CS195683B2 - Process for the production of non-phenylglycine derivatives - Google Patents

Abstract

Předložený vynález ee týká způsobů výroby nových aminokyselin. Týká se zejména aminokyselin, které se hodí pro zavádění postranních řetězců do polohy 7 cefálosporínových antibiotik a způsobů jejich přípravy.

Description

i ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁR E PU MIKA(18)

K PATENTU 95683 (82)

ŮAAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (22) Přihlášeno 05 07 74(21) (PV 4978-77) {40) Zveřejněno 31 05 79 (45) Vydáno 15 03 83 (5%) Isnt. Cl.3 C 07 C 101/00 AútOř vynálezu TANÁRA KUNTHIKŮ, NAKAI YOSMIIiARU, RISHIMOTQ TRI JI, TAKAIKEÍjl, ΚΑΜΓΫΑ TARASWL,. - SAÍTO ÝOSHIHISA a TĚŘAJI TSUTOMÚ, OSAKA (Japonsko)

Majitel patentu .fujísawa phaRMagěuticae, g0„ ltd., gšaka {japonste) (54) Způsob výroby nových derivátů íenylglycinu '1 Předložený vynález se týká způsobu vý-roby nových aminokyselin. Týká se zejménaaminokyselin, které se hodí pro zaváděnípostranních řetězců do polohy 7 cefálospo-rínových antibiotik a způsobu jejich přípra-vy. Až dosud byl vyroben velký počet ceíalo-sporlnových sloučenin. Jen několika Kláloz těchto sloučenin se však prakticky použí-vá a neustále trvá potřeba nalézt nová, prak-ticky využitelná cefalospořinová antibioti-ka.· .·

Po rozsáhlém studiu se nyní zjistilo, žeceíalosporinové sloučeniny, které obsahujív poloze 7 acyiaminoskupinu obecného vzor-

2 R'2 představuje nižší Ci—Ge alkýlškupinu (například methyl-, ethyl-, propyl-, isopro- ' pyl-, butyl-, pentylskUpiUU),

Rs představuje vodík nebo· Ci—Cs alkan- sulfoskupinu (například methansulíonyl-, e-thansulfonylskupinu) a Y představuje skupinu vzorce —SO2—,nebío — NHSO2—, přičemž R3 představuje vo-dík, když Y znamená skupinu vzorce—-NHSO2—, . .... · vykazují silný antrmiknbblllní účinek protiširoké paletě mikroorgansmů, včetně gram-pozitivních a gramnegativních bakterií. Ob-zvláště pozoruhodné je, že v případě někte-rých druhů pathogenních mikroorganismůje jejich antlraikrofiíální účinnost vyšší nežúčinnost celaléxínu, který je jedním z dob-ře známých cefalosporíftových antibiotik.

Pozoruhodné je rovněž to, Že když se orálně_ podají savcům, udržuje se jejich antibiotic-ký účinek po dlouhou dlabu na vysoké úrov-ni. Z toho· důvodu jsou užitečné jako dlouho-době působící antibiotika, která lze orálně podávat.

Amiňtíkysellny obecněte vzorce 1, kterých . se používá pro zavádění acylaminoskupiny

Obecného vzorce A do polohy 7 ceíalospori- nového jádra, lze znázornit obecným vzor-

cem I 195883 kde

Ri představuje atom vodíku nebo hydro- xyskupinu, 1 9S8 8 3

’ J^/Vch-coóH rj : kde

Ri, R2, Rs a Y mají shora uvedený význam.

Když symbol R3 představuje nižší alkan-sulfonylskupinu, má význam skupiny vzorceR2—Y—. Předmětem vynálezu je způsob výroby a-minokyselin obecného, vzorce I á jejích de-rivátů.

Pojmu „derivát” se zde používá v širšímslova smyslu. Pod /.deriváty” se zahrnují Ja-kékoli modifikované formy aminokyselinobecného vzorce í, kterých se používá prozvýšení reaktivity karboxylové skupiny (tzv.reaktivní deriváty), nebo kterých se použí-vá k chránění karboxylové skupiny, a/nebo«-amínoskupiny těchto látek před vlivy ně-které reakce (tzv. chráněné deriváty). Ja-ko příklady derivátů s obměněnou karbio-xylovou skupinou je možno uvést soli, estery,haloigenidy, amidy, anhydridy atd. Jako pří-klady derivátů s obměněnou «-aminoskupi-nou lze uvést sotli, acylaminosloučeníny,Schiffiovy báze atd.

