,r- 5-55 5-?y '1 -·-> »3 4-FPh 4-2’Fh ‘ ^\7 ‘ _ — , a - y — j '— _,; ✓ — >„ ~~ ~ - — FFh. •r— --5. “ v . · J τ _ '7 ... -— - v ;y 7.7 , τη--* >— J -2 I 5 —,7> ‘rw-» .—f’··' ' Ή ‘•ΟΛ-. . . -F·.· . , , .. _ry, ? — "j ,«·· “ Λ- .,4. .... -JT — - ;.. 4-111 -ίοι’)- /--/- "-2; Η 1" -- —·~;Λ 4-121/ -(OH,) — ? -/ * χ " ». Τ_Γ - - 0-·" 1 01 4-221 ' .'ΛΤ* 1 ” w'--'; / ·**" -/ .-...·;- 5— 4;.' Η --Τ * ·. 11 Η; f ,^17 '> /--5 7 7 '7 Η -001 11 ·“ \ -~t -.- - ,· 5-4 4 V 7“ Τ “ 11 ?1 < '-ÍT- \ *“ >, Í. · — .i ιγ «..· — 0 11 11 -ί- 1 4-?y Η Η -‘-Θ ?1 11 3-43 V Η Η —2 4— Hl 4-121 ' rtT-r \ ·* \ «7ii.y j 3-50 Τ5-τ <—··* ·, Η Ht 11 11 - (OK-) — 3-51 2-?y r-J II lt 11 11 -(οκ,)— / j 3-52 ' ύ— + ' ν ‘j Η ττ Ρΐ 11 11 -(OH-) — 5-53 Η ρ- ..-e 11 11 — \ >P7-y ζ

Tabuiks 4

41ο učnins 4-ϊ'“”" 0- :,1i 1. 'Ο-ι. k ---->7"" I4 4 11 ?4 py f··. (OK-j — 3-iy 4-1 3-Py H y H 11 11 - ' .^T-T ' _ <, U.i.-J z -7“ i > 4-5 3-ly T.r y y 11 11. - (OH,-)-- ú. '; 4-4 3-Py H II H 4-111 4- Pil - 'OH.-0- 4-3 ~ "2,·. T- H H —141 4-211 - (OH,).- 4-6 4-?y H H TJ 4-111 /.-Pil - ^T.7 ' 4-7 3-1- H H H 11 4-Plh - íoh,)5- 4-S Τ'·.. V l’r H *_r 11 4-0121 - '' :"1— 'i \ w*-. - — - > 4-3 v 7.7 H H 4-0111 4-0111 - (OH,),- 4-10 3-ly 71 y 1 11 4-1-ell - (0Η,)Δ- 4-11 3-iy H -y „i 1 11 4— ,-θΟ r'l - (OH,),- C. c- 4-14 4-ly H H 11 11 - (OH,,)-- 4-13 > * v H H H 11 3-111 - \ -Z - - y. J -y"“ 4-14 3-1’’ H H H 4-Pil 4-0111 - (OH;)— 4-15 ~ y 1 “7 11 5-0111 - (OH,) — 4 " Z, -4 -0 ’ ’ v r · il 4 1 4-0111 4-0111 - (OH,) — * *J T? 1 11 oP 20. - ’ “* -.7 ' ' - ' w- -- > - - ·. -'· - ·~-1 - r: ,T S v 7’ •: ?: 11 —14?·. - —--T*· .· _ ' 4-1? 3-1’’ ”1 -y y 11 r\" - . —·“ .1.--- - — < - Pil —P ^17 ’ . •“'Z

j-lé, 5-33, 2-40, 5-41, 2-42, 5-45, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-4$, 3- m ic\ 4-1, 4-2, 4-4, 4-21 3 4—24? z nichž víc; 1-86, ny, označené čísly : 1-12, 1-15, 1-65,

2-12, 2-15, 2-52, 2-58, 3-5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-y—L?2, y—95, 4—1, 4“ C 1-33 i-gc. i-ci

-U -b. '--'J — J -41, 3-47, 2- 4- 4- <

Nejvíce výhodné jsou sloučenin;’, označeno čísly: 1-12. £5-{ý+-bis(4-fluorfsnyljmethyl-i-pipsrazinyIJpropylkarbamoyí}-!- — v 5—py ncy i} tmazolinj £3- [4- í«t-2-pyriáylbenzyl)-l-piperazinylJ propyIksroanoy1^-2- (3-py-ridyl) ihiazolitíin; f2- (4- c if ony lne thy 1- 1-p ip erns iny i)e thy ik erb 0. no y ÍJ - 2- (3-p yr idy 1) th i* -i soíioin; [3-{4-fct” U-chicrfonyi)bonzyÍJ-l-piperezinyí}propyliisroenoy2]-2- 1- 8 $ c £2- {4- |k- (4- ch lo rf o ny i) b o nzy i] -1- r - (3-pyridyI)thiazolidin; 2- 12 o <£5- £4- bis (4- f luc rf o ny 1) ne tho ny- 1-p ip er idy 2^ prepy ik ar b sno y j}- 2- -(3-pyridyi;thiuzoiidin; 3- 5. {2- £4- (siíenylnoikylen)-l-piperidy2jethylkarbunoyl).-2- (3-pyri- dyDthiazolidin; y-4o i· ---- --v ‘“'-v -J - y.>-- pipsreziny iyethylkarbaooyÍj-2- <-[- ·[-{-[ 31-. 4- T - Ί V- r- (-, fi-J--λ· — 3- - J - 26 - 3-41. {,3- [4-(^^-thienyl) benzyliden-l-piperidylj-propylkarba» oyl}- -2-(3-pyridyl)thiazolidin; 3-52. jjN-{3- [4-dif enyl»ethylen-l-piperidylj propyl]--N-ethylkarba- »oylj -2-(3-pyridyl)thiazolidin; 3- 53. [N- {2- [X-difenylaethylen-l-piperidyl^ethylI-N-aethylkarbano- ylj-2-(3-pyridyl)thiazolidin; 4- 1 · £2- [4- (οί-hydroxydif enylnethyl) -l-piperidyl3 ethylkarbanoylj- -2-(3-pyridyl)thiazolidin;a jejich soli, zvláště hydrochloridy.

Sloučeniny podle předloženého »ohou být připraveny rozličný»!způsoby, dobře zná»ý»i v technice pro přípravu sloučenin tohoto ty-pu. Například »ohou být připraveny reagování» sloučeniny obecnéhovzorce (VI): •CH< 1 1 1

R1 c CH-COOH 2/\ /

BT N (VI) R- T 2 3 (ve které» R , R a R jsou takové, jak již bylo definováno) nebojejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce (VII):

A-Z

HN / \4 (VII) (ve které» A, Z a R4 jsou takové, jako již bylo definováno). Kdejedna sloučenina obsahuje reaktivní skupinu v jedno» ze substituen-tů Z, R1, R2, R^ a R4, »ůže být tato skupina chráněna přednostněpřed touto reakcí, a chránící skupina »ůže být po reakci odstraně-na ponocí způsobů, dobře znáaých v technických netodách. Pokud jeto žádoucí, »ůže se se z výsledné sloučeniny, obecného vzorce (I),utvořit její sůlo

Karboxylová kyselina obecného vzorce (VI) »ůže být použitajako taková nebo nůže být použit reaktivní derivát karboxylové ky- 27 - seliny obecného vzorce (VI). Příklady vhodných reaktivních de-rivátů zahrnují: halogenidy kyselin, jako chlorid kyseliny ne-»o bromid kyseliny; azid kyseliny; aktivní estery například sN-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid; anhydridy kar-boxylových kyselin mohou být též použity a s nimi směsné anhyd-ridy, například estery (C^ - C^alkyl) kyseliny uhličité, jakoje monomethyluhličitan nebo saonoisobutyluhličitan či monoethyl-uhličitan nebo monoarylestery kyseliny uhličité, jako je mono-fenyluhličitan nebo monotolyluhličitan, s výhodou směsný anhyd-rid s monoalkyluhličitanem.

Reakce mezi karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VI) sa-motnou a aminem obecného vzorce (VII) se může s výhodou provádětza přítomnosti nebo bez přítomnosti zásadité látky, za přítom-nosti kondenzačního činidla a v inertním rozpouštědle.

Pokud se týká povahy (vlastností) kondenzačního činidla,neplatí žádná zvláštní omezení, s podmínkou, že dokáže napomá-hat při tvorbě amidové vazby z karboxylové kyseliny a aminu aa příklady takových výhodných činidel zahrnují dicyklehexylkar-bodiimid (DCC), diethylfosforylkyanid (DEPC), karbonyldiimidazol,difenylfosforylazid (DPPA) a diethylazodikarboxylat/trifenylfos-fin, s větší výhodou dicyklohexylkarbodiimid nebo diethylfosfo-rylkyanid .

Podobně neplatí žádná zvláštní omezení, pokud se týká po-vahy (vlastností) použité zásadité látky, s podmínkou, že tatolátka nemá žádný nepříznivý vliv na zúčastněné reakční látky;příklady takových výhodných zásaditých látek zahrnují organic-ké aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, dimet-hylanilin, N-methylmorfolin a Ν,Ν-dimethylpyridin, více výhod-ný je triethylamin nebo N-methylmorfolin.

Neplatí též žádná zvláštní omezení, poku4se týká povahy(vlastností) rozpouštědla, které má být použito, s podmínkou, ženemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na zúčastněné reakčnílátky a že je schopno rozpouštět reagující látky, a to alespoňv nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědel zahr-nují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ha-logenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dichlorethan achloroform; estery, jako je ethylacetat a propylacetat; ethery, 28 - jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; amidy, zvláštěamidy mastných kyselin, jako je dimethylformamid, dimethylacet-amid a triamid hexamethylfosforečný; a nitrily, jako je aceto-nitril. Z nich jsou zvláště výhodné ethery (zvláště tetrahydro-furan), halogenované uhlovodíky (zvláště methylenchlorid), ami-dy (zvláště dimethylformamid) a estery (zvláště ethylacetat).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakčníteplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle obyčejně, jakbylo nalezeno, se reakce provádí vhodně při teplotě přibližně od-10 °C do 50 °C, více výhodné je od O °C do 50 °CV Doba, použí-vaná pro tuto reakci, rovněž kolísá ve velmi širokém rozmezí, ne-bot závisí na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a napovaze (vlastnostech) zúčastněných reakčních látek. Ale s podmín-kou, že se reakce uskutečňuje za výhodných podmínek, které zdebyly dříve uvedeny, je obvykle dostačující doba od 30 minut do20 hodin.

Alternativně může být žádaná sloučenina obecného vzorce (I)připravena přeměnou karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) nareaktivní derivát a poté reagováním tohoto reaktivního derivátus aminem obecného vzorce (VII).

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny, jako je halogenidkyseliny nebo anhydrid kyseliny, může být připraven konvenčnímizpůsoby, například reagováním karboxylové kyseliny obecného vzor-ce (VI) s odpovídajícím aktivním halogenidem (například thionyl-chlorid, thionylbromid, některý chlorid kyseliny nebo bromid ky-seliny žádané karboxylové kyseliny utvoří směsný anhydrid, methylchlorouhličitan, ethylchlorouhličitan, isobutylchlorouhličitan,fenylchlorouhličitan nebo tolylchlorouhličitan) při vhodné tep-lotě, například od 20 °C do 100 °C, po přiměřeně dlouhou dobu,na-příklad pd 1 do 20 hodin, v nějakém inertním rozpouštědle (na-příklad methylenchlorid, benzen nebo tetrahydrofuran) a za pří-tomnosti zásadité látky (například pyridinu, triethylaminu nebodimethylanilinu), která je nutná. Kde je reaktivní derivát amidkyseliny nebo aktivní ester, může být připraven reagováním karbo-xylové kyseliny obecného vzorce (VI) s odpovídající sloučeninou(například kyselina azidovodíková, N-hydroxybenzotriazol neboN-hydroxysukcinimid); používané podmínky jsou podobné jako 29 - ty, které se používají při přípravě amidové vazby reagovánímkarboxylové kyseliny obecného vzorce (VII) jak již bylo popsáno,,

Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecnéhovzorce (VI) s aminem obecného vzorce (VII) se s výhodou provádív inertním rozpouštědle» Neplatí zde žádná zvláštní omezení, po-kud se týká povahy (vlastností) rozpouštědla, které má být pou-žito, s podmínkou, že nemá žádný nepříznivý vliv na zúčastněnéreakční látky a že je schopné rozpouštět zúčastěné reakční látkyalespoň v nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědelzahrnují: halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatic-ké uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dichlorethan a chloroformethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; estery,jako je ethylacetat; a aromatické uhlovodíky, jako je benzen, to-luen a xylen. Z nich jsou zvláště výhodné aromatické uhlovodíkya takové ethery, jako je tetrahydrofuran.

