CS107990A2 - Method of aminoacids' new derivatives production - Google Patents

Method of aminoacids' new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS107990A2
CS107990A2 CS901079A CS107990A CS107990A2 CS 107990 A2 CS107990 A2 CS 107990A2 CS 901079 A CS901079 A CS 901079A CS 107990 A CS107990 A CS 107990A CS 107990 A2 CS107990 A2 CS 107990A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
hydrogen
ethyl
Prior art date
Application number
CS901079A
Other languages
English (en)
Inventor
Quirico Dr Branca
Albrechct Dr Edenhofer
Joseph Armstrong Dr Martin
John Herbert Merrett
Werner Neidhart
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898905094A external-priority patent/GB8905094D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS107990A2 publication Critical patent/CS107990A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových derivátů amino-kyselin, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Dále sevynález týká způsobu výroby těchto nových derivátů aminoky-selin.
Bylo zjištěno,ného vzorce I že nové deriváty aminokyselin obec-
ve kterém r! znamená alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbo- nylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aralkanoylo-vou skupinu, aroylovou skupinu, cykloalkylkarbony-lovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu,heterocyklylalkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkar-bamoyl)-4-oxohexanoylovou skupinu nebo acylový zby-tek α-aminokyseliny, ve kterém je aminoskupina sub-stituována alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxy-karbonylovou skupinou, diaralkylkarbamoylovou skupi-nou, diaralkylalkanoylovou skupinou nebo aralkanoy-lovou skupinou, 2 R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou ' ' 'skupinu nebo aralkylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R^ znamená alkylovou skupinu a 5 6 jeden ze substituentů R a R znamená atom vodíku a druhýznamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2--fenylethylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imi-dazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)-ethylovou skupinu, indanylovou skupinu, hetero-cyklylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aryloxykarbonyl-alkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupi- q nu nebo skupinu vzorce -A-N(R )(R ), kde A znamená alkylenovou skupinu aó b R a R znamenají každý alkylovou skupinu neboq b R a R znamenají společně pentamethylenovou skupinu,ve které může být jedna methylenová skupi-na nahrazena skupinou NH, N-alkylovou sku-pinou, N-alkanoylovou skupinou, N-aralkoxy-karbonylcvou skupinu, atomem kyslíku, atomemsíry, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylo-vou skupinou, nebo 5 6 R2 a R společně s atomem dusíku,na který jsou vázány,tvoří 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový kruh, jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a druhý z těchto substituentů znamená hydroxyskupinu neboaminoskupinu nebo W a X znamenají společně hydroxyiminoskupinu a Y znamená atom vodíku nebo v případě, že jeden ze sub stituentů W a X znamená atom vodíku a druhý znamenáhydroxyskupinu, může Y znamenat rovněž hydroxysku-pinu, a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinamimají cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutickypoužitelné adiční soli s kyselinami jsou novými sloučeninamia mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména pak uvedenésloučeniny inhibují proteázy virového původu a mohou se po-užívat při prevenci nebo léčení virových infekcí, zejménainfekcí způsobených virem HIV a dalšími retroviry. Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeninyobecného vzorce I a jejich shora uvedené soli jako takovéa pro použití jakožto terapeuticky použitelné látky. Dáleje předmětem předloženého vynálezu způsob výroby uvedenýchsloučenin a solí, meziproduktů používaných při těchto postu-pech; léčiva obsahující uvedené sloučeniny a jejich soli, použití uvedených sloučenin a jejich solí při léčení nebopři prevenci chorob, zvláště při léčení nebo prevenci viro-vých infekcí a použiti uvedených sloučenin a jejich solí kvýrobě léčiv k léčení nebo k profylaxi virových infekcí. Výraz "alkyl, popřípadě alkylová skupina" použí-vaný v tomto popise, samotný nebo v kombinaci označuje alky-lovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje nejvýše 8, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako jemethylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina,isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupi-na, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylováskupina, 2,2-dimethylpropylová skupina, 3-methylbutylová skupina apod. Výraz "alkylenová skupina" označuje alkylenovouskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahujenejvýše 8, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je methyle-nová skupina, ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina,2-methylpropylenová skupina atd. Výraz "alkoxyskupina", samotná nebo v kombinaci,označuje alkyletherovou skupinu, ve které výraz "alkyl" máshora uvedený význam, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina,n-propoxyskupina isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, iso-butoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina apod. 6
Cykloalkylová část cykloalkylkarbonylové skupiny-nebo cykloalkylalkylové skupiny je předdtavována cykloalky- · lovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, výhodně3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklo-butylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová sku-pina apod. Výraz "arylová skupina" označuje fenylovou skupi-nu nebo naftylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 neboněkolik substituentů zvolených ze souboru, který je tvořenalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinu a atomemhalogenu, jako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, 4-methcxyfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-hydroxy-fenylová skupina, 2-naftylová skupina atd. Výraz "aralkylová skupina" označuje alkylovou sku-pinu definovanou shora, ve které je 1 atom vodíku nahrazenarylovou skupinou definovanou shora, jako je benzylová sku-pina, 2-fenylethylová skupina apod.