Předmětem vynálezu je způsob výroby no-vých derivátů fenylglycinu obecného vzorceI a jejich derivátů s obměněnou karboxysku-pinou, například solí, vyznačený tím, že sehydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI

kjde

Ri, R2, Rs a X mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohouzískat tak, že se nechá sloučenina obecné-ho vzorce IV

CHO Z představuje halogen a Rá a Y mají shora uvedený význam, pak

se výsledný produkt obecného vzorce V '^3”ch°

ÍVJ kde

Ri, R2, Řs a Ý mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyanovodíkem v přítom-nosti amoniaku za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce VI.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzor-ce JV a acylačním činidlem obecného vzor-ce III se může jednoduše provádět tak, žese na sloučeninu obecného vzorce IV působíacylačním činidlem obecného vzorce III vinertním rozpouštědle (například vodě, di-oxanu, tetrahydrofuranu, etheru), je-li to:potřebné, popřípadě v přítomnosti zásady(např. 1 pyridinu, triethylaminu, dimethyl-anilinu). Výchozí látka obecného vzorce IVje v některých případech dostupná obchodněv polýmerní formě. Na reakci se jí můžepoužít přímo v polýmerní formě stejnýmzpůsobem, jako se používá monomerní lát-ky.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V skyanovodíkem v přítomnosti amoniaku jetzv. Streckerova syntéza aminokyselin a mů-že se provádět o sobě známým způsobem.Může se provádět například tak, že se nasloučeninu obecného vzorce V působí kya-nidem alkalického kovu (například kyani-dem sodným, kyanidem draselným) a halo-gen idemamonným (například chloridem a-raonným, bromidem amonným) ve vodnémamoniaku. -

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VIpodle vynálezu se může rovněž provádět osobě známým způsobem, například tak, žese na sloučeninu obecného vzorce VI pů-sobí kyselinou (například kyselinou chloro-vodíkovou, kyselinou dusičnou a kyselinousírovou) ve vodném prostředí. Když se re-akce provádí za relativně ostrých podmí-nek, například za použití vyšší koncentra-ce kyseliny a/nebo při vyšší teplotě, kyano-skupina se v jednom stupni hydrolyzuje nakarboxyskupinu. Když se naproti tomu pra-cuje za poměrně mírných podmínek, napří-klad za použití nižší koncentrace kyselinya/nebo při nižší teplotě, kyanoskupina sehydrolyzuje pouze na karbamoylskupinu,přičemž se jako hlavní produkt získá slou-čenina obecného vzorce VII ,kde ” Ri má shora uvedený význam, reagovat s

acylačním činidlem, obecného vzorce III R2—Y—z . (IIIJ, s 8 19S6 8 3

kde

Ri, Rž, R3 a Y mají shora uvedený význam. V posledně jmenovaném případě se můžekarbamoylskupina snadno hydrplyzovat nakarboxylovou skupinu postupem za ostřej-ších podmínek, jak bylo uvedeno shora. Hyd-rolýza se tedy může provádět ve dvou stup-ních.