Alternativně, v některých případech, lze sloučeniny obecné-ho vzorce (VII) použít ve velkém přebytku, v takových případechmohou sloužit také jako rozpouštědlo.

Tato reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Všeobecněbylo nalezeno, že je vhodné provádět tuto reakci při teplotě od-10 °C do 50 °G (více výhodně od 0 °C do 25 °C). Doba, používa-ná pro tuto reakci může také kolísat ve velmi širokém rozmezí,v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a napovaze (vlastnostech) reagujících látek. Nicméně, s podmínkou,že se reakce uskutečňuje za výhodných podmínek, které byly dříveuvedeny, je obvykle dostačující reakční doba od 5 minut do 20 ho-din (více výhodná je doba od 30 minut do 10 hodin). Dále může sloučenina obecného vzorce (I), kde R^ znamenáterc.butoxykarbonylovou skupinu, pokud je to žádoucí, být podro-bena reakci s kyselinou v inertním rozpouštědle, pro její převe-dení na korespondující sloučeninu, kde R^ znamená atom vodíku.

Neplatí zde žádná zvláštní omezení, pokud se týká povahy(vlastností) kyseliny, která má být použita; příklady zahrnují:anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselinabromovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná; karboxylovékyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová a ky-selina benzoová; a sulfonové kyseliny, jako je methansulfonovákyselina, kyselina benzensulfonová a kyselina jj-toluensulfonová. 30 - Z nich je pak výhodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovo-díková a kyselina trifluoroctová.

Podobně ani zde neplatí žádná zvláštní omezení, pokud setýká povahy (vlastností) rozpouštědla, které má být použito, spodmínkou, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na zúčastněnéreakční látky a že je schopné rozpouštět reakční látky alespoňv nějakém určitém objemu. Příklady vhodných rozpouštědel zahr-nují: alkoholy, jako je methanol a ethanol; ethery, jako je tet-rahydrofuran a dioxan; ketony, jako je aceton, methylethylketona methylisobutylketon; nitrily, jako je acetonitril; a vodu. Znich jsou výhodné ethery a voda.

Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesnáteplota není pro tento vynález rozhodující. Všeobecně, jak bylonalezeno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 °C do50 °C (s výhodou přibližně při teplotě místnosti). Doba, použí-vaná pro tuto reakci kolísá ve velmi širokém rozmezí, v závis-losti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na pova-ze (vlastnostech) reakčních látek. Nicméně s podmínkou, že sereakce provádí za výhodných podmínek, které zde byly popsány,je obvykle dostačující doba od 1 do 20 hodin.

Sloučenina, připravená v reakcích, které zde byly popsány,může být zaehycována (izolována) z reakční směsi pomocí konvenč-ních prostředkůe Například jedna taková vhodná regenerační meto-da zahrnuje neutralizování reakční směsi a poté odpařování roz-pouštědla z neutralizované směsi, nebo prostě odpařování roz-pouštědla z reakční směsi, je-li to nutné; po něm se reakčnísměs může lít do vody a pak extrahovat ve vodě nerozpustným or-ganickým rozpouštědlem; žádaná sloučenina se pak může získatodpařením rozpouštědla z extraktu, normálně za sníženého tlaku.Takto získaný produkt, pokud je to žádoucí, se může dále čistitkonvenčními způsoby, jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromátografické techniky, zejména kolonová chromátografie nebo tenkovrstvá preparátivní chromátografie. Výchozí sloučenina obecného vzorce (VI) může být známa perse nebo může být snadno připravena pomocí známých způsobů (na-příklad FR 2 267 089; Japanese Kokai Hei 2-179) nebo podobnýmizpůsoby. Výchozí sloučenina obecného vzorce (VII) může být známaper se nebo může být snadno připravena pomocí konvenčních způ- - 31 - sobů (například Chem. Pharm. Bull., 37, 100 (1989); Jo Med. Chem.321 583 (1989)) nebo podobných způsobů. Alternativně může býtsloučenina obecného vzorce (VII), ve které znamená alkylovouskupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, připravena re-agováním korespondujících N-(C1 - alifatické acyl) sloučeninj_které mohou být připraveny konvenčními způsoby [například J. OrgChem., 27, 4058 (1962)J nebo podobnou reakcí k jaké dochází mezireaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI),ale použitý derivát kyseliny tvořící alifatickou acylovou skupi-nu a sloučenina obecného vzorce (VII)J· s tetrahydridohlinitanemlithným ve vhodném rozpouštědle (například v nějakém etheru, ja-ko je diethylether nebo tetrahydrofuran) přibližně od teplotymístnosti do teploty 80 °C po dobu od 30 minut do 5 hedine

Amidové deriváty kyseliny thiazolidinkarboxylové podle to-hoto vynálezu mají výbornou antialergickou a antiastaatickou ak-tivitu, i PAF-antagonismus a tedy jsou užitečné jako terapeutic-ká činidla pro léčbu nebo prevenci před alergickými onemocněnímia astma«

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být proto pou-žity při léčbě a prevenci takových nemocí, které byly zde uvede-ny, a pro tento účel mohou být formulovány pomocí konvenčníchfarmaceutických způsobů preparátivních, které jsou v tomto věd-ním oboru velmi dobře známé. Tyto sloučeniny mohou být tedy pod-dávány orálně, například ve formě tablet, tobolek, granulí, práš-ků, sirupů nebo v jiných dobře známých formách, parenterálně, na-příklad jako injekce, čípky nebo jako jiné prostředky, napříkladpro inhalační nebo oftalmické (oční) roztoky.

Tyto farmaceutické preparáty mohou být připraveny konvenční-mi prostředky a mohou obsahovat adjuvans, typu, jaký se obvyklepoužívá v této oblasti, například pojivá, dezintegrátory, mazi-va, stabilizátory, atd., v závislosti na zamýšleném použití a naformě preparátu. Dávka bude záviset na stavu, věku a tělesné hmotnosti pacienta i na charakteru a na závažnosti léčeného onemocně-ní, ale v případě orálního podávání také na tom, zda je léčenýčlověk dospělý; normální denhí dávka se navrhuje zde od 10 mg do1000 mg, více výhodná je dávka od 10 mg do 500 mg, přičemž můžebýt podávána v jedné dávce nebo rozdělena do několika dávek, na-příklad od jedné dávky denně do tří denních dávek. 32 -

Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezuje ukázána v následujících Experimentech. V těchto Experimen-tech jsou sloučeniry podle předloženého vynálezu identifiková-ny referencemi, uvedenými v následujících Příkladech, v nichžje ilustrována jejich preparace, jakož i v dále uvedených Pre-paracích. Příklady provedení vynalezu

Experiment 1

Inhibiční efekt na pasivní kožní anafylaxi (PCA) u krys

Podle způsobu autora Mota [i. Mota, Immunology, J7, 681 až699 (1964)J, se připraví antisérum (256násobek titru PCA) krysyproti vaječnému bílku a zředí se čtyřnásobkem fyziologickéhoroztoku. Samečkové SD krys (staří 5 týdnů) se použijí jako po-kusná zvířata ve skupinách, přičemž každá skupina sestává zečtyř zvířat. Krysy se senzitizují intradermálními injekcemi0,05 ml zředěného roztoku antiséra v hřbetní poloze. 48 hodinpo této injekci se podávala suspenze testované sloučeniny vevodném 0,5 % w/v (tj. hmotnost/objem) roztoku orálně každé kry-se, které byly znehybněny - uspány - po jeden den a o 60 minutpozději dostaly injekci do ocasní žíly, kterážto injekce obsa-hovala ve fyziologickém roztoku 0,4 % w/v vaječného albuminu a1,0 % w/v Evans Blue, a to v dávce 5ml/kg tělesné hmotnosti. 30 minut po této poslední injekci byly krysy usmrceny za pomo-ci oxidu uhličitého a Evans blue (Evansova modř),vyloučená zehřbetní intradermální dávky, byla určena pomocí Haradovy meto-dy (Harada et al.: J. Pharm. Pharmac., 23, 218 - 219 (1971)). Výsledky, dosažené u testovaných skupin zvířat ošetřova-ných testovanou sloučeninou, byly vyhodnoceny určením inhibič-ní rychlosti v porovnání s průměrným množstvím vyloučeného bar-vivá v porovnávací skupině zvířat, jimž nebyla podávána testo-vaná sloučenina.

Inhibiční rychlost se počítá podle následující rovnice:

Inhibiční rychlost (%) = (1 - 3/A) x 100kde A znamená vyloučené množství barviva v porovnávací skupiněa B znamená vyloučené množství barviva v testované skupině. - j3 - Výsledky ukazuje Tabulka 5

Tabulka 5

Sloučenina v Příkladu Sůl Dávka (p.o., mg/kg) Inhibiční rychlost (%) 14 hydrochlorid 25 6,4 72 42 16 hydrochlorid 25 65 17 hydrochlorid 25 6,4 79 48 2Θ volná báze 25 75 22 hydřechlorid 25 6,4 88 56 30 volná báze 6,4 57 44 hydrochlorid 6,4 51

Experiment 2

Inhibiční efekt in vitro proti PAF-indukované agregaci krevníchdestiček

Vzorky krve se získají srdeční punkcí králíka a jeden obje-mový díl každého vzorku se ihned smíchá s 0,1 dílem 3,8 % vt/vvodného roztoku citrátu sodného. Frakce plazmy bohaté na krevnídestičky (PRP - platelet rich plasma) se připraví odstředěnímvzorků při 150 x G po dobu 15 minut při teplotě místnosti a frak-ce plazmy chudé na krevní destičky (PPP - platelet poor plasma)se pak připraví dalším odstřelováním při 1,000 x G po dobu 15 mi-nut. Počet krevních destiček v PRP se odhadoval na 6 x 10 na je-den μΐ po přidání přiměřeného množství frakce PPP. Podle způso-bu, popsaného Bornem se spolupracovníky £g. V. R. Born et al.: J.Physiol. 62., 67 - 68 (1962)], se určovala agregace krevních desti-ček turbidimetricky v šestikanálovém agregometru (Hemetracer, NKB,Tokyo, Japan). Podíly PRP (272 ^il) se preinkubují (předběžně in-kubují - kultivují) se 3 £il roztoku testované sloučeniny v dimet- - 34 - hylsulfoxidu po dobu jedné minuty a pak se stimulují s ϊ-Ο-^.θ- S -8, PAF (při finální koncentraci 10 až 3 x 10 wi) při teplotě37 °C za stálého míchání (100 otáček za minutu). Po dobu 5 minutse zaznamenávají změny v propustnosti světla. Srovnávací vzorky(dimethylsulfoxid) se testují souběžně a inhibiční účinky testo-vaných sloučenin se posuzují podle maximální agregace. HodnotyIC50 se počítají metodou nejmenších čtverců. Následující Tabulka 6 ukazuje shrnuté výsledky.

Tabulka 6

Sloučenina Sůl Inhibice agregace krevních destiček v Příkladu I050 (g/el) 17 hydrochlorid 1,9 x 10“6 20 volné báze 3,3 x 10"6 22 hydrochlorid 1,8 x 10"6 28 hydrochlorid 6,0 x 10"7 38 hydrochlorid 4,3 x 10"7 43 hydrochlorid 9,5 x 10"7

Experiment 3

Inhibiční účinek na vazebnost PAF-receptorů

Vzorky krve se odeberou ze srdce králíka. Jeden objemový dílkaždého vzorku se ihned smíchá s 1/9 dílu O,O77M roztoku ethylen-diamintetraacetatu disodného. Po podobné proceduře, jaká je pop-sána v Experimentu 2, se získají srážené vzorky krevních desti-ček. Tyto vzorky krevních destiček se promyjí a po opakovaném z-mrazení a rozmražení, aby došlo k popraskání buněk, se dostanoudo horní polohy nad dvěma vrstvami, skládajícími se z roztokůsacharosy o koncentraci O,25M a 1,5M. Odstřelováním při rychlos-ti 63,500 x G po dobu 2 hodiny při teplotě 4 °C, se získá frakcez fázového rozhraní mezi roztoky sacharosy o koncentraci Ο,25Ι·ίa l,5k, která se jímá a považuje se za PAF-receptor membránovoufrakci. Experiment vazebnosti receptoru se pak provádí podle me- 35 - tody, velmi podobné té, kterou popsal ve svém článku Hwang sespolupracovníky [oan-3ao Hwang et al.: J. Biol. Chem. 260, 15 639 - 15 645 (1985)X Specifická vazebnost ^H-PAF se měří zapoužití filtru Wattman GF/C. Testovaná sloučenina se rozpustí vdimethylsulfoxidu a lOOnásobně zředí tlumivým roztokem, obsahu-jícím 0,5 % hovězího sérumalbuminu. Pro experiment vazebnostireceptoru se míchá devět objemových dílů roztoku s jedním dílemroztoku testované sloučeniny, připraveného tak, jak je výše po-psáno o Procenta inhibice specifické vazebnosti byla vynesena dografu proti logaritmu koncentrace testované sloučeniny a 50 %inhibiční koncentrace (IC^q - 50 % inhibitory concentration) sevypočítá z lineární přímkové závislosti, přičemž tato přímka pro-chází všemi body, vynesenými do grafu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 7

Tabulka 7

Sloučenina Sůl Inhibice vazebnosti receptoru v Příkladu IC50 (g/Bl) 16 hydrochlorid 3,8 x 10"7 17 hydrochlorid 6,8 x 10"7 20 volná báze 6,3 x 10"7 22 hydrochlorid 6,7 x 10"7 30 hydrochlorid 2,5 x 10"7 38 hydrochlorid 3,8 x 10"7 43 hydrochlorid 5,4 x 10" 7

Tento vynález dále ilustrují následující Příklady, kteréjej však/nelimitují. Příprava vhodných vhodných výchozích látek,použitých v těchto Příkladech, je ilustrována v Preparacích, kte-ré jsou uvedeny ihned za Příklady. 36 - Příklad 1 3-terc ebutoxykarbonyl-4(R)- [3- (4-difenylmethyl-l-piperazinyl) pro·pylkarbamoyl] -2-(3-pyridyl)thiazolídin z\ 9 9 I I! S 9 e 9 •-9 '9 \ /NCH z / \ •—9 « 9 / \ / \ /

9—9 N CONH(CH9),-N // \ I 2 3 \

\ / 339=N

Směs 500 mg (1,61 mmolu) terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny, 500 mg (1,61 mmolu) 1-(3-aminopropyl)-4-(dif enylmethyDpiperazinu (připraveného tak,jak je popsáno v Preparaci 16), 263 mg (1,61 mmolu) diethylfos-forylkyanidu, 163 mg (1,61 mmolu) triethylaminu a 10 ml tetra-hydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po celou noc. Na kon-ci této doby se reakční směs koncentruje odpařováním za sníže-ného tlaku, zředěním vodou a extrahováním methylenchloridem. Roz-pouštědlo se pak odstraňuje odpařováním za sníženého tlaku a zís-kaný zbytek se podrobí kolonové chromatografii za použití ethyl-acetatu jako elučního Činidla a získá se tak 840 mg (výtěžek89 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), Vfflax CH1 3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158.

Hmotnostní spektrum, m/z (%) : 601 (M+, 0,2), 407 (16), 167 (100)o 37 Příklad 2 4<R)- [3- (4-dif enylmethyl-l-piperazin.yl)propylkarbamoyl] -2- (3-py-ridvl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

o o /\ /\

o—o N

// X H a o \ ,/

o=N CONH(CH2)j / \ /

-N NCH \ / \ o—o o /\ o o

0,8 g (1,36 mmolu) 3-terc.butoxykarbonyé-4(R)-[3-(4-dif enyl-methyl-l-piperazinyl)propylkarbamoylj -2-(3-pyridyl)thiazolidinu(připraveného tak, jak je popsáno v Příkladu l)se rozpustí v 15ml 10%ního w/v vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získa-ný roztok se po celou noc míchá při teplotě místnosti. Reakčnísměs se pak neutralizuje a extrahuje chloroformem. Rozpouštědlose odstraňuje z extraktu odpařováním za sníženého tlakuj výsled-ný zbytek se podrobí kolonové chromátografii přes silikagel elu-ováním směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru20 : 1, čímž se získá 0,5 g (výtěžek 74 %) sloučeniny, uvedenév titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), i^ax cm-1: 3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 501 (M+, 4), 167 (100), 125 (48).

Takto získaná olejovitá látka se rozpustí v ethylacetatu ak výslednému roztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylace-tatu. Krystaly, které se vysráží, se shromažďují pomocí filtracea získá se tak žádaný hydrochlorid, tající při teplotě 193 °C až195 °0 (s rozkladem). 38 - Příklady 3 až 10 V těchto Příkladech se opakuje procedura tak, jak je popsá-na v Příkladu 1 za použití stejné karboxylové kyseliny, kromětoho, že se vždy použije cyklický aminoalkylamin, specifikovanýv každém Příkladu, místo 4-(3-aminopropyl)-l-(difenylmethyl)pi-perazin který byl použitý v Příkladu 1, a tak se získají násle-dující sloučeniny.. Příklad 3 3-terc.butoxykarbon,yl-4(R)- [2-(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)et-hyl karbamoy]^ -2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 69 % z 4-(2-aminoethyl)-1-(difenylmethyl)piperazinu (známé sloučeniny).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), τ^θχ cb“\: 3375, 2970, 1685, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 587 (fci+,4), 265 (48), 167 (100). Příklad 4 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)- [4-(4-dif enylmethyl-l-piperazinyl)bu-tylkarbamoyl] -2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 61 % z 1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmethyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno vPreparaci 17).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), 9max cm 3350, 2940, 1685, 1530.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 615 (M+, 5), 421 (72), 167 (100). Příklad 5 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-{2- {4-bis(4-fluorofenyl)methyl-l-piperazinyl] ethylkarbamoyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 73 % z 1-(2-aminoethyl)-4-[bis (4-fluo.rof enyDmethylJpiperazinu (získaného tak, jak je 39 - popsáno v Preparaci 1S).

Infračervené absorpční spektrum (CHC13), i) cm"*^: 3 ’ max 3340, 2975, 2937, 2314, 1698, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 624 (M+, 6), 393 (57), 203 (100). Příklad 6 3-1erc. butoxykarbonyl- 4 (R)- {3- [4-bis(4-fluorfenyl) methy1-1-pi-perazinylJpropylkarbamoyl}-2- (3-pyridyl) thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 87 % z 1-(3-aminopro-pyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)methylJpiperazinu (připraveného tak,jak je popsáno v Preparaci 19).

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-.), -Q cm-j ’ max 3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 637 (M+, 3), 407 (34), 203 (100). Příklad 7 3-1erc.butoxykarbonyl-4(R)-£4- [4-bis(4-fluorof enyl) methy 1-1-pi·parazinylj butylkarbamoyl}·-2- (3-pyridyl) thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 70 % z 1-(4-aminobutyl)-4-(bis(4-fluorofenyl)methylJpiperazinu (získaného tak, jak jepopsáno v Preparaci 20).

Infračervené absorpční spektrum (CHC17), i) cm"”^: max 2970, 2930, 1685, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 651 (M+, 2), 421 (36), 203 (100). Příklad 8 3-terč.butoxykarbonyl-4(R)-Q3- {.4- jc<-(4/chlorofenyl)benzyl]-l-pi-perazinyl^propylkarbamoyl3-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 76 % z 1-(3-aminopro-pyl) - 4- &t-( 4 -chlorofenyDbenzyl^piperazinu (připraveného tak, jakje popsáno v Preparaci 23). 40 -

Infračervené absorpční spektrum (CKCl^),3350, 2970, 2830, 1690, 1525c

Hmotnostní spektrum, m/a (;«): 635 (M+, 6), 407 (71), 201 (100). unax Příklad 9 3-terc.butoxykarbor±yl-4(R)-£2-(4-difenylmethylen-l-piperidyl)-ethylkarbamoyl3-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 70 % z 1-(2-aminoet-hyl)-4-(cifenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jak jeje popsáno v Preparaci 24)o

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), Omax cm 3330, 2974, 2930, 1700, 1544.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 593 (IVI+, 34), 323 (45), 262 (100). Příklad 10 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-£3-(4-difenylmethylen-l-piperidyl )-propylkarbamovl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá tak ve výtěžku 91 % z l-(3-ami-nopropvl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jakje popsáno v Preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm 3400, 2980, 1690, 1560.

Hmotnostní spektrum, m/z (%) : 534 (M+, 18), 365 (12), 262 (100). Příklady 11 až 16

Sloučeniny, které byly získány tak, jak je popsáno v Pří-kladech 3 až 8 byly zpracovány stejným způsobem, jaký je pop-sán v Příkladu 2 a byly tak získány sloučeniny, uvedené v Pří-kladech 11 až 16. 41 - Příklad 11 4(R)-[2-(4-difenylmethyl-l-piperezinyl)ethylkarbamoylj-2-(3-py-ridyl )thiazolidin

Tato sloučenina, tající při teplotě od 183 °C do 185 °G,se získá ve výtěžku 58 ?ó.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), “9 cm~^: ’ max 3380, 3270, 1662, 1516.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 487 (m+, 19), 265 (53), 167 (100). Příklad 12 4(R)- £4- (4-difenylmethyl-l-piperazinyl) butylkarbamoyl^ -2- (3-py-ridvl)thiazolidin

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 93

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^) T^jax cm“^: 3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%) : 515 (M+, 7), 481 (14), 321 (28), 167 (100). Příklad 13 4(R)- -[2- [4-bis( 4-fluorof enyl)methyl-l-piperazinyl] ethylkarbamo-yť}-2- (3- pyridvl) thiazolidin

Tato sloučenina, tající při teplotě od 162 °C do 164 °C, sezíská ve výtěžku 92 %,

Infračervené absorpční spektrum (KBr), i)max cm3380, 3263, 2808, 1658, 1506.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 523 (M+, 11), 301 (28), 203 (100). Příklad 14 4(R)-{3- £4-bis (4-fluorof enyDmethyl-l-piperazinylJ propylkarba-moyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 92 % - 42 -

Infračervené absorpční spe&trum (CHCI-), cm 3400, 2970, 1605, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (/): 537 (m+, 19), 203 (100), 125 (41).

Zpracování sloučeniny, uvedené v titulu, s 4N roztokem chloro-vodíku v ethylacetatu, tak jak je popsáno v Příkladu 2, dáváhydrochlorid sloučenin;/ v titulu, který taje při teplotě od185 °G do 188 °C (s rozkladem). Příklad 15 4(P)-{4- {4-bis(4-fluorof enyl) methyl-1-piperazinylJ butylkarbamoyi}- 2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 86

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), *^max cm-1: 3400, 2950, 1670, 1510.

Hmotnostní spektrum, ra/z (%): 551 (fcí+, 3), 293 (10), 203 (100).

Zpracování sloučeniny, uvedené v titulu, s 4N roztokem chloro-vodíku v ethylacetatu, tak jak je popsáno v Příkladu 2, dáváhydrochlorid sloučeniny v titulu, který taje při teplotě od188 °C do 190 °C (s rozkladem). Příklad 16 4(R)- [3-{4-p(.-(4-chlorofenyl)benzyl3-l-piperazinylJpropylkarbamoylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 75 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), 3290, 2940, 2810, 1666, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 535 (m+, 6), 201 (195), 165 (100).

Zpracování sloučeniny, uvedené v titulu, s 4N roztokem chloro-vodíku v ethylacetatu, tak jak je popsáno v Příkladu 2, dáváhydrochlorid sloučeniny v titulu, který taje při teplotě od188 °G do 190 °C (s rozkladem). 43 - Příklad 17 4(P)- {3- [4-bis (4-fluorofenyDmethoxy-l-piperidylJ propylkarba-moyl}--2-(3-pyridyl) thiazolidin a jeho hydrochlorid y/\ o o Φ ® /\/\ / \ o_o N CONH(CH„),-N CHOCH' í V 1 '>-/ \ o o li o o i

F

Směs 400 mg (1,90 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-kar-boxylové kyseliny, 686 mg (1,9 mmolu) 1-(3-aminopropyl)- 4- |bis-(4-fluorofenyl)methoxyjpiperidinu (připraveného tak, jak je po-psáno v Preparaci 27), 392 mg (1,9 mmolu) dicyklohexylkarbodi-imidu, 257 mg (1,9 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 6 ml dimet-hylformamidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Nakonci této doby se reakční směs zředí ethylacetatem a nerozpuš-těné zbytky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 0,5N vodný roz-tok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetatem. K ex-traktu ethylacetatu se přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovo-díkové a takto získaná vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje při-dáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a poté se extrahujeethylacetatem. Extrakt se koncentruje odpařováním za sníženéhotlaku a takto získaný zbytek se podrobí kolonové chromatografiipřes aluminu, za použití směsi ethylacetatu a ethanolu v obje-movém poměru 20 : 1 která slouží jako eluční činidlo. Takto sezíská 710 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje. 44 -

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), λ) , cmx J 1 max 3400, 3300, 2950, 1665, loC5, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 552 (m+, 1), 384 (12), 165 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v ethylacetatu a zpracování výs-ledného roztoku se 4K roztokem chlorovodíku v ethylacetatu tak,jak je popsáno v Příkladu 2, dává hydrochlorid sloučeniny, uve-dené v titulu, který taje při teplotě od 114 °C do 117 °C (s rozkladem). Příklady 18 a 19 Následuje postup, podobný jako je uveden v Příkladu 17, alepoužívající specifikovaný piperidinoalkylamin, při němž se zís-kávají uvedené sloučeniny.

Rovněž se získaly hydrochloridy těchto sloučenin v kvanti-tativních výtěžcích a to následujícím postupem, popsaným zde ja-kož podrobně v Příkladu 2. Příklad 18 4(R)-{2- j4-bis( 4-fluorof enyDmethoxy-l-piperidyl^ethylkarbamo yi>-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 55 °h z1-(2-aminoethyl)-4- Q»is(4-fluorofenyl)aethoxyJpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 26).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ca \ 3350, 2930, 1665, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 538 (M+, 0,3), 316 (39), 203 (100).

Odpovídající hydrochlorid se pak získá ve formě hygroskopickéhoprášku, tajícího při teplotě od 75 °G do 77 °C. Příklad 19 4(R)-£3- ("4- (fci-hydroxydif enylmethyl)-l-piperidylj propylkarbamovl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 65 % z 45 - 1- (3-aminopropyl)-4- (^hydroxydiíenylmethyl) piperidinu (připra-veného tak, jak je popsáno v Preparaci 28)„

Infračervené absorpční spektrum (CHCI.), i) cm”^:

J 7 513X 3289, 2942, 1660, 1524.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 516 (A, 1), 280 (69), 28 (100),

Hydrochlorid, který se tak získá, taje při teplotě od 110 °Cdo 113 °C. Příklad 20 4(R)- £2- {ý-Ešk- (4- chlorofenyl)benzyl]-l-piperazinyl} -ethylkarba-moyll-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Cl Z\ • 9

—» Xl/XCONH(CH„)„-N

/A 9 o \ z

9=N ‘2'2 ·. · v •-9 / \ ,

NCH \ / \ ®-9 « /\ * 9 \/ 9

Směs 408 mg (1,94 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-kar-boxylové kyseliny, 640 mg (1,94 mmolu) l-(2-aminoethyl)-4-|č4-chlo-rofenyl)benzyljpiperazinu (připraveného tak, jak je popsáno vPreparaci 22), 400 mg (1,94 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu, 262 mg (1,94 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 12 ml dimethylform-amidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Na konci té-to doby se reakční směs zředí ethylacetatem a nerozpuštěné zbyt-ky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 5%ní w/v vodný roztok hyd-ro genuhl i Čit anu sodného a ethylacetatová vrstva se oddělí a kon-centruje odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se pakpodrobí kolonové chromatografii přes aluminu za použití ethyl-acetatu jako elučního činidla a získá se tak 530 mg (výtěžek 58 %)sloučeniny, uvedené v titulu, jako krystaly, tající při teplotě 4ó - 157 °C až 155 °C (po rekrystalizaci z ethanolu). hmotnostní spektrum, m/z (fc): 521 (11+, 13), 255 (51), 201 (100)» Příklad 21 4(R)-£2- ^4-difenylmethylen)-l-piperidyl3 ethylkarbamoyl}-2-(3-py-ridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid \/\ 9—9 / \ / ·= 9 0 9 \/ 9 Φ —N C0NH(CHo)o-N _____ // \ H 2 2 \ / \ 9 9 0—0

Směs 1,1 g (1,88 mmolu) 3-terc.butoxykarbonyl-4(R)-[2-(4-difenylmethylen-l-piperidyl)ethylkarbamoylj-2-(3-pyridyl)thiazoli-dinu (připraveného tak, jak je popsáno v Příkladu 9), 10 ml 4Nroztoku chlorovodíku v dioxanu a 10 ml methylenchloridu se míchápři teplotě místnosti po dobu 3 hodiny. Na konci této doby se reakční směs nalije do ledové vody, zneutralizuje přidáním 2N vod-ného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Extraktse koncentruje destilací za sníženého tlaku a získaný destilačnízbytek se podrobí kolonové chromátografii přes silikagel, za po-užití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,0 g (kvantitativní výtěžek)sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), cm”^:

H13.X 3250, 2932, 1677, 1265.

Hmotnostní spektrum, m/z (*?) : 434 A+, 13), 262 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v ethylacetatu a k výslednému roztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetatu. krystaly, - 47 - které se vysráží,chlorid sloučeniny 102 °C do 105 °C. se shromažcují filtrací a, uvedené v titulu, který takto se získá hydrotaje při teplotě od Příklad 22 4(R)- >[3- £4- (dif envlmethylen)-l-piperidylj propylkarbamoylJ-2-(3--pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid //\ ^.oo o

I II o, o

0NH(CH2) -N / \ / 0=0 \ / \ O-O o //\ o o

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 68 % pod-le postupu, který je popsán v Příkladu20 a za použití téže karboxylové kyseliny, která byla použita v Příkladu 20 a l-(3-amino-propyl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jak jepopsáno v Freparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (KBr), cm”1: 3300, 2942, 1979, 1661.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 498 (M+, 14), 359 (24), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplo-tě od 140 C do 142 °C (s rozkladem), se získá stejným způsobem,jaký je popsán v Příkladu 2. - 48 - Příklad 23 4(R)-£4- |4- (dif enylmethylen)-l-piperididylJbutylkarbamoylJ-2- -(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid 9 //\ 9 9 b-9 9 9 \/ e © e—« 9 /\/\ / \ / •—o N COKHlCH,,) ,-K '»=· 2 4 \ / \ ®-9 · ' \ 9' 9

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 46 %podle postupu, který je popsán v Příkladu 20 a za použití téžekarboxylové kyseliny, která byla použita v Příkladu 20 a1. (4-aminobutyl)-4-(difen.ylmethylen)piperidinu (připravenéhotak, jak je popsáno v Preparaci 25).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), Vmax cm 3400, 3050, 2960, 1735, 1665, 1530.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 512 (M+, 1), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplo-tě od 122 °C do 124 °C, se získá stejným způsobem, jaký je popsánv Příkladu 2. 49 - Příklad 24 4 (fi)- [5-^4- fbis (4-fluorofenyl)methylJ-l-piperazinylJ-pentylkar-bamovlJ-2-(j-pyridinyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid //\

F ®

P ·' 9 « « /\/\ , x

,· —· N CONH (CH,)c-N // \ H 25 • · \ /

®=N

V \ /

NOH \ / \ ®—® · • Θ

I II O 9 >. < o

I

F

V H v/

Směs 500 mg (2,4 mmolu) 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-kar-boxylové kyseliny, 900 mg (2,4 mmolu) 1-(5-aminopentyl)-4- bis-(4-fluorofenyl)methyl piperazinu (připraveného tak, jak je po-psáno v Preparaci 21), 497 mg (2,4 mmolu) dicyklohexylkarbodi-imidu, 326 mg (2,4 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu a 8 ml dimet-hylformamidu se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Nakonci této doby se reakční směs zředí ethylacetatem a nerozpuš-těné zbylé látky se odfiltrují. K filtrátu se přidá 0,5N vodnýroztok hydroxidu sodného a směs se poté extrahuje ethylacetatemK ethylacetatovému extraktu se přidá 1N vodný roztok kyselinychlorovodíkové a takto získaná vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Poté se ex-trahuje ethylacetatem. Extrakt se koncentruje odpařováním zasníženého tlaku a výsledný zbytek se podrobí kolonové chromato-grafii přes silikagel, za použití směsi chloroformu a methanoluv objemovém poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá800 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve forměoleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^max cm-^: 3400, 2960, 2830, 1745, 1670, 1610, 1505. - 50 -

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 565 (M+, 0,3), 203 (100).

Takto získaný olej se rozpustí v ethylacetatu a ke vzniklémuroztoku se přidá 4N roztok chlorovodíku v ethylacetatu; taktose získá hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který tajepři teplotě od 174 °C do 176 °C (s rozkladem). Příklad 25 4 (R) - [2- {4-[bis (4-fluorofenyl)-et-hydroxymethylj -1-piperidylJ-et-hylkarbamoylj-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 42 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-ami-noethyl)-4- [bis (4-fluorofenyl)-«L-hydroxymethyl^ piperidinu (při-praveného tak, jak je popsáno v Preparaci 55).

Infračervené absorpční spektrum (CHOlO, Ό cm-^: 3350, 2935, 1660, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 538 (k+, 1), 316 (100), 298 (19).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, tající při teplotěod 143 °C do 145 °G, se připraví podobným způsobem, jaký byl po-psán v Příkladu 2„ Příklad 26 4(R)-[2- -{4- [bis (4-f luorof enyl )methylen^|-l-piper idyl^· ethylkarba-moylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 119 °Cdo 121 °C, se připraví ve výtěžku 91 % podobným způsobem, jakýje popsán v Příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoethyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)-methylenjpiperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v Prepara-ci 56).

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), Ί^θχ cm : 3400, 2960, 1675, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%) : 520 (L·?, 3), 298 (100)o 51 - Příklad 27 4(R)-[5-(4-difenylmethylen-l-piperidyl)pentvlkarbamoylJ-2-(3-py-ridyl ) thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 36 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(5-amino-pentyl)-4-(difenylmethvlen)piperidinu (připraveného tak, jak jepopsáno v Preparaci 42).

Infračervené absorpční soektrum (CHCI-.), ύ cm""^: 3 max 2950, 1670, 1530, 1450.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 526 (I4+, 4), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při teplo-tě od 74 °C do 77 °C, se připraví podobným způsobem, jaký je po-psán v Příkladu 2. Příklad 28 4- (-[7-(4-dif enylmethyl en-l-piper idyl)heptylkarbamoylj - 2- (3-py-ridyl )thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 46 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(7-amino-heptyl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jak jepopsáno v Preparaci 43).

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), -\) cai“^: 3400, 2935, 1670, 1525.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 554 (M+, 0,3), 262 (100). Příklad 29 4(R)-[3- {4-[bi s (4-fluorofenyl)methylenj-1-piperidyl^ pro pylkarba-moylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 15 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-amino- 52 - propyl)-4-£bis(4-fluorofenvl)methylenjpiperidinu (připravenéhotak, jak je popsáno v Preparaci 57).

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), Λ^θχ cm3375, 3275, 2935, 2800, 1665, 1660, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 534 Ui+, 18), 395 (31), 298 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 95 °C do 98 °C (s rozkladem), se připraví podobným způ-sobem, jaký je popsán v Příkladu 2e Příklad 30 4 (R)-{3-£4- (ot-2-pyridylbenzyl)-l-piperazinyl] propylkarbamoyl}--2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 16 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-E<-(2--pyridyDbenzyl^-l-(3-aminopropyl)piperazinu (připraveného tak,jak je popsáno v Preparaci 41).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), t)max cm 3300, 2960, 2830, 1670, 1590, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 502 (M+, 6), 197 (52), 169 (100). Příklad 31 4(R)-£2-£4-(o^pvridylbenzyl)-l-piperazinyl3ethylkarbamoylJ-2--(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 130 Gdo 131 °G, se připraví ve výtěžku 56 % podobným způsobem, jakýbyl popsán v Příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin--4(R)-karboxylové kyseliny a 1-(2-aminoethyl)-4-jot-(3-pyridyl)-benzylj piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 58)

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-^), \^ax cm 3330, 3010, 2970, 2330, 1670, 1570, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (;P) : 436 (k+-2, 30), 266 (52), 168 (100). 53 Příklad 32 4 (R) —[_2-L 4- (oí.-4-pyridylbenz.yl) -1-piperaz invljethylkarbamoylj--2-(j-pyridyl)thiazolidin

Sloučeniny., uvedená v titulu, tající při teplotě od 160 °Cdo 162 °C, se připraví ve výtěžku 60 % podobným způsobem, jakýje popsán v Příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin--4(R)-karboxylové kyseliny a 1-(2-amino ethyl )-4-(0(.-(4-pyridyl)-benzvlj piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v Prepara-ci 59)o

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), J cm“1: 3400, 3000, 2950, 2830, 1670, 1600, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 488 (M+, 13), 266 (100), 168 (98). Příklad 33 4(R)-{2- [4- (cv-2-pyridyl-4-fluorobenzyl)-l-piperazinylJ ethylkar-bamoylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 144 °Cdo 146 C, se připraví ve výtěžku 71 % podobným způsobem, jakýje popsán v Příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin--4(P)-karboxylové kyseliny a l-(2-aminoethyl)-4-&-(2-pyridyl)--4-fluorobenzylJ piperazinu (připraveného tak, jak je popsánov Preparaci 60).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm“1: 3380, 3000, 2950, 2820, 1670, 1605, 1590, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 506 (M+, 10), 215 (46), 186 (100). Příklad 34 4(R)-{2- [4-(oe?yridyl-4-trifluoromethylbenzyl)-l-piperazinyl]ethylkarbamoylj—2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 54 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(2-ami-no ethyl)-4- [<<-( 2-pvr idyl)-4-trifluoroaethylbenzylj piperazinu 54 - (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 61).

Infračervené absorpční spektrum ÍCHClj), l>^ax cm-^: 3380, 2960, 2825, 1670, 1590, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (fé): 556 (M+, 18), 265 (71), 236 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 164 °C do 167 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2. Příklad 35 4(R)-{2-[4-bis(4-fluorofenyl)methylen-l-piperidyljethylkarba-moy l}-3-methy1-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 82 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním3-methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyselinya 1-(2-aminoethyl)-[4-bis(4-fluorofenyl)methylenj piperidinu(připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 56).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^max cm""^: 3380, 3120, 3060, 2820, 1670, 1605, 1510.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 534 (M+, 18), 298 (100), 179 (29).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 148 °C do 150 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2. Příklad 36 4(R)-{2- L4-bis(4-fluorofenyl)-oc-hydroxymethyl-l-piperidyl]et-hylkarbamoyl}·-3-methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydro-chlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 57 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním3-methyl-2-(3-pyridvl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyselinya 1- (2-aminoethyl) - [4-bis (4-fluorof enyl) -oC-hydroxymethyl”jpi-peridinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 55). 55 -

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), i) cm”^: 3 ’ max 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 520 (M+, 3), 316 (100), 123 (22).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 115 °C do 117 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2. Příklad 37 4 (R) —(2- (^4- (<-pyridyl) benzvl-l-piperazinyl3 ethylkarbamoyl}-3--methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 93 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním 3-methy1-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 1- (2-aminoethyl)- [4-(c<.-2-pyridyl)benzylJ piperazinu (připrave-ného tak, jak je popsáno v Preparaci 62).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^aax cnT^: 3360, 2980, 2940, 1665, 1600, 1505.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 502 (M+, 27), 334 (73), 169 Í100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 148 °C do 150 °C, se připraví podobným způsobem, jakýje popsán v Příkladu 2. Příklad 38 4(?)-/5'/4-ťo(*^“'thienyl)benzyliden-l-piperidyl’] propylkarbamoylj-2--(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 47 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním 2- (3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a l-(3-ami-nopropyl)-4-(č<-(2-thienyl)benzylidenJpiperidinu (připravenéhotak, jak je popsáno v Preparaci 63).

Infračervené absorpční spektrum(CHCI-}), ^max cnT^: 3300, 3000, 2930, 1665, 1520.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 504 (Iw+, 19), 268 (100), 129 (37). - 56 -

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 133 °C do 135 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2. Příklad 39 4 (R)-{N- [2- (4-dif enylmeth.yl-l-piperazinyl) ethyl]N-methylkarba-moylj-2- (3-p.yridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 46 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-dif enylmethyl-l-[2-(N-methylamino)ethylJpiperazinu (připraveného tak,jak je popsáno v Preparaci 36).

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), "i^ax cm-^: 3320, 3020, 2960, 1650, 1495.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 501 (M+, 4), 265 (39), 167 (100),

Hydrochlorid. sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 185 °C do 188 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2O Příklad 40 4(R)--[2-£4-bis( 4-fluorofenyl)methylen-l-piperidylJ ethvlkarba-moylj--2-C5-(2-methylpyridyl)3thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 50 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním 2-^5-(2-methylpyridyl)3thiazolidin-4(R)-karboxylové kyselinya 1-(2-aminoethyl)-4-£bis(4-fluorofenyl)methylenJpiperidinu(připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 56).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), l)max cm 3200, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 534 (k+, 10), 298 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 144 °C do 146 °C (s rozkladem), se připraví podobnýmzpůsobem, jaký je popsán v Příkladu 2. 57 - Příklad 41 4(R)-£3~ L4-bis (4-fluorofenyl) methyl en-l-piper id,yl3 pro pylkarba-mo.yl}-2-£5- ( 2-methylpyridyl )j thiazolidin a jeho hydr o chlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 33 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, zreagováním 2-[5-(2-methylpyridyl)Jthiazolidin-4(R)-karboxylové kyselinya 1- (3-aminopropyl)-4- [bis (4-fluorof envl)meth.ylen3piperidinu(připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 57)«.

Infračervené absorpční soektrum (CHCI-,), cm“^:

«3 BQ.3X 3300, 2950, 1670, 1605, 1510, 1220.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 548 (k+, 24), 395 (40), 298 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 146 °C do 148 °C, se připraví podobným způsobem, jakýje popsán v Přikladu 2. Příklad 42 4(R)-{3- [4-difenylmethylen-l-piperidyljpropylkarbamoyl3-2-[5--(2-methylpyridyl)Jthiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 80 %podobným způsobem, jaký je popsán v Příkladu 17, reagováním 2-[5-(2-methylpyridyl)Jthiazolidin-4(R)-karboxylové kyselinya 1-(3-aminopropyl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připravené-ho tak, jak je popsáno v Preparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), o) cm”^: 3300, 2950, 1670, 1605, 1525, 1495.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 512 (L·?, 41), 359 (53), 212 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 98 °C do 101 °C, se připraví podobným způsobem, jaký jepopsán v Příkladu 2. Příklad 43 4 (R) -LN--[3- [4-difenylmethylen-l-piperidýljpropyťJ—N-ethylkarba- rooylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 27 #podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, zreagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin-4(R)-karboxylové kyseliny a 4-difenyl-me thy1en-1-[3-(h-ethy1amino)pro pvij pip er i d inu (připrav enéhotak, jak je popsáno v Preparaci 32).

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), s? , cm"^: * j · max 3000, 1Ó80, 1640, 1330.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 526 (k+, 47), 387 (52), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 92 °C do 94 °C, se připraví podobným způsobem, jaký jepopsán v Příkladu 2. Příklad 44 4(fí)-fN-{2-£4-difenylmethylen-l-piperidylj ethyl}-N-methylkarba-moylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 82 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, zreagováníra 2-(3-pyridyl) thiazolidin-4(R)-karbox,ylové kyseliny a 4-difenyl-methylen-l-[2-(N-methylamino)ethylJpiperidinu(připraveného tak,jak je popsáno v Preparaci 30).

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), γπ1θχ cm-1: 3000, 1740, 1640, 1500, 1400.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 498 (M+, 8), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě 135 °C až 140 °C, se připraví podobným způsobem, jaký jepopsán v Příkladu 2. Příklad 45 4(S)-£3- [4-difenylmethylen-l-piperidylJpropylkarbamoylJ-2-(3-pyridyDthiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 27 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 17, zreagováním 59 - 2- (3-pyndyl) thiazolidin- 4(3 )-karboxylové kyseliny (připravenétak, jak je popsáno v Preparaci 29) a 1-(3-aminopropyl)-4-(di-fenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno vPreparaci 15).

Infračervené absorpční spektrum (CHCI.), -V cm“1: 3400, 2940, 2710, 1680.

Hmotnostní spektrum, m/z (%): 498 U+, 34), 359 (43), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 81 C do 83 °C, se připraví podobným způsobem, jaký jepopsán v Příkladu 2. Příklad 46 4(R)-£3- (4-difenylmethylen-l-piperidyl)propylkarbamoyl3-2-(4--pyridyl)thiazolidin a jeho hydrochlorid

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 15 %podobným způsobem, jaký bvl popsán v Příkladu 17, zreagováním 2- (4-pyridyl) thiazolidin-4(P)-karboxylové kyselím’· a l-(3-ami-nopropyl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jakje popsáno v Preparaci 15).

Infračervené absorpční soektrum (CHCI.), V „ cm”1: 3 max 3050, 2935, 2567, 1665.

Hmotnostní spektrum, m/z (#) : 496 (λ/-2, 50), 359 (39), 262 (100).

Hydrochlorid sloučeniny, uvedené v titulu, který taje při tep-lotě od 34 °C do 35 °C, se připraví podobným způsobem, jaký jepopsán v Příkladu 2e Příklad 47 4(R)-[3-(4-difenylmethy1-1-piperidyl)propylkarbamoyll-2-(3-py-ridyl)thiazolidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 166 °Cdo 168 °C, se připraví ve výtěžku 50 yo podobným způsobem, jakýbyl popsán v Příkladu 17, zreagováním 2-(3-pyridyl)thiazolidin- 60 - -4(R)-karboxylové kyseliny al-(3-aminopropyl)-piperiáinu (připraveného tak, jak je popsáno v 4-(difenylmethvl)Preparaci 45). xn: "račervené absoroční soektrum (CHCI.)· iZ cm* 3 ’ *max 33OD 1S7C leja -1 1670, 1545.

Hmotnostní spektrum, m/z (%):500 (iZ, 1), 264 (100).

Preparace 1 4-(difenvlmethyl)-l-(3-ftalimidopropyl)piperazin

Oměs 500 mg (1,98 mmolu) 4-(difenylmethyl)piperazinu, 530 mg(1,98 mmolu) N-(3-bromoprop.yl )f talimidu, 840 mg (7,92 mmolu) uh-ličitanu sodného, 10 mg jodidu sodného a 12 ml methylisobutylke-tonu se zahřívá pod zpětným chladičem po celou noc. Reakční směsse pak filtruje a rozpouštědlo se odstraňuje z filtrátu odpařo-váním za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se podrobí kolo-nové chromátografii přes silikagel, za použití směsi ethylaceta-tu a hexanu v objemovém poměru 1:1, jako elučního činidla,čímž se získá 830 mg (výtěžek 96 %)sloučeniny, uvedené v titu-lu, ve formě oleje.

Infračervené absoroční spektrum (CHCI·.), i) cm-1: ť P ’ max 1710, 1395.

Preparace 2 až 14

Reakce se provádějí stejným způsobem, jaký je popsán v Pre-paraci 1, za použití korespondujících cyklických aminů, čímž sezískají následující sloučeniny.

Preparace 2 4-(difenylraethyl)-l-(4-ftalimidobutyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 125 °Cdo 129 °C, se získá ve výtěžku 90 %0

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), cm”1: 1770, 1710, 1495, 1365. ftalimidoethyl)piperazin - dl -

Preparace 3 4-[bis(4-fluorofenyl)methylj-l-(2-

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 125 °Cdo 126 °C, se získá ve výtěžku 77 %>.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI·,), V cm” “ r 3 ’ max 1766, 1710, 1507, 1396,

Preparace 4 4-[ bis(4-fluorofenyl)roethylj-l-(3-ftalimidopropyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 96 %„

Infračervené absorpční spektrum (KBr), c®""1: 1780, 1710, 1505, 1367.

Preparace 5 4-fbis(4-fluorofenyl)methylj-l-(4-ftalimidobutyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 85

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^max cm"^: 1770, 1710, 1505, 1395.

Preparace 6 4-[bis (4-f luorof enyDmethylj -1- (5-ftalimidopentyl) piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 70 %,

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), \)]η3χ cm”^: 1770, 1710, 1505, 1395.

Preparace 7 4-[«<-( 4-chlorof enyl )benzylj-l- (2-ft alimido ethyl) piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 89 %«

Infračervené absorpční spektrum (KBr), i^^cm"”^: 1770, 1710, 1396.

Preparace 8 4-(k -(4-chlorof enyl)benzyl]-!-(3-ft alimidopropyl)piperidin 62 -

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 90 %<,

Infračervené absorpční spektrum(GKC1,) Ό cm-^: 3 iiisx 1770, 1710, 1395.

Preparace 9 4- (dif enylmethylen)-l- (2-ftalimidoeth.yl) piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 106 °Cdo 103 °C, se získá ve výtěžku 79 %·

Infračervené absorpční spektrum (KBr), t) cm-^: ’ max 1763, 1710, 1397.

Preparace 10 4-(difenylmethylen)-l-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 108 °Gdo 110 °C, se získá ve výtěžku 91 %·

Infračervené absorpční spektrum (KBr), o cm-^: 1770, 1705, 1403.

Preparace 11 4-(difenylmethylen)-l-(4-ftalimidobutyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 102 °Gdo 103 °C, se získá ve výtěžku 91 %·

Infračervené absorpční spektrum (KBr), ťmax cm-1: 1770, 1704, 1393.

Preparace 12 4-[ bis (4- fluorof envl )methoxyj-l- (2-ftalimidoeth,yl) piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 70 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), n)___cm-^: 3 max 1780, 1715, 1610.

Preparace 13 4-[bis(4-fluorof enyl)methoxy}-l-(3-ft alimidopropyl)piperidin 63 -

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 95 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHC17), o) cs~": 1770, 1710, 1510, 1395.

Preparace 14 4- («t-hydroxy-dif enylmethyl )-l- (3-ft alimidopropyl) piperičin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 83 %«Infračervené absorpční spektrum (KBr), T?max chT^:

1770, 1709, 1396c X

Preparace 15 I-(3-aminopropyl)-4-(difenylmethylen)piperidin Λ • · I !l o e

V 0 9-0 \=. \(ch,),nh, / \ / 232 0 9—9 //\ V 9

I II 9 0

V

Směs 900 mg (2,06 mmolu) 4-(difenylmethylen)-l-(3-ftalimidopropyl)piperidinu (připraveného tak, jak je popsáno v Prepa-raci 10), 350 mg (7 mmolu) hydrátu hydrazinu a 20 ml ethanoluse zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodinyo Na konci této doby se odfiltrují vysrážené krystaly a rozpouštědlo se od-straní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Takto se získá460 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve forměoleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), em”^: 2950, 2800, 1595, 1490. 64 - .Preparace 16 až 28

Reakce se provádějí stejným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, za použití korespondujících ftalimidových derivátůa hydrátu hydrazinu, čímž se získají následující sloučeninyo

Preparace 16 1- (3-aminopropyl)-4- (difenylmeth.yl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 62 °Cdo 63 °C, se získá ve výtěžku 22 %.

Infračervené absorpční spektrum (KBr), l?max cm""^: 3024, 2949, 2803, 1596, 1450.

Preparace 17 1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmethyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm’^: 3400, 2950, 2830, 1670, 1600, 1500.

Preparace 18 1- (2-aminoethyl)-4- £bis (4-f 1 uorof enyl) methyl"! piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 45

Infračervené absorpční spektrum (CHCip, ^Εθχ cm \ 3350, 2820, 1605, 1510.

Preparace 19 1-(3-aminopropyl)-4-[bis(4-fluorofenyl)methylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 71 %·

Infračervené absorpční spektrum (GHCl^), ^max cm 3350, 2820, 1605, 1510. 65 -

Preparace 20 1- (4-aminobutyl)-4- [bis (4-fluorof enyl)meth,yl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativnímvýtěžkuo

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), V cm“1: 3 ’ max 3200 (široké), 2930, 2820, 1605, 1505»

Preparace 21 1-(5-aminopentyl)-4-fbis(4-fluorof enyl) met hyllpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 93 %·.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), -ý cm“1: □ ndx 3500 - 3100 (široké), 2940, 2830, 1640, 1605, 1505.

Preparace 22 1-(2-aminoethyl)-4-/A-(4-chlorofenyl)benzylj piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 89

Infračervené absorpční spektrum (CHCip, }^ax cm“1: 3200 (široké), 2950, 2830, 1490.

Preparace 23 1- (3—aminopropyl )-4-[c<- (4- chlorof enyDbenzyl^ piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 68 %.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm”1: 3200, 2950, 2830, 1490.

Preparace 24 1- (2-aminoethyl)-4- (dif enylmeth.ylen)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 42

Infračervené absorpční spektrum (CHCI.), V cm“1: 3600 - 3160 (široké), 2950, 2820, 1650, 1595, 1495.

Preparace 25 1-(4-aminobutyl)-4-(difenylmethylen)piperidin — oo -

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku kvanti-tativním.

Infračervené absorpční spektrum (ChClj), 7^ax CT- 3500 - 3100 (široké), 2940, 1Ó40, 1600, 1570, 1495»

Preparace 26 1-(2-aminoethyl)-4- [bis( 4-fluorof enyDmethoxyJpiperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá v kvantitativnímvýtěžku.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI ), ^max cm 3400, 2970, 1610, 1515.

Preparace 27 1-(3-aminopropyl)-4[bis(4-fluorofenyDmethoxyJpiperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se získá ve výtěžku 85 /»«

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), τ^χ cm 3200, 2950, 1610, 1510.

Freparace 28 1- (3-aminopropyl)-4-0*-hydroxydifenylmethyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 102 °Cdo 104 °C, se získá ve výtěžku 93

Infračervené absorpční spektrum (KBr), ·νζ&χ cm 1: 3348, 3257, 2938, 2316, 1439, 1447.

Preparace 29 2- (3-pyridyl)thiazolidin-4(S)-karboxylová kyselina

Roztok 1,07 g pyridin-3-aldehydu a 1,21 g D-cysteinu v 60%nímvodném roztoku ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po do-bu 4 hodiny. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a získa-ná pevná látka se oddělí filtrací. Filtrát se koncentruje odpa-řováním za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá 5 mlethanolu. Získání srážených krystalů pomocí filtrace poskytuje1.13 g (výtěžek 54 )») sloučeniny, uvedena v titulu, která tajepři teplotě oč 133 °G do 139 °C. 67 -

Infračervené absorpční spektrum (KBr), p) ca'1: ‘ 1 ’ max 3260, 2920, 2400, 1720, 1200.

Preparace 30 4-difenylmethylén-1-^2- (N-methylamino)ethyljpiperidin

Roztok 1,13 g 4-difenylmethylen-1-(2-N-formamidoethvl)pi-peridinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 31) v7 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 140 mgtetrahydridohlinitanu lithného v 10 ml tetrahydrofuranu přiteplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se zahřívápod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Na konci této do-by se směs ochladí na teplotu místnosti a ke směsi se přidásíran sodný dekahydrát pro rozložení přebytku tetrahydridohli-nitanu lithného. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací. K filtrátu se přidá ethylacetat a 3měs se promývá vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného v tomto poradí a poté se sušínad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařováním rozpouštědla zasníženého tlaku se získá 830 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny, uve-dené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm-1: 2875, 1500, 1440, 1100.

Preparace 31 4-difenylmethylen-1-(2-N-formamidoethyl)piperidin

Roztok 1,0 g 1-(2-aminoethyl)-4-(difenylmethylen)piperidi-nu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 24) v 10 ml ethylformiatu se po celou noc zahřívá pod zpětným chladičem. Nakonci této doby se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouš-tědlo se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Takto získanýzbytek se čistí kolonovou chromátografií přes silikagel, za po-užití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 40 : 1,jako elučního činidla, čímž se získá 1,13 g (což je kvantita-tivní výtěžek) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), cm“1·: 3400, 3000, 1680, 1490. - OO -

Preparace 32 4-difenylmethylen-1-[3-(N-ethylamino)propyljpiperidin

Roztok 1,14 g 1-(3-acetamidopropyl)-4-(difenylmethylen)pi-peridinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 33) v7 ml tetrahydrofuranu, se po kapkách přidává k suspenzi tetra-hydridohlinitanu lithného v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotěmístnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se zahřívá pod zpět-ným chladičem po dobu 4 hodiny. Na konci této doby se směs och-ladí na teplotu místnosti a přidá se síran sodný dekahydrát ktéto směsi, aby došlo k rozkladu přebytečného tetrahydridohli-nitanu lithného. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací. K fil-trátu se přidá ethylacetat a směs se promývá vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a poté se su-ší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařováním rozpouštědla zasníženého tlaku se získá 710 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny, uve-dené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^max cm-1: 2950, 2850, 1500, 1440, 1120.

Preparace 33 1-(3-acetamidopropyl)-4-(difenylmethylen)piperidin 680 mg triethylaminu se přidá k roztoku 1,0 g l-(3-amino-propyl)-4-(difenylmethylen)piperidinu (připraveného tak, jak jepopsáno v Praparaci 15) v 10 ml methylenchloridu při teplotěmístnosti; k němu se pak po kapkách přidává 680 mg acetylchlo-ridu ve 2 ml methylenchloridu při teplotě - 10 °C a poté se směsmíchá při téže teplotě po dobu 5 minut. K této směsi se pak při-dá methylenchlorid a směs se pak promývá vodou a nasyceným vod-ným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a poté se suší nadbezvodým síranem sodným. Odpařováním rozpouštědla za sníženéhotlaku se získá 1,14 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny, uvede-né v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (kapalný film), l)max c® 3350, 2815, 1650, 1537. 69 -

Preparace 34 2-(N-ethoxykarbonyl-N-methylamino)ethylmethanesulfonat 1,65 g methanesulfonvlchloridu se po kapkách, za stáléhomíchání, přulává k roztoku 1,66 g 2-(N-ethoxykarbonyl-N-methyl-amino)ethanolu a 1,65 g triethylaminu ve 20 ml methylenchlori-du,přičemž se chladí ledem, a roztok se pak míchá při stejnéteplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se směs vlije doledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakční podí-ly se spojí a promyjí vodou, poté se suší nad bezvodým síra-nem sodným. Odpařováním rozpouštědla za sníženého tlaku se zís-ká zbytek, který se čistí kolonovou chromatografií přes silika-gel, za použití směsi ethylacetatu a hexanu v objemovém pomě-ru 2 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 2,62 g (výtěžek81 %) sloučeniny v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), v οβ~^ϊJ ’ max 3000, 1750, 1590, 1485.

Preparace 35 4-difenylmethyl-1-^2-(N-ethoxykarbonyl-N-methylamino)ethylO pi-perazin

Směs 0,23 g 2- (N-ethoxykarbony 1-N-methylamino)ethylmethan-sulfonatu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 34) a0,26 g 4-difenvlmethylpiperazinu se míchá při teplotě 80 °C podobu 5 hodin. Na konci této doby se směs čistí kolonovou chro—matografií přes silikagel, za použití směsi ethylacetatu a et-hanolu v objemovém poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Taktose získá 0,25 g (výtěžek 64 %) sloučeniny, uvedené v titulu, veformě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), l)max cm”^": 3010, 2930, 2820, 1750, 1690, 1490.

Preparace 36 4-dif enylmethyl-1- (2-(N-methylamino)ethylJpiperazin

Roztok 1,6 g 4-difenylmethy1-1-[2-(N-ethoxykarbony1-N-met-hylamino)ethylj piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno vPreparaci 35) ve 20 ml 10%ního w/v vodného roztoku hydroxidudraselného a 20 ml ethylenglykolu se míchá při 140 °c oo dobu 70 - 20 hodin» Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotumístnosti, vlije do ledové vody a extrahuje methylenchloridem»Extrakční podíly se spojí, promyjí vodou a suší ned bezvodýmsíranem 30dným· Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku sezíská 1,14 g (výtěžek 83 %) sloučeniny, uvedené v titulu, veformě oleje»

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), i? caT^: x 3 max 2970, 2830, 1610, 1495.

Preparace 37 2-C5-(2-methylpyridyl)IJthiazolidin-4(H)-karboxylová kyselina óloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 147 °Cdo 148 °C, se připraví ve výtěžku 81 % způsobem, podobným jakoje popsán v Preparaci 29, reagováním 2-methyl-5-pyridinaldehydua L-cysteinu.

Infračerevné absorpční spektrum (KBr), cbT^í 3260, 2920, 2420, 1950, 1720, 1610.

Preparace 38 4-[«.- (2-pyridyl)benzyl^-l- (2-kyanoeth.yl) piperazin 1,05 g N,N-diisopropyl-N-ethylaminu se za stálého míchánípřidá k roztoku 2,0 g 4-f«<-(2-pyrid.yl)benzyl]piperazinu a 1,0 g 3-brompropionitrilu ve 20 ml methylenchloridu, přičemž se chla-dí ledem, a směs se po dobu 16 hodin míchá při teplotě místnos-ti. Na konci této doby se směs vlije do ledové vody a extrahu-je se chloroformem. Extrakční podíly se spojí a suší nad bezvo-dým síranem sodným a poté se rozpouštědlo odstraní odpařením zasníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí kolonovou chromato-grafií přes silikagel, za použití směsi ethylacetatu a ethanoluv objemovém poměru 20 : 1, jako elučního činidla, čímž se získá2,1 3 (výtěžek 88 %) sloučeniny v titulu, ve formě krystalů, tající při teplotě od 114 °C do 116 0G„

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-^), *^max cm 2950, 2325, 2250, 1590, 1575, 1490, 1465, 1455, 1439» 71 -

Preparace 39 4- (dif enylmeth.vlen)-!- (4-kyanobutyl) piperiuin oloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 50 7°podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 33, reagováním 4- (difenylmethylen)piperidinu a 4-brombutylnitrilu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), y) cm”^: 2550, 2850, 1500, 1450.

Preparace 40 4- (d ifeny1me thy1en)-1-{6-kyanohexy1)p i perid in

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 53 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 33, reagováním4-(difenylmeth.ylen)piperidinu a o-bromhexylnitrilu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), *^ax cm~^: 2930, 2860, 2520, 2240, 1600, 1490.

Preparace 41 4-£<-(2-pyrid,yl )benzyl]-l- (3-aminopropyl)piperazin

Roztok 2,0 g 4-[č<-(2-pyridyl)benzyl3-l-(2-kyanoethyl)pipe-razinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 38) ve 30ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 0,24 gtetrahydidohlinitanu lithného ve 30 ml tetrahydrofuranu přiteplotě od 5 °C do 7 °C, a směs se míchá při teplotě místnostipo dobu 30 minut. Na konci této doby se rozloží přebytek tet-rahydridohlinitanu lithného přidáním 4%ního vodného roztokuhydroxidu sodného a nerozpuštěné látky se odstraní filtrací.Získaný filtrát se suší nad bezvodým síranem sodným a pak serozpouštědlo odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Takto sezíská 1,8 g (výtěžek 90 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), x)max cm 1: 3250, 2950, 2825, 1660, 1590.

Preparace 42 1-(5-am.inopentyl)-4- (dif enylmeth.ylen)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 36 ;&podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 41, reagováním4- (dif enylmethylen)-!- ( 4-kyanobutyl)piperidinu (připravenéhotak, jak je popsáno v Preparaci 39) a tetrahydridohlinitanulithného.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), -J „ cimj ’ max 3400, 2950, 1670, 1530, 1450.

Preparace 43 1-(7-aminoheptvl)-4-(difenylmethylen)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 91 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 41, reagováním4-(difenylmethylen)-!-(6-kyanohexyl)piperidinu (připravenéhotak, jak je popsáno v Preparaci 40) a tetrahydridohlinitanulithnéhoo

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), χ) cm” 3060, 2930, 2850, 2800, 1665, 1595«

Preparace 44 4-difenylmethyl-1-(3-ftalimidopropyl)piperidin

Směs 1,8 g 4-difenylmethvlpiperidinu, 1,92 g N-(3-brompro-pyl)ftalimidu, 3,0 g uhličitanu sodného a 20 mg jodidu sodnéhov 70 ml methylisobutylketonu se zahřívá pod zpětným chladičempo dobu 5 hodin. Na konci této doby se směs ochladí na teplotumístnosti a zfiltruje se. Filtrát se koncentruje odpařováním zasníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí kolonovou chromato-grafií přes silikagel, za použití směsi hexanu a ethylacetatuv objemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá3,0 g (výtěžek 95 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve forměkrystalů, tajících při teplotě od 104 °C do 106 °C.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cm”^: 2960, 1775, 1715, 1445, 1400.

Preparace 45 1-(3-aminopropyl)-4-difenylmethylpiperidin

Směs 2,8 g 4-difenylmethyl-1-(3-ftalimidopropyl)piperidinu 73 - (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 44) a 0,90 g hyd-rátu hydrazinu ve 100 ml ethanolu, se zahřívá pod zpětným chla-dičem po dobu 2 hodiny, ha konci této doby se směs ochladí nateplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje odpařo-váním rozpouštědla za sníženého tlaku; takto se získá 0,93 g(výtěžek 47 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), V cm~^: j insix 3400, 2970, 1670, 1600, 1495, 1455.

Preparace 46 4-[bis(4-fluorof enyl)^ς-hydroxymethyl] -1-(2-ftalimidoethyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 73 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 1, reagovánímN-(2-bromethyl)ftalimidu a 4-[bis(4-fluorofenyl)-e<.-hydroxymet-hylj piperidinu.

Infračervené absorpční, spektrum (CHCl-j), l)max cm-^: 2940, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

Preparace 47 4-difenylmethylen-l-(2-ftalimidoethyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 88 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 1, reagovánímN-(2-bromethyl)ftalimidu a 4-difenylmethylenpiperidinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), t^ax cm-^: 2950, 2800, 1770, 1710, 1600, 1505.

Preparace 48 4-[bis (4-f luorof enyl) methylen J-l- (3- ftalimidopropyDpiperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 97 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 1, reagovánímN-(3-brompropyl)ftalimidu a 4~Lbis(4-fluorofenyl)methylenJpipe-ridinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), 2950, 2800, 1775, 1715, 1605, 1505. •4ax cm 74 -

Preparace 49 4-/o<- (3-pyridyl) bsnzylj-l- (2-ftalimidoethyl) piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 53 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 1, zreagovánímN-(2-bromethyl)ftalimidu a 4-{oí-(3- pyridyl)benzyljpiperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), oj cm-*: 3 1 max 2950, 2810, 1775, 1710, 1395.

Preparace 50 4-f<- ( 4-pvridyl)benzylJ-l- (2-ftalimidoethyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 77 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 1, zreagovánímK-(2-bromethyl)ftalimidu a 4-[oč- (4-pyridyl)benzyl7 piperazinu

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), cm-^: 2950, 2820, 1775, 1710, 1595, 1395.

Preparace 51 4-{p<-(2-pyridyl)-4-fluorobenzylJ-l-(2-ftalimidoethyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 80 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 1, zreagovánímN- (2-bromethyl)ftalimidu a 4-{®C-(2-pyridyl)-4-fluorobenzylJpi-perazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHClj), ^max cm- 2900, 1625, 1595, 1575.

Preparace 52 4-{č<- (2-pyridyl)-4-trifluoromethylbenzylJ-l- (2-ftalimidoethyl)piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví va výtěžku 87 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 1, zreagovánímN-(2-bromethyl)ftalimidu a 4-£<-(2-pyridyl)-4-trifluoromethyl-benzvlj piperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl-^), Όϊ1θχ cm 2960, 2830, 1775, 1715, 1595, 133Oe 75 -

Preparace 53 4-joi- (2-pyridvl)benzylJ-l- (2-ftalimidoethyl )piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, tající při teplotě od 114 °Cdo 117 °C, se připraví ve výtěžku 90 podobným způsobem, jakýje popsán v Preparaci 1, reagováním N-(2-bromethyl)ftalimidu a4-[k-(2-pyridyl)benzyl]piperazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI.), 9 cm”^: 2950, 2800, 1780, 1710, 1590, 1400.

Preparace 54 4-[pt- (2-thienyl)benzyliden]-l- (3-ftalimidopropyl)piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 84 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 1, zreagovánímN-(3-brompropyl)ftalimidu a 4-jýC-(2-thienyl)benzyliden]pipe-ridinuo

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-.·, λ m"^·· J’ max c 3000, 2940, 2900, 2805, 1595, 1490, 1440.

Preparace 55 1- (2-aminoeth.yl)-4-^bis (4-fluorof enyl) -j^.-hydroxymethyl3piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 98 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním4- £bis (4-f luorof enyl) -y.-hydroxymethylj-1- (2-f t al imido ethyl) pi-peridinu (připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 46) ahydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-.), χ) cm“ J ’ max 2950, 2810, 1605, 1505.

Preparace 56 1-(2-aminoethyl)-4- bis(4-fluorofenyl)methylen piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 97 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním4-£bis(4-fluorofenyl)methylenj-l-(2-ftalimidoethyl)piperidinua hydrátu hydrazinu. - 76 -

Infračervené absorpční spektrum (CHCI-,), i) cm :

□ 318 X 2950, 2810, 1605, 1505 o

Preparace 57 1-(3-aminopropyl)-4-fbis(4-f1uorofenyl)methylenj piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 20 %podobným způsobem, jaký byl popsán v Preparaci 15, reagováním4-^bis(4-fluorofenyl)methylen]-l-(3-ftalimidopropyl)piperidinu(připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 48) a hydrátuhydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ν^θχ cm 3370, 3270, 3170, 2940, 2820, 1660, 1605, 1505.

Preparace 58 1- (2-aminoethyl)-4-(čk- (3-pyridyl)benzylJpiperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 98 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním4— jpí.— (3-pyridyl)benzyl]-1-(2-ftalimidoethyDpiperazinu (připra-veného tak, jak je popsáno v Preparaci 49) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), cnT^: 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1605, 1590, 1580.

Preparace 59 l-(2-ami,noethyl)-4-Jx.- (4-pyridyl)benzyl]piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví v kvantitativnímvýtěžku podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, rea-gováním 4—Jot— (4-pyridyl) benzyl]-1- (2-ftalimidoeth.yl)piperazinu(připraveného tak, jak je popsáno v Preparaci 50) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI,), i) cm”

.j ulcLX 3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1670, 1600.

Preparace 60 1- (2-aminoethyl)-4-[c<- (2-pyridyl)-4-řluorobenzyl] piperazin 77 -

podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním

3380, 3300, 3200, 2970, 2830, 1510.

Freparace 61 1- ( 2-aminoethyl)-4-let“ (pyridyl)-4-trifluoromethylbenzylj piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví v kvantitativnímvýtěžku podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, rea-gováním 4-[oí- (2-pyridyl)-4-trifluoromethylbenzylJ-l- ( 2-ftalimi-doethyl)piperazinu (připraveného tak, jak je popsáno v Prepara-ci 52) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCI.), -3 cm”^:

HIclX 3380, 3300, 3200, 2960, 2830, 1620.

Preparace 62 1- (2-aminoethyl )-4-^- (2-pyridyl)benzyl] piperazin

Sloučenina, uvedená v titulu, se připraví ve výtěžku 52 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním (2-pyridyl)benzylJ-l- (2-ftalimidoethyl)piperazinu (připra-veného tak, jak je popsáno v Preparaci 53) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), ^max cm 3400, 3000, 2850, 1640.

Preparace 63 1-(3-aminopropyl)-4-[k-(2-thienyl)benzyliden]piperidin

Sloučenina, uvedená v titulu, 3e připraví ve výtěžku 92 %podobným způsobem, jaký je popsán v Preparaci 15, reagováním4-j*-(2-thienyl)benzyliden;]-l-(3-ftalimidopropyl)piperidinu (při-praveného tak, jak je popsáno v Preparaci 54) a hydrátu hydrazinu.

Infračervené absorpční spektrum (CHCl^), %^ax cm 3200, 3030, 2950, 2800, 1660, 1595.

Claims

73 -

~V1 3 } íATENTOVá N Á R O K Ϊ „AjVO / .3 vy p

1. -Sloučenina obecného vzorce (I) •CH, A-Z i^-C CH-C-N 2/ \ / H \ A ΐΓ N O R >3 (I) 16 * 7? , •£5C.l i , i 9 C Γ· G M < •r'S J Γ. — J- .90-5 ·.>. .< W«* βΒ,ΙΙΙβΙ’** ve kterém mají symboly tento význam: R1 znamená pyridylovou skupinu, která není substituovanánebo je substituovaná alespoň jednou alkylovou skupinou,mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a/nebo alkoxysku-pinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jedno-ho do čtyř atomů uhlíku nebo pyridylovou skupinu, která nenísubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jednou alkylovouskupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a/nebo al-koxyskupinou, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jedno-ho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu majícíod dvou do pěti atomů uhlíku, aralkvloxykarbonylovou sku-pinu v níž má alkylová část od jednoho do čtyř atomů uhlí-ku a arylová část je taková, jak je dále definována, alifa-;tickov karboxylovou acyloskupinu mající od jednoho do pětiatomů uhlíku, alifatickou karboxylovou acyloskupinu majícíod dvou do pěti atomů uhlíku a která je substituovaná ales-poň jedním atomem halogenu, arvlkarbonylovou skupinu v nižje arylová část taková, jak je dále definováno, alkylsulfo-nylovou skupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, aryl- sulfonylovou skupinu v níž je arylová část taková, jak je5 6 dále definováno, nebo skupinu obecného vzorce -B-NR R kdesymboly mají tento význam: B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mají-cí od dvou do čtyř atomů uhlíku; a a ó R a R jsou stejné nebo se lisí a každý z nich zname-ná atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od jedno-ho do čtyř atomů uhlíku; 79 - uvedené arylové skupiny mají od šesti do deseti atomů v kru-hu a nejsou substituované nebo jsou substituované alespoňjednou alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomůuhlíku a/nebo alkoxyskupinou, mající od jednoho do čtyř ato-mů halogenu; 4 R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; A znamená alkenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající oddvou do sedmi atomů uhlíku; a Z znamená skupinu obecného vzorce: HOC-CHO R7 2/ \2 / -N yN-CH \ / \ o (CH0) r82 m (II) HOC-CHO y \2 -N CH-E-CH (III) H2C-GH2 ,8 H0C-CH0 fi2/ \2 / -N C=C (IV) \ / \ H2C-CH2 r H2C-GH2 OH -N CH-C-R' (V) \ / l7 H2C-CH2 r' nebo skupinu, která může mít obecné vzorce (II), (III), (IV)nebo (V), v nichž jeden nebo více atomů v kruhu je substitu-ováno alkylovou skupinou, mající od jednoho do čtyř atomůuhlíku; 80 - 7 8 v uvedených obecných vzorcích jsou R a R stejné nebose lisí a každý znamená: nesubstituovanou fenylovou sku-pinu; substituovanou fenylovou skupinu, která je substi-tuovaná alespoň jedním substituentem (a) - substituenty (a) jsou vybrány z alkylových skupin majících od jednohodo čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od jednohodo čtyř atomů uhlíku, atomů halogenů a halogenalkylovýchskupin majících od jednoho do čtyř atomů uhlíku neboaromatickou heterocyklickou skupinu, která má v kruhu pětnebo šest atomů, z nichž jeden nebo dva heteroatomy jsouatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedené hetero-cyklické skupiny bu3 nejsou substituované nebo jsou sub-stituované alespoň jedním ze substituentů (a), které jsouuvedeny výše; E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo atomkyslíku; am je 2 nebo 3; a jejich farmaceuticky přijatelné soli. 2o Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde R^ znamená nesubsti-tuovanou pyridylovou skupinu nebo substituovanou pyridylovouskupinu, mající alespoň jeden alkylový substituent, který máod jednoho do čtyř atomů uhlíku. 2
3. Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde R znamená atom vodíku.
4. Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde R3 znamená atom vodí-ku; alkvlovou skupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku;alkoxykarbonylovou skupinu mající od dvou do pěti atomů uh-líku; nebo alifatickou karboxylovou acyloskupinu mající od jednoho do pěti atomů uhlíku. 5. Sloučenina podle bodu 4, vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku. 6. Sloučenina podle bodu 1, vzorce i, kde R4 znamená atom vodíku. 7. Sloučenina podle bodu 1, vzorce kde Z znamená skupinu: 4-(difenylmethyl)-l-piperazinylovou, 81 4-{c<- (chlorf enyl)benzylj-l-piperazinylovou, 4-[bistfluorofenyl)methyl]-1-oiperazinvlovou, 4-[*· (chlorfenyl)-£-, m- nebo £-fluorobenzyl]-l-piperazinylovou,4- [bis (chlorfenyl)methyl]-1-piperazinylovou, 4- (difenylmethyl)-l-piperid^(ylovou, 4-[bis (fluorof enyDmethyl] -1-piperidylovou, 4-^.-(chlorfenyl)benzylj-l-piperidylovou, 4-(difenylmethoxy)-1-piperidylovou, 4-fpí- (fluorof enyDbenzyloxyJ-1-piperidylovou, 4-[bis (fluorof enyDmethoxyJ-1-piperidylovou, 4- jjk- (chlorf enyl) benzyloxyj-l-piperidylovou, 4-(difenylmethylen)-l-piperidylovou, 4-[©(- (fluorof enyl)benzyliden]-1-piperidylovou, 4-[bis(fluorof enyl)methylen]-1-piperidylovou, 4-fot- (chlorf enyl) benzyliden]-l-piperidvlovou, 4- («<-hydroxydifenylmethyl)-l-piper idylovou, 4- {čí - (fluorof enyD-^-hydroxybenzylJ-l-piperidylovou, 4-[bis(fluorfenyl)-c4-hydroxymethyl]-l-piperidylovou,nebo4- jč<- (chlorf enyl)-^-hydroxybenzyl]-l-piperidylovou.
8. Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde: R^ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovanánebo je substituovaná alespoň jedním alkylovým substituen-tem majícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku; 2 R znamená atom vodíku; R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jedno-ho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu majícíod dvou do pěti atomů uhlíku nebo alifatickou karboxylovouacyloskupinu mající od jednoho do pěti atomů uhlíku; znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od jed-noho do čtyř atomů uhlíku; A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající oddvou do sedmi atomů uhlíku; a Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo (V), které jsou definovány v bodu 1, kde: 7 S R' a R jsou 3tejné nebo se liší a každý znamená:nesubstituovanou fenvlovou skupinu; substituovanou 82 fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jed-ním ze substituentů (a') - substituenty (a*) jsou al-kvlové skupiny mající od jednoho do čtyř atomu uhlíku,atomy halogenů nebo trifluoromethylové skupiny neboaromatickou heterocyklickou skupinu, která má v kruhupět nebo šest atomů, z nichž jeden je heteroatom dusí-ku a/nebo kyslíku a/nebo síry, uvedená aromatická he-terocyklická skupina je bu3 nesubstituovaná nebo jesubstituovaná alespoň jedním alkylovým substituentemmajícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku; E znamená atom kyslíku; am je 2.
9. Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde: R1 znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu; 2 R znamená atom vodíku;íP znamená atom vodíku; znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu; A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající oddvou do čtyř atomů uhlíku; a Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo(V), které jsou definovány v bodu 1, kde: T 8 R' a R jsou stejné nebo se liší a každý znamená:nesubstituovanou fenylovou skupinu; substituovanou fe-nylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jednímze substituentů (a#*) - substituenty (a**) jsou methy-lové skupiny, atomy fluoru nebo chloru -, pyridylovounebo thienylovou skupinu; E znamená atom kyslíku; am je 2.
10. Sloučenina podle bodu 1, vzorce I, kde: R^ znamená pyridylovou skupinu, která není substituovanánebo je substituovaná alespoň jedním alkylovým substituen-tem majícím od jednoho do čtyř atomů uhlíku; 2 R znamena atom vodíku; S3 - íP znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu mající od dvou do pěti atomů uhlíku nebo alifatickou karboxvlovou acy- loskupinu mající od jednoho do pěti atomů uhlíku; 4 R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od jed-noho do čtyř atomů uhlíku; A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající oddvou do šesti atomů uhlíku; a Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo(V), které jsou definovány v bodu 1, kde: 7 8 R a R jsou stejné nebo se liší a každý znamená:nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo substituova-vanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoňjedním ze substituentů (a ") - substituenty (a***)jsou alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř ato-mů uhlíku nebo atomy halogenů; E znamená přímou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík neboatom kyslíku; am je 2 nebo 3.
11. Sloučenina podle bodu 1,vzorce I, kde: íP znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu; 2 R znamena atom vodíku;íP znamená atom vodíku; R^ znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou sku-pinu; A znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající oddvou do čtyř atomů uhlíku; a Z znamená skupinu obecného vzorce (II), (III), (IV) nebo(V), které jsou definovány v bodu 1, kde: 7 8 R a R jsou stejné nebo se liší a každý znamená:nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo substituova- v nou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoňjedním ze substituentů (a**) - substituenty (a )jsou methylové skupiny, atomy fluoru nebo chloru; 34 - 16. Γ3- {4 '3 znamená atom kyslíku; am. ť e 2.
12. Sloučenina podle bodu 1, kde: znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu; 2 R znamena atom vodíku; R^ znamená atom vodíku; R^ znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou sku- pinu; A znamená alkvlenovou nebo aljkylidenovou skupinu mající oddvou do čtyř atomů uhlíku; a Z znamená 4-[d·-(chlorfenyl)benzyl]-l-piperazinylovou, 4-[bis(f luo r f enyl) met hylj -1-piperazinylovou, 4-(dif enylmethylen)--1-piperidylovou, 4-£bis(fluorfenyl)methoxy]-l-piperidylo-vou nebo 4-(<-hydrox.ydif enylmethyl)-l-piperidylovou skupinu. 13 „ £3- [4'’bis(4-fluorofenyl)meth.yl~l-piperazinyl3propylkarbamo-yl}--2-(3-pyridyl) thiazolidin a jeho soli. 14. ^3- Í4- (c<-2-pyridylbenzyl)-1-piperazinylJpropylkarbamoylj-2--(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 15. ζ2-(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylkarbamoylj-2-(3-py-ridyl) thiazolidin a jeho soli. - Jed- (4- chlorf enyl) benzvll -1- piper az inylY propv lkarbamo- ylj-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 17. £2- £4- |f(- (4-chlorf enyl) benzylj-l-niperazinylj-ethylkarbamo- (3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 18. £3- [4-bis( 4-fluorof enyl)methox.y-l-piperidyljpropylkarbamo-ylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 19. £2- [4-(difenylmethylen)-l-piperidyljethylkarbamoyl}·-2-(3-py-ridyl) thiazolidin a jeho soli. 20. 3>3-Γ4- (dif enylmethylen)-1-piperidy 17propylkarbamoyl£-2- (3-py- ridyl) thiazolidin a jeho soli. cr 21 · £4- £i- \ d ifenylm ethvlen) — 1—o i oerid 'rlJ but. vl karbamc^lj- 2— í. 3— pv— ridyl)thiazolidin 3 jeho soli. 22. £3- £4- [bis (4-fluorofenyl)methylenj-l-piperidyl}propylkarba-moylj-2-(j-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 23 o £j- £4- (οζ-2-thienyl) benzyliden-l-piperidyljpropylkarbamoyl}--2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli, 24. £N-{3- [4-difenylmethylen-l-piperidyl7propyl}-N-ethylkarbamo-ylJ-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli. 25 * £ N-{2- [4-difenylmethylen-l-piperidylj eth.ylJ-N-methylkarbamo-ylj-2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli» 26o -£2- £4- (<x.-hydroxydif enylmethyD-l-piperidylJethylkarbamoyl}·--2-(3-pyridyl)thiazolidin a jeho soli.
27. Prostředek pro léčbu nebo prevenci zdravotních poruch, sou-visejících s histaminem nebo PAF (faktorem aktivujícím krev-ní destičky) u savců, který obsahuje účinné množství anti-histaminového nebo anti-PAF činidla ve směsi s farmaceutickypřijatelným nosičem nebo rozpouštědlem, v němž je antihista-minové nebo anti-PAF činidlo alespoň jedna sloučenina podleněkterého z bodů 1 až 26 v tomto vynálezu.
28. Způsob pro léčení nebo prevenci zdravotních poruch, souvise-jících s histaminem u savců, zahrnující podávání účinnéhomnožství antihistaminového činidla uvedeným savcům, vyz-načující se tím, že toto antihistaminové či-nidlo je alespoň jedna sloučenina podle některého ze zde uveděných bodů 1 až 26.
29. Způsob pro přípravu sloučeniny podle některého z bodů 1 až26, vyznačující se tím, že dochází k reakcisloučeniny obecného vzorce 71:

/ / \ ,νΐ)

dw 1) nebo jejího reaktivního derivátu ae sloučeninou obec-ného vzorce VII: Á-Z KN (VII) r (kde A, Za R^ mají význam tak, jak byly definovány v bo- du 1) a pokud je to žádoucí, dochází též k odstraňováníchránících 3kupin a dále, pokud je to žádoucí, se tvořísůl sloučeniny obecného vzorce I.
30. Způsob podle bodu 29, v podstatě tak, jak zde bylo popsáno,s odkazy na některý z předcházejících Příkladů.
31. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kteréžto bylypřipraveny způsobem podle bodu 29 nebo 30.
32. Sloučeniny podle bodu 1, v podstatě takové, jak byly v předchozí části tohoto vynálezu popsány.