Jako příklad diaralkylkarbamoylové skupiny lzeuvést dibenzylkarbamoylovou skupinu. Výraz "aralkoxykarbonylová skupina" označuje sku-pinu vzorce -C(O)-O-aralkyl, ve které je výraz "aralkyl"stejného významu jako byl objasněn shora, jako je napříkladbenzyloxykarbonylová skupina. 7 Výraz "alkanoylová skupina", samotný nebo v kombi-naci, označuje.acylovou skupinu.odvozenou od alkankarboxylo-vé kyseliny, jako je acetylová skupina, propionylová skupina,butyrylová skupina, valerylová skupina, terc.butylacetylováskupina, 4-methylvalerylová skupina atd.
Jako příklad diaralkylalkanoylové skupiny lze uvéstdibenzylacetylovou skupinu. Výraz "aralkanoylová skupina" označuje acylovouskupinu odvezenou od arylsubstituované. alkankarboxylové ky-seliny, jako například fenylacetylovou skupinu, 3-fenylpro-pionovou skupinu, 2,3,4-trimethoxyhydrocinnamoylovou skupinu, 4-fenylbutyrylovou skupinu, (2-naftyl)acetylovou skupinu atd. Výraz "aroylová skupina" označuje acylovou skupinuodvozenou od aromatické karboxylové kyseliny, jako napříkladbenzoylovou skupinu, 1-naftoylovou skupinu, 2-naftoylovouskupinu atd. Výraz "heterocyklyl" označuje zbytek nasyceného,částečně nenasyceného nebo aromatického monocyklického,bicyklického nebo tricyklického heterocyklu, který obsahujejeden nebo několik heteroatomů zvolených ze skupiny, kteráje tvořena atomem dusíku, atomem kyslíku a atomem síry,a který je popřípadě substituován jedním nebo několika, vý-hodně 1 nebo 2 alkylovými skupinami, alkoxyskupinami nebo/aatomy halogenu a to/ /na atomech uhlíku a který je vázán přeš atom uhlíku. Jako příklady takovýchto heterocyklylových skupin lze uvést pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thio-morfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl·, pyrazo-lyl, pyridyl, pyra-zinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, triazolyl, oxazolyl,thiazolyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, 1,2,3,4-tetra-hydroixochinolyl, chinoxalinyl, 3-karbolinyl apod.
Acylová skupina α-aminokyseliny, ve které je amino-skupina substituována shora definovaným způsobem, může býtodvozena od přírodní α-aminokyseliny, jako je glycin, fenyl-alanin, asparagin, leucin, isoleucin, glutamin, histidinapod. nebo od α-aminokyseliny, která není přírodního původu,jako je kyanalanin, norleucin, norvalin apod.; jako příkladytakových acylových skupin lze uvést N-dibenzylacetylglycyl,N-dibenzylkarbamoylfenylalanyl, N-benzyloxykarbonylasparagi-nyl, N-benzyloxykarbonylleucyl, N-benzyloxykarbonylisoleucyl,N-benzyloxykarbonylglutaminyl, N-dibenzylkarbamoylthistidyl,N-(2,3,4-trimethoxyhydrocinnamoyl)histidyl, N-benzyloxykar-bonyl-3-kyanalanyl apod.
Jestliže substituenty Ra a R^ znamenají společnépentamethylenovou skupinu, ve které může být jedna methyleno-vá skupina způsobem definovaným shora, pak skupina -N(R )(R )může být představována například piperidinoskupinou, pipera-zinoskupinou, N-methylpiperazinoskupinou, N-acetylpiperazino-skupinou, N-benzyloxykarbonylpiperazinoskupinou, morfolino-skupinou, thiomorfolinoskupinou, thiomrfolino-4-oxidovou sku-pinou, thiomorfolino-4,4-dioxidovou skupinou atd. 9 Výraz "halogen" označuje atom fluoru, atom chloru,-atom bromu a atom jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří farmaceutickypoužitelné adiční soli s anorganickými kyselinami, napříklads halogenovodíkovými kyselinami, jako s chlorovodíkovou ky-selinou s bromovodíkovou kyselinou, dále sírovou kyselinou,dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou atd. a s organickými kyselinami, například s octovou kyselinou, citrónovoukyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vin-nou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfono-vou kyselinou atd.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně třiasymetrické atomy uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve for-mě opticky čistých diastereoisomerů, směsí diastereoisomerů,diastereoisomerních racemátů nebo směsí diastereoisomerníchracemátů. Předložený vynález zahrnuje všechny tyto formy.Směsi diastereoisomerů, diastereoisomerních racemátů a směsidiastereoisomerních racemátů se mohou rozdělit obvyklými me-todami. Tak například se mohou rozdělit sloupcovou chromato-grafií, chromátografií na tenké vrstvě, vysoce účinnou kapa-linovou chromátografií atd. Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I zahr-nuje ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 10 ΐΛ Znamená alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbo- ;nylovou skupinu; alkanoylovou skupinu, aralkanoylo-vou skupinu, aroylovou skupinu, cykloalkylkarbony-lovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu,heterocyklylalkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkar-bamoyl)-4-oxohexanoylovou skupinu nebo acylovýzbytek přírodní oc-aminokyseliny, ve které je amino-skupina substituována aralkoxykarbnnylovou skupinoudiaralkylkarbamo-ylovou skupinou, diaralkylalkanoy-lovou skupinou nebo aralkanoylovou skupinou, 5 6 jeden ze substituentů R a R znamená atom vodíku a druhýznamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu, 1-alkoxykarbcnyl--2-fenylethylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2--(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imidazol-1--yl)ethylovou skupinu, indanylovou skupinu, hetero-cyklylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce-A-N(Ra)(R°), kde A znamená alkylenovcu skupinu ah x R a R znamenají každý alkylovou skupinu neboa b R a R společné představují pmtamethylenovouskupinu, ve které je jedna methylenováskupina popřípadě nahrazena skupinou NH,ií-slkylovou skupinou, N-alkanoylovou sku- 11 pinou, atomem kyslíku, atomem síry, sulfiny-lovou skupinou nebo sulfoskupinou nebo R·? a r6 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány,tvoří 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový kruh, jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a druhý zna-mená hydroxyskupinu, Y znamená atom vodíku a R^ , R·5 a R4 mají shora uvedené významy, přičemž výraz "aryl” používaný samotný nebo v kombinaci znamenáfenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, kteráje popřípadě substituována jedním nebo několikasubstituenty zvolenými ze souboru, který je tvořenalkylovou skupinou, alkoxyskupinou a atomem halogenu.