Aminokyselina obecného vzorce I můžebýt přítomna ve formě D-isomeru nebo L--isomerů nebo v racemické formě. Když sezíská v racemické formě, může se racemátv libovolném stupni výroby štěpit. Tak na-příklad při výrobě aminokyseliny obecnéhovzorce I třístupňovým postupem, který za-hrnuje acylaci sloučeniny obecného vzor-ce IV, reakci sloučeniny obecného vzorce Vs kyanovodíkem a hydrolýzou sloučeniny o-becného vzorce VI se získá konečný produktobvykle ve formě racemické směsi. Štěpe-ní racemátu se může provádět před hydro-lýzou (tj. na sloučenině obecného vzorceVI] nebo ažípo hydrolýze, (tj. na sloučeniněobecného vzorce I). Obvykle se však ště-pení racemátu provádí po Ctreckerově syn-téze před hydrolýzou, protože se dosáhnelepších výsledků. Následující příklady slouží pro bližší i-lustraci vynálezu, rozsah vynálezu však vžádném směru neomezují. Příklad 1 (1) 3-Aminůbenzaldehyd (v polymerní for-mě, obsah vody 3 % hmot., 5,16 g) a voda(3,3 ml) se přidají k teťrahydrofuranu (80mililitrů) a výsledná směs se ochladí na 5až 10 °C. Přidá se pyridin (8,9 g) a pak sepřikapává methansulfonylchlorid (11,45 g)při stejné teplotě po dobu patnácti minut.V míchání směsi se pokračuje tři a půl ho-diny při teplotě místnosti. Reakční směs sezkoncentruje za sníženého tlaku, přidá sek ní 5% kyselina chlorovodíková (120 ml),ethylacetát (60 ml) a chlorid sodný. Sraže-nina se odfiltruje a překrystaluje z ethyl-acetátu. Získá se 3-mesylaminobenzaldé-hyd (1,8 g) v krystalické formě o teplotětání 142 až 144 °C. Ethylacetátová vrstva seoddělí, promyje vodným nasyceným rozto-kem chloridu sodného, vysuší bezvodým sí-ranem hořečnatým a zkoncentruje za sní-ženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z e-thylacatátu a získá se stejný produkt jako shora (4,36 g). Stejný produkt se získá téžz ethylacetátového matečného louhu (0,83gramů). Celkový výtěžek 6,99 g. IČ (nujol) v cm-1: 3120, 1670, 1600, 1580, 1320, 1242, 116Ó, 1143, 997, 970, 890, 788, 753, 670.

NMR (DMSO-dsj <5 ppm: 3,03 (3H, s), 7,4-7,8 (4H, m), 9,95 (1H, s), 10,07 (1H, široký s). (2)

Ke směsi kyanidu sodného (2,18 g), chlo-ridu amonného (2,19 g] a 28% vodnéhoamoniaku (17 ml), ochlazené na 10 °C, sepřidává 3-mesylaminobenzaldehyd (3,98 g)při 10 až 15 po dobu čtyř hodin za mí-chání. Přebytek amoniaku se odstraní při15 °C za sníženého tlaku z reakční směsi,pH .zbytku se koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou upraví na pH 7 a zbytekse extrahuje pětkrát ethylacetátem (vždy30 ml). Extrakt se promyje nasyceným vod-ným roztokem chloridu sodného (30 ml),vysuší bezvodým síranem hořečnatým azkoncentruje. Získám se DL-a-amino-a-(3-me-sylaminofenyljacetonitril (4,19 g) ve forměoleje. IČ - (film) v cm"1: 3270, 1608, 1595, 1477, 1400, 1327, 1148,972, 890, 795, 768, 697.

NMR (DMSO-ds) δ ppm: . 3,00'(3H,s), 5,01 (1H, s), 7,0-7,7 (4H, m). (3) K DL-a-amino-a-(3-mesylaminofenyl)ace-tonitrilu (2,10 g) se přidá ledová kyselinaoctová (7 ml) a ke směsi se přidá kyselinaL(-j-) vinná (1,56 g) ve formě jemného práš-ku. K výslednému roztoku se za míchání počástech přidá ethylacetát (4,7 ml) a v mí-chání při teplotě místnosti se pokračujepřes noc. Vysrážené krystaly se odfiltrují,promyjí po sobě směsí ethylacetátu a kyse-liny octové a ethylacetátem a vysuší se. Zís-ká se D-a-amino-a-(3-mesylaminófenyl)ace- 183813 tanltril-L.( —j- )-tartrát (obsahnjítíí jednu mo-lekulu kyseliny octové)· '{3,25 g)t, teplota tů-ní 97 až 98 °E. " : .

IC (nujol) v cm-1: 3220, 3670, 1735, 1692, 1593, 1542, 1520, 1422, 1405, 1310, 1262, 1237, 1220, 1165, 1133, 1070, 978, 903, 800, 782, 663, 602.

NMR (DaO-DCl) 5 ppm: 3,12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,87 (lH,s), 7,3-7,7 (4H, m). í!ef]j3 = +310 (1 N kyselina chlorovodíko-vá, c=l). Γ (4)

Roztok D-a-amino-a-(3-mesylaminofenyi) -acetonitrll-L(—j-)-tertrňtu (obsahující jednumolekulu kyseliny octové) 434 mg) ve 22,2procentní kyselině chlorovodíkové (1, 9 ml)se čtyři hodiny vaří pod zpětným chladi-čem. Kyselina chlorovodíková se odstraníza sníženého tlaku a ke zbytku se přidá me-thane! (asi 5 ml). pH výsledného roztoku semethanolickým amoniakem nastaví na 6a roztok se nechá stát přes noc v ledničce.Vysrážené krystaly se Odfiltrují. Oddělenékrystaly (132 mg) se rozpustí za horka vevodě (0,5 ml), k roztoku se přidá methanol(2 ml) a výsledná směs se nechá stát přesnoc v lednici. Vysrážené krystaly se odfil-trují a promyjí methanolem. Získá se D-ď--(3-mesylaminofenyl jglyeln (54,3 mg). Tep-lota tání 193 až 194 ®C. (rozklad).

IC (nujol) v cm-1: 3230, 2720, .2550, 1610, 1508, 1400, 1330, 1310, 1260, 1145, 985, 783, 695, 662.

NMR (D2O-HCI) S ppm: 2.20 (3H,s), ' 6,38 (1H, s), 7,3-7,7 (4.H, m).

[:®3D— —100® (1 N kyselina chlorovodíko-vá, c=l). (5) K roztoku kyanidu sodného (čistota 90 %,. 1,08 g) a chloridu amonného (čistota 98,5procent, 1,18 g) v 30% vodném amoniaku(17 ml) se přidá při 15 °C m-mesylamino-benzaldehyd (1,99 g) a výsledná směs sečtyři a půl hodiny míchá při stejné teplotě.Přebytek amoniaku se oddestiluje při 35 ^C'za sníženého tlaku a pH-výsledného rozto-ku se 10% kyselinou chlorovodíkovou na-staví na 7, Směs se extrahuje čtyřikrát e-thylacetátem (vždy 15 ml): Extrakt se pro-myje vodným nasyceným roztokem chlori-du sodného a zkoncentruje za sníženéhotlaku na asi 10 ml. Koncentrovaný roztokse extrahuje čtyřikrát 10% kyselinou chlo-rovodíkovou (vždy 5 mi). Extrakt-se pro-myje ethylacetátem (5 ml), smísí s 35% ky-selinou chlorovodíkovou (8,6 ml) a tři ho-diny se vaří pod zpětným chladičem. Reakč-ní směs se přečistí aktivním uhlím, zkon-centruje za sníženého tlaku, aby se odstra-nila kyselin® chlorovodíková, smísí se s é-thanolem (5 ml) a pak se za sníženého tla-ku zkoncentruje do sucha. Zbytek se roz-pustí v methanoiu (20 ml) za zahřívání apH roztoku se methanolickým’ amoniakemnastaví na 5. Vysrážené krystaly se nechajístát přes noc v lednici, pak se odfiltrují, pro-myjí methanolem a vysuší prosáváním. Vý-sledně krystaly (1,93 g) se za zahřívání roz-pustí ve vodě (4 ml), k roztoku sé přidá e-thanol (8 ml) a výsledná směs se nechá státpřes noc v lednici. Vysrážené krystaly seodfiltrují a vysuší. Získá se D-a*( 3-mesyl-amlnořeuyl)glycin40,98 gj;

íC (nujol) υ cm-1: 3260, 1895, 1605, 1590, 1477, 1400, 1330, 1250, 1150, 973, 890, 790, 760.

NMR (D2O+DCI) <5 ppm: 3,18 (3H, s), , 5,38 (1H, S), 7,2—7,6 (4H, m). Příklad 2 (1) D -a-Amtno- o- (3 -mesy lamino feny 1) ace-tonitrll-L(+)-tartrSt (obsahující jednu mole-kulu kyseliny octové) (435 mg) se rozpustív koncentrované kyselině chlorovodíkové(1,5 ml) a výsledný roztok se vaří pod zpět-ným chladičem. Z reakéní směsi se oddes-tiluje kyselina chlorovodíková za sníženéhotlaku. Zbytek se nanese na sloupec ionexo-vé pryskyřice {„Amberlite IR-120B“ typuH+, výrobek Rohm and Haas Co.) (10 ml).Sloupec se promývá vodou, až jsou promý-vací louhy neutrální. Pak se nechá kolonouprotéci 7% vodný amoniak. Eluát se zachy-

Claims (4)

195883 cuje a pak se zkoncentruje za sníženéhotlaku. Zbytek .se nechá vykrystalovat z me-thanolu. Získá se D-a-( 3-mesylaminof enyl)-glycin (220 mg) ve formě krystalů. Teplotatání 207 °C (rozklad). . [iof]D = —100° (1 N kyselina chlorovodíko-. vá, c = l).

(2) Do suspenze takto připraveného D-a-(3--mesylaminofenyljglycinu (3,0 g) v bezvo-dém methanolu (60 ml), ochlazené ledovouvodou, se uvádí až do nasycení suchý chlo-rovodík. Výsledná směs se nechá čtyřicethodin stát při 4 až 5°C. Po oddestilovánímethanolu za sníženého tlaku se sraženinaodfiltruje, vysuší za sníženého tlaku, pro-myje acetonem a opět vysuší. Získá se D-«-- (3-měsylaminof en yl) glycinmethylesterhyd-rochlorid (obsahující 1/2 molekuly acetonu)(3,8 g). NMR (CD3OD-D3O) v ppm: 2,16 (3H, s), 3,05 (3H, s), ' 3,81 (3H, s), 5,23 (lH,s), 7,16—7,5 (4H, m). Příklad

3 Roztok D-a-amino-a- (3-měsylaminof enyl)-acetonitril-L- (-j-) -tartrátu (obsahujícího jed-nu molekulu kyseliny octové) (1,3 g) v kon-centrované kyselině chlorovodíkové (10 ml)se nechá jednu a půl hodiny stát při teplo- 10 tě místnosti. Reakční směs se zkoncentrujeza sníženého tlaku a pak se za vakua vysu-.,ší. Získaná žlutá viskózní pevná látka sepromyje acetonem (10 ml) a oddělí. Získáse D-α- (3-mesylaminof enyl) glycinamidhyd-rochlorid (580 mg) ve formě nazelenale bí-lého prášku. Teplota tání 236 až 240¾. IC (ňujolj v cm"1: 3450—3350, 3240, 3180, 1695, 1605, 1590, 1150. Příklad

4 K methanolickému roztoku nasycenémuchlorovodíkem (10 ml) se přidá voda (1kapka) a •D-a-amino-ffl-(3-mesylaminofenyl)-acetonitril-L-( = )-tartrát (obsahující jednumolekulu kyseliny octové) (435 mg) a vý-sledná směs se jednu hodinu vaří pod zpět-ným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za snížené-ho tlaku, přidá se voda (20 ml) a výslednýroztok sé neutralizuje vodným roztokemhydrogepuhličitanu sodného. Neutralizova-ný roztok se pak extrahuje chloroformem.Chloroformový extrakt se zkoncentruje zasníženého tlaku. Získá se D-«-(3-mesylami-nofenyljglyclnmethyléster (230 mg), teplo-ta tání 101 až 153 °Č. iC (nújol) v cm-1: 3370, 3300, 1740, 1605, 1590. pRedmEt vynalezu Způsob výroby nových derivátů fenylgly-cinu obecného vzorce I <í)CV.CH’G00H Y představuje skupinu —SO2— nebo—NH—SOz—, přičemž R3 představuje vodík,když Y znamená'skupinu —NHSO2 a jejichderivátů s obměněnou karboxyskupinou, na-příklad solí, vyznačený tím, že se hydroly-zuje sloučenina obecného vzorce VI S£Y-N Aří,%

R^

HCfl NH, kde Ri představuje vodík nebo hýdroxyskupi-nu, Rz představuje Ct—Ce alkylskupinu, ,R3 představuje vodík nebo Ci—Ce alkan- šulfonylskupinu a- '(Ví/ kde Ri, R2, R3 a Y mají shora uvedený význam. Severografla, a. p., závod 7, Most