Ve shora uvedeném vzorci I znamená substituent R^výhodně alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou sku-pinu, alkanoylovou skupinu nebo arcylovou skupinu nebo acy-lovou skupinu α-aminokyseliny, ve které je aminoskupina sub-stituována shora uvedeným způsobem, zejména terč.butoxykarbo-nylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, acetylovouskupinu, terc.butylacetylovou skupinu, 4-methylvalerylovouskupinu, p-toluoylovou skupinu, N-benzyloxykarbonylasparagi-nylovou skupinu nebo N-benzyloxykarbonyl-S-kyanalanylovouskupinu. R znamená výhodně isobutylovou skupinu, cyklohexyl-methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. rP znamená vý- 12 hodně alkylovou skupinu, zvláště methylovou skupinu neboisopropylovou skupinu. R^ znamená výhodně isobutylovou sku-pinu nebo sek.butylovou skupinu. Jeden ze substituentů R ar6 znamená výhodně atom vodíku a druhý znamená atom vodíku,alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-fenylethylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)-ethylovou skupinu, 2-(imidazol-2-yl)ethylovou skupinu, inda-nylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo zbytekvzorce -A-N(R )(R ), zejména atom vodíku, isobutylovou skupi-nu, benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 2-(4-hydroxy-fenyl)ethylovou skupinu, l-methoxykarbonyl-2-fenylethylovouskupinu, l-methoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu,2-(imidazol-l-yl)ethylovou skupinu, 2-indanylovcu skupinu, 2-(2-pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, 2-morfolinoethylovou skupinu nebo 2-[4-(benzyloxy-c r karbonyl)-l-piperazinyl]ethylovou skupinu nebo R .a R° zna-menají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový kruh. Výhodně jeden ze sub-stituentů W a X zhamená atom vodíku a druhý znamená hydroxy-skupinu a Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že zvláště výhodnýmisloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterýchr! znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxvkarbo-nylovou skupinu, acetylovou skupinu, terč.butylacetylovouskupinu, 4-methylvalerylovou skupinu, p-toluoylovou skupinu, - 13 N-benzyloxykarbonylasparaginylovou skupinu nebo N-benzyloxy-karbonyl-8-kyanalanylovou.skupinu, R- znamená isobutylovouskupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupi-nu, znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, R^ znamená isobutylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu, 5 6 jeden ze substituentů R a R znamená atom vodíku a druhýznamená atom vodíku nebo isobutylovou skupinu, benzylovouskupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylo-vou skupinu, l-methoxykarbonyl-2-fenylethylovou skupinu,l-methcxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imi-dazol-l-yl)ethylovou skupinu, 2-indanylovou skupinu, 2-(2--pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupi-nu, 2-morfolinoethylovou skupinu nebo 2~r4-(benzyloxykarbo- 5 6 nyl)-l-piperazinyl]ethylovou skupinu nebo R a R společněs atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají 1,2,3,4--tetrahydroisochinolinovou skupinu a jeden ze substituentůW a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu aY znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou: p N -C 5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, methylester N-[N-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl- -4(S)-hydroxy-2(S)-isoprcpylhexanoyl]-L-isoleucylJ-L-fenyl- alaninu, - 14 - 2 N -[ 5 (S) - (terc. but oxyf ormamido) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy--2(S)-Í8opropylhexanoyl]-N^-benzyl-L-ieoleucinamid, o N -[ 5 (S) - (terc. but oxyf ormamido) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy--2 (S) -ieopropylhexanoyl] -N^-[ 2-(2-pyridyl) ethyl] -L-iso-leucinamid, 2 N -[ 5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2 (S) -ieopropylhexanoyl] -N^- (2-indanyl) -L-iaoleudinamid, N -[ 5 (S) - (t er c. but oxyf ormamido) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy--2 (S) -ieopropylhexanoyl] -N^- (2-mof rolinoethyl) -L-ieoleucin-amid, N [5(S)-(terc.butoxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl--6-fenylhexanoyl] -N^-f enethyl-L-isoleucinamid, 2 N -[ 5 (S) -benzyloxyformamido-6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy-2 (S) --ieopropylhexanoyl] -M^-f enethyl-L-isoleucinamid, H-[ 5 (S)-[ [N-( benzyloxykarbonyl )-L-asparaginyl]amino]-6--cyklohexyl-4 (S) -hydroxy-2 (S) -ieopropylhexanoyl] -N^-f en-ethyl-L-ieoleucinamid, N -[ 5(S)-(terč·butylacetamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2 (S) -ieopropylhexanoyl] -N^-f enethyl-L-isoleucinamid, H -C 5 (S) -[ [ H- (benzyloxykarbonyl) -β-kyan-l-alanyl]amino] - -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy-2 (S) -ieopropylhexanoyl ] -N^-fen- ethyl-L-isoleucinamid, - 15 - M1-C 2-[ 4- (benzyloxykarbonyl) -1-piperazinyl] ethyl] -N2-[ 5 (S) --(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S) --isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamid, M -[ 5 (S) - (terc. butoxyformamido) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-L--isoleucinamid a 2-[4-(benzyloxykarbonyl) -1-piperazinyl] ethyl] -N2-[ 5 (S) --(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-3(R), 4 (R)-dihydroxy--2(R)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamid. Předmětem předloženého vynálezu je způsob výrobysloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinámi) které jsou použitelné z farmaceutického hlediska, který spočívá v tom, že se a) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve
kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxy-karbonylovou skupinu, jeden ze substituentů W a X znamenáatom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu a X znamená atomvodíku nebo hydroxyskupinu, nechá reagovat sloučenina obec-ného vzorce II - 16 -
(II)
nebo obecného vzorce III
(III) ve kterýchla R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxy- karbonylovou skupinu a R^, r\ r4, R^ a R^ mají shora uvedené významy, s kyselinou, nebo se b) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a - 17 - druhý znamená hydroxyskupinu ahydroxyskupinu-, nechá reagovat
Y znamená atom vodíku nebosloučenina obecného vzorce IV R2 Y 0 R4
OM R3 <! ve kterém R2, R3, R4, R^, r6 a γ shora uvedené významy, s acylačním činidlem vhodným k zavedení skupiny R^ shorauvedeného významu, nebo se c) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I,
ve kterém jeden ze substituentů V a X znamená atom vodíkua druhý znamená hydroxyskupinu a Y znamená atom vodíku,odStěpí trialkylsilylová chránicí skupina ze sloučeninyobecného vzorce V
1 - 18 - ve kterém r\ R2, r3, R4, r^ a R^ - mají shora uvedený význam,nebo se
d) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R^ znamená alkanoylovou skupinu, jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinua Y znamená atom vodíku, nechá reagovat sloučenina obecnéhovzorce VI
(VI) ve kterém R2, R3, R4, R^ a R^ mají shora uvedený význam, a7 R znamená alkanoylovou skupinu, s bází, nebo se ®) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve
kterém W a X znamenají společně hydroxyiminoskupinu a Yznamená atom vodíku, nechá reagovat sloučenina obecnéhovzorce VII f - 19 - >
ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam, 8 hydroxylaminem, nebo se f) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, vekterém jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku adruhý znamená aminoskupinu a Y znamená atom vodíku, redukujesloučenina obecného vzorce I, ve kterém W a X znamenají spo-lečně hydroxyiminoskupinu a Y znamená atom vodíku, nebo se g) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R^ znamená N-(diaralkylkarbamoyl- nebo aralkanoyl)-histidylovou skupinu, jeden ze substituentů R^ a R^ znamenáatom vodíku a druhý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu,arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, 1-alkoxykarbony1-2--fenylethylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)-ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)ethylovou skupinu, 20 - indanylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, karboxy-alkylovou-skupinu,«alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aryloxy-karbonylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -A-N(Ra)(R&amp;),ve kterém A znamená alkylenovou skupinu a R a R znamenajíkaždý alkylovou skupinu nebo Ra a Rb znamenají společně pentamethylenovou skupinu, ve které je jedna methylenová skupinapopřípadě nahrazena skupinou NH, N-alkylovou skupinou, N--alkanoylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, sulfi-nylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou nebo R^ a R$ zna-menají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány,
1,2,3,4-tetrahydroieochinolinový kruh, jeden ze substituentůW a X znamená atom vodíku a.druhý znamená hydroxyskupinu aΣ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, hydrogenolyzujesloučenina obecného vzorce VIII
ve kterém R1^ znamená 3-(aralkoxymethyl)-N-(diaralkylkarbamoyl- nebo aralkanoyl)histidylovou skupinu a R2, r3, r\ r6 a y nají shora uvedený význam, 21 - nebo se hX - za účelem výroby sloučeniny;obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, cyklo- alkylkarbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, heterocyklylalkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkarbamoyl)-4- -oxohexanoylovou skupinu nebo acylovou skupinu odvozenou od α-aminokyseliny, ve které je aminoskupina substituována alkoxykarbonylovou skupinou, diaralkylkarbamoylovou skupinou, diaralkylalkanoylovou skupinou nebo aralkanoylovou skupinou a5 6 jeden ze substituentů R a R znamená atom vodíku a druhý^znamená karboxyalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -A-N(Ra)(R^), ve kterém Ra a R^ znamenají společně pentamethy-lenovou skupinu, ve které je jedna methylenová skupina popří-padě nahrazena skupinou NH, hydrogenolyzuje odpovídajícísloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentůR^ a R^ znamená atom vodíku a druhý znamená aralkoxykarbonyl-alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -A-N(R )(R ), ve kte-rém Ra a Rb společně znamenají pentamethylenovou skupinu, vekteré je jedna methylenová skupina nahrazena N-aralkoxykar-bonylovou skupinou a i) získané sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. 22 V souhlase s provedením podle varianty a) postupupodle vynálezu skýtá reakce sloučeniny vzorce II s kyselinousloučeninu obecného vzorce I, ve kterém znamená alkoxykar-bonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu, jedenze substituentú W a X znamená atom vodíku a druhý z těchtosubstituentú znamená hydroxyskupinu a Y znamená atom vodíku,zatímco reakce sloučeniny obecného vzorce III s kyselinouskýtá sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamenáalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu,jeden ze substituentú W a X znamená atom vodíku a druhý zna-mená hydroxy skup inu a Y znamená hydroxy skupinu*. Typ kyseliny,která se používá při tomto provedení, závisí v podstatě na povaze substituentu R , který je přítomen ve výchozí látcela obecného vzorce II nebo III. Jestliže R znamená alkoxykar-bonylovou skupinu (například terc.butoxykarbonylovou skupinu),pak reakce se provádí výhodně za puužití silné organické ky-seliny, zejména organické sulfonové kyseliny, jako je alkan-sulfonová kyselina (například methansulfonové kyselina atd.)nebo aromatická sulfonové kyselina (například benzensulfono-vá kyselina, p-toluensulfonová kyselina, mesitylensulfonovákyselina atd.) a v přítomnosti organického rozpouštědla, kte-ré je za reakčních podmínek inertní, jako alkanolu (napříkladmethanolu, ethanolu atd.). Místo organické sulfonové kyselinylze v daném případě však rovněž použít například halogenovanéalkankarboxylové kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny atd. - 23 -
IfiL
Jestliže R znamená aralkoxykarbonylovou skupinu (napříkladbenzyloxykarbonylovou skupinu),.pak reakce se provádí výhodně—za použití halogenovodíkové kyseliny, například halogenovodí-kové kyseliny v alkanolu, jako chlorovodíkové kyseliny vmethanolu, a v přítomnosti organického rozpouštědla, kteréje za reakčních podmínek inertní, jako halogenovaného alifa-tického uhlovodíku (například dichlormethanu atd.). Reakcesloučeniny obecného vzorce II nebo III s kyselinou se obvykle .provádí při teplotě mezi asi O °C a asi 30 °C, výhodně přiasi teplotě místnosti.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s acylačnímčinidlem podle varianty b) postupu podle vynálezu se můžeprovádět o sobě známým způsobem za použití kyseliny, odpoví-dající zaváděnému acylovému zbytku nebo za použití jejíhoreaktivního derivátu jako acylačního činidla. Vhodnými reak-tivními deriváty jsou halogenidy kyseliny (například chlori-dy kyseliny), anhydridy kyseliny, smíšené anhydridy, aktivo-vané estery atd. Tato reakce se provádí obvykle v organickém *rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, napří-klad v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, di-methylformamidu, acetonitrilu, ethylacetátu atd. Jestližese jako acylačního činidla používá α-aminokyseliny, reakcese účelně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakoethyldiisopropylaminu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo benzo-triazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu - 24 a ethyldiisopropylaminu apod. Reakce se provádí obvyklepři teplotách mezi asi 0 °C a teplotou místnosti, výhodněpři teplotě kolem teploty místnosti.
Odštěpení trialkylsilylové chránící skupiny zesloučeniny vzorce V podle varianty c) postupu podle vy-nálezu se účelně provádí za použití triethylamin-trihydro-fluoridu, popřípadě v organickém rozpouštědle, které jeza reakčních podmínek inertní, jako je cyklický ether,například tetrahydrofuran atd., a při teplotě kolem teplo-ty místnosti. Odštěpení však lze rovněž provádět za použitíjiných činidel, jako tetra-n-butylamcniumfluoridu a pod.
Reakce sloučeniny vzorce. VI s bází podle varianty d) postupu podle vynálezu vede k migraci alkanoylové sku-piny ve významu symbolu R’ z atcmu kyslíku na sousední ami-noskupinu. Vhodnými bázemi, které lze používat při této va-riantě jsou uhličitany alkalických kovů, například uhliči-tan sodný, uhličitan draselný atd. a hydrcgenuhličitanyalkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, hydro-genuhličitan draselný atd. Tato reakce se obvykle provádív organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní, jako je halogenovaný uhlovodík, napríklqddichlormethan atd. Obvykle se tato reakce provádí přiteplotách od asi teploty místnosti do asi 40 °C, výhodněpři teplotě hrubá kolem teploty místnosti. - 25 -
Reakce sloučeniny vzorce VII s hydroxylaminempodle varianty e) postupu podle vynálezu se provádí o so-bě, známým způsobem. Obvykle 3e reakce provádí za použitísoli hydroxylaminu, výhodně za použití hydrochloriduhydroxylaminu, v přítomnosti terciární organické báze,jako dimethylaminopyridinu nebo pod.a v inertním orga-nickém rozpouštědle, jako pyridinu nebo pod. Tato reakcese účelně provádí při teplotě mezi asi 0 °C a teplotoumístnosti, výhodně při tepbtě místnosti.
Redukce sloučeniny vzorce I, ve kterém W a X zna-menají společně hydroxyiminoskupinu a Y znamená atom vo-díku podle varianty f) postupu podle vynálezu se můžerovněž provádět o sobě známým způsobem. Tak napříkladlze tuto redukci provádět za použití vodíku v přítomnostivhodného katalyzátoru a v organickém rozpouštědle, kteréje inertní za reakčních podmínek, jako v alkoholu, napříkladv methanolu, ethanolu apod., účelně při teplotě kolem , teploty místnosti a za atmosférického tlaku. Výhodně se re- » . dukce provádí v alkanolickém amoniaku, například v metha-nolickém amoniaku. Při výhodném provedení této varianty sejako katalyzátor používá Raney-nikl, čímž se zachová kte-rákoli hydrogenolyticky odštěpítelná skupina, která je pří-tomna ve sloučenině vzorce I. Jestliže substituent Rve sloučenině obecného vzorce I znamená jinou než aralkoxy-karbonylovou skupinu, může se místo Raney-nillu používatpaladiového katalyzátoru, například paladia na uhlí, čímž - 26 se odštěpí hydrogenolyticky odštěpitelná skupina přítomná c ď ve významu substituentů R2 a R° nebo ve významu jednoho5 6 ze substituentů R a R .
Hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce VIII podlevarianty g) postupu podle vynálezu se může provádět o soběznámým způsobem. Výhodně se hydrogenolýza provádí za použi-tí paladiového katalyzátoru, jako paladia na uhlí. Obvyklese hydrogenolýza provádí v kyselém prostředí, napříkladve vodně-alkanolickém roztoku minerální kyseliny, jakov methanolickém chlorovodíku nebo ve vodném roztoku alkan-karboxylové kyseliny, jako ve vodném roztoku octové kyselinyHydrogenolýza se obvykle provádí při teplotě kolem teplotymístnosti a za atmosférického tlaku.
Hydrogenolýza podle varianty h) postupu podle vyná-lezu se může rovněž provádět o sobě známým způsobem. Taknapříklad se může hydrogenolýza provádět za použití pala-diového katalyzátoru, jako paladia na uhlí v organickémrozpouštědle, které je za reakčnícn podmínek inertní, jakov alkanolu, například ethanolu atd., nebo v esteru alkano-vé kyseliny,, například v ethylacetátu atd. Hydrogenolýzase obvykle provádí při teplotě kolem teploty místnosti a zaatmosférického tlaku. Přeměna sloučeniny vzorce I na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou podle varianty i) postupu podle - 27 vynálezu se může provádět reakcí takové sloučeniny obvyklýmzpůsobem-8 anorganickou kyselinou, například s halogeno-vodíkovcu kyselinou, jako s chlorovodíkovou kyselinou nebos bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou ky-selinou, fosforečnou kyselinou atd. nebo s organickou kyse-linou, jako s octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou, methaň- sulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd. *
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, kterése používají jako výchozí látky při variantě a) postupu podlevynálezu, jsou nové a tvoří rovněž předmět předloženého vy-nálezu. Tyto sloučeniny se mohou připravovat například
Grignardovou/
nejdříve/reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
Rla- HN
CHO ve kterém R a R mají shora uvedené významy,
se sloučeninou obecného vzorce X (IX) 28 (X),
ve kterém
R3 má shora uvedený význam,za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI R2
OH R3 ve kterémla 2 3 R , R a R mají shora uvedené významy.
Reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce Xse provádí o sobě známými metodami; tak například se pracu-je v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní, jako v etheru, například v diethyletheru, a přiteplotě mezi asi 0 °C a asi 40 °C, výhodně při teplotěmístnosti·
Poté se sloučenina obecného vzorce XI převede na
sloučeninu obecného vzorce XII - 29
(XII), ve kterémla 2 3 R , R a R mají shora uvedené významy, působením 2,2-dimethoxypropanu v přítomnosti silné orga-nické kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, obvyklepři teplotě kolem teploty místnosti.
V dalším stupni se sloučenina obecného vzorce XIIoxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
COOH (XIII), ve kterém R^a, R^ a R^ mají shora uvedené významy.
Oxidace sloučeniny obecného vzorce XII se účelně provádí za použití manganistanu alkalického kovu, jako manganistanu draselného, při teplotě kolem teploty míst- - 30 - nosti. Účelně se oxidace provádí v rozpouštědlovém systému sestávajícím ze směsi vody, alkankarboxylové kyseliny,jako ledové kyseliny octové, a inertního organického roz-pouštědla, které není mísitelné s těmito složkami, jako jenapříklad aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen atd.,a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Konečný stupen přípravy sloučenin obecného vzor-ce II spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce XIIIse sloučeninou obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém r\ a R6 mají shora uvedené významy.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII se slouče-ninou obecného vzorce XIV se provádí o sobě známými meto-dami. Reakce se účelně provádí v přítomnosti kondenzačníhočinidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzo-triazolu nebo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfétu a ethyldiisopropylaminu a pod.v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, na- - 31 - příklad dichlormethan atd., dimethylformamid, acetonitril,tetrahydrofuran atd. Reakce ae výhodně provádí při teplotáchod asi 0 °C do asi 40 °C, zvláště pak při teplotách kolemteploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, tak jak jsou defi-novány shora, které se rovněž používají jako výchozí látkypři variantě a) postupu podle vynálezu, jsou nové a tvořírovněž předmět předloženého vynálezu. Sloučeniny obecnéhovzorce III se mohou připravovat například reakcí sloučeninyobecného vzorce XV
(XV), ve kterémla 2 3 R , R a R mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIV, uvedenou shora.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeni-nou obecného vzorce XIV se může provádět analogickým způ-sobem, jako byl popsán shora v souvislosti s reakcí slouče-niny vzorce XIII se sloučeninou vzorce XIV.
Sloučeniny obecného vzorce IV, které se používají jako výchozí látky při variantě b) postupu podle vynálezu, - 32 - jsou nové a tvoří rovněž předmět předloženého vynálezu.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat například reakcísloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémr! znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, jeden ze sub-stituentů W a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydro-xyskupinu a Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,s halogenovodíkem o sobě známým způsobem, účelně v orga-nickém rozpouštědle, které je za reakčních podmíněk inertní,jako v alkanolu, například v methanolu, a za použití rozto-ku halogenovodíku v témže rozpouštědle, jako roztoku chloro-vodíku v alkanolu, jako chlorovodíku v methanolu. Tatoreakce se účelně provádí při teplotě kolem teploty místnosti.Alternativně lze sloučeniny vzorce IV připravovat hydroge-nolýzou sloučeniny vzorce I, ve kterém znamená benzyl-oxykarbonylovou skupinu, jeden ze substituentů W a X zna-mená vodík a druhý znamená hydroxyskupinu a Y znamená atomvodíku nebo hydroxyskupinu, analogickým způsobem jako jepopsán shora v souvislosti s. variantou g) postupu podlevynálezu.
Acylační činidla, která se používají při variantě b) postupu podle vynálezu, se mohou - pokud nejsou známý-mi sloučeninami - připravovat analogickým způsobem jakoznámé sloučeniny nebo způsobem popsaným v dále uvedenýchpříkladech nebo analogicky podle způsobu, který je popsánv příkladech. - 33
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, kterése používají jako výchozí látky při variantě c) postupupodle vynálezu, jsou nové a tvoří rovněž předmět předloženéhovynálezu. Tyto sloučeniny se mohou připravovat napříkladreakcí sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného shora, vekterém R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, jeden zesubstituentů W a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydroocyskupinu a Y znamená atom vodíku, s nadbytkem činidla, kterýmse zavádí trialkylsilylová skupina, přičemž se trialkylsily-lová dcupina zavede na hydroxyskupinu a terč. butoxykarbo-nylová skupina se nahradí trialkylsilyloxykarbonylovou sku-pinou. Tato reakce se provádí známým způsobem. Vhodnýmičinidly k zavedení trialkylsilylové skupiny jsou trialkyl-silyltrifluormethansulfonáty, jako terč.butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonát atd. Reakce se obvykle provádí v orga-nickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek,jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, například vdichlormethanu atd., a v přítomnosti organické báze, jakopyridinu, 2,6-lutidinu atd. Obvykle se reakce provádí přiteplotách od teploty místnosti do asi 40 °C, výhodně přiteplotě místnosti. Trialkylsilyloxykarbonylová skupina sepotom odštěpí za vzniku aminoskupiny, zatímco trialkyl-silyloxyskupina zůstane zachována. Toto odštěpení se pro-vádí například za použití tetra-n-butylamoniumfluoridu.
Nakonec se získaný amin nechá reagovat s acylačním či- nidlem, přičemž se zavede skupina R^ analogickým způsobem, - 34 - jako byl popsán shora v souvislosti s variantou b) postu-pu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VI, které se používajíjako výchozí látky při variantě d) postupu podlevynálezu,jsou nové a tvoří další předmět předloženého vynálezu.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč.butoxykarbonylovouskupinu, jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku adruhý znamená hydroxyskupinu a Y znamená atom vodíku, saůkanoylačním činidlem a následující reakcí získanéhoreakčního produktu s halogenovcdíkovou kyselinou. Reakces alkanoylačním činidlem se může provádět o sobě známýmimetodami. Zvláště vhodnými alkanoylačními činidly jsouodpovídající halogenidy kyseliny, například chloridy kyse-liny, nebo anhydridy kyseliny. Tak například se může reakceprovádět v rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, na-příklad dichlormethan atd. Obvykle se reakce provádí v pří-tomnosti organické báze, jako triethylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu atd. Reakce se provádí obvykle přiteplotách mezi asi 0 °C a asi 40 °C, zvláště při teplotáchkolem teploty místnosti. Reakce produktu alkanoylace shalogenovodíkovou kyselinou, jejímž výsledkem je odštěpeníterc.butoxykarbonylové skupiny, se provádí o sobě známýmzpůsobem. Reakce se provádí účelně za použití halogenovcdí-ku, zvláště chlorovodíku, v organickém rozpouštědle, které - 35 - je za reakčních podmínek inertní, jako je ethylacetát, přiteplotě mezi asi O.°Ca asi 40 °C, zvláště při teplotěmístnosti.
Sloučeniny obecného vzorce VII, které se používa-jí jako výchozí látky při provádění varianty e) postupupodle vynálezu, jsou nové a tvoří rovněž předmět předloženéhovynálezu. Tyto sloučeniny se mohou připravovat napříkladoxidací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden zesubstituentů W a X znamená atom vodíku a druhý z těchtosubstituentů znamená hydroxyskupinu a Y znamená atom vodí-ku. Oxidace se může provádět známými metodami. Tak napříkladza použití komplexu oxidu sírového a pyridinu v dimethyl-sulfoxidu, oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu nebo anhydri-du trifluoroctóvé kyseliny v dimethylsulfoxidu, v každémpřípadě v přítomnosti organické báze, jako trialkylaminu,například triethylaminu atd. Obvykle se reakce provádípři teplotě mezi asi 0 °C a teplotou místnosti, výhodněpři teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, které se používajíjako výchozí látky při variantě g) postupu podle vynálezu,jsou novými sloučeninami a tvoří rovněž předmět předlože-ného vynálezu. Tyto sloučeniny se mohou připravovat napříkladreakcí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce IV s 3-(aralkoxymethyl)-N-(diaralK\3Lkarbamoyl nebo alkanoyl)histi-dinem analogickým způsobem jako je způsob popsaný shorav souvislosti s variantou b) postupu podle vynálezu. - 36 -
Sloučeniny obecných vzorců IX, X, XIV a XV zmíněnéshora, které se používají jako výchozí látky při přípravěvýchozích látek obecného vzorce II a III, jsou známé slou-čeniny nebo analogy známých sloučenin, které se mohou při-pravovat podobným způsobem jako známé sloučeniny. Kromětoho obsahují dále uvedené příklady podrobnosti týkajícíse přípravy určitých sloučenin obecného vzorce XIV. 3-(aralkoxyme thy1)-N«(diaralkylkarbamoyl neboaralkanoyl)histidiny, které se používají při přípravě vý-chozích látek obecného vzorce VIII, se mohou připravovatzpůsobem popsaným v následujících příkladech nebo analogickypodle tohoto způsobu.
Jak již bylo uvedeno shora, inhibují sloučeniny obec-ného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční solis kyselinami proteázy virového původu a jsou použitelnépři léčení nebo při profylaxi virových infekcí, zejménainfekcí vyvolaných HIV a dalšími retroviry.
Inhibiční účinek na proteázu HIV in vitro sloučeninvyráběných postupem podle předloženého vynálezu lze demon-strovat pomocí následujícího testu: - 37
Na Escherichia coli se dosáhne exprese proteasyHIV a proteasa* HIV se částečně čistí z rozpustných-extraktůbakterií frakcionací (0 až 30 %) síranem amonným. Aktivitaproteasy se stanoví za použití chráněného hexapeptidu, tj.sukcinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutylamidu (S^) nebochráněného heptapéptidu, tj. sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe--Pro-Ile-isobutylamidu (S ) jako substrátu. Odštěpení sub-strátu se zjistí měřením vzniku H-Pro-Ile-isobutylaaiduspektrofotometrickým stanovením N-terminálního prolinu. 1 2 1,25 mmol substrátu S nebo 0,68 mmol substrátu Sse rozpustí ve 125 mmol citrátového pufru (pH 5,5), kterýobsahuje 0,125 mg/ml smáčedla (Tween 20). 10/Ul roztoku tes-tované sloučeniny o různých koncentracích (získaného rozpuš-těním v methanolu nebo dimethylsulfoxidu a zředěním vodou,která obsahuje 0,1 % Tween 20) a lO^ul proteasy se přidávždy k 80/Ul pufrovaného substrátu. Loužení se provádí přiteplotě 37 °C po stanovenou dobu a ukončí se přidáním 1 mlbarevného činidla (30/Ug/ml isatinu a 1,5 mg/ml 2-(4-chlor-benzoyl)benzoové kyseliny v 10% roztoku acetonu v ethanolu(objem/objem)). Roztok se zahřívá na lázni vroucí vody podobu 15 minut a potom se zbarvené zbytky opětovně rozpustív 1 ml roztoku pyrogallolu ve 33% roztoku vody v acetonu,přičemž obsah pyrogallolu činí 1 % hmotnostní. Optická husto-ta roztoku se měří spektrofotometricky při 599 nm. VznikH-Pro-Ile-i3obutylamidu v přítomnosti testované sloučeniny - 38 - se srovnává s kontrolními pokusy a koncentrace testované^.sloučeniny, potřebná k dosažení 50% inhibice (ΙΟ^θ) se sta- noví pomocí grafu vynesením naměřených hodnot oproti použi-tým různým koncentracím testované sloučeniny.
Stanovení ΙΟ^θ ve shora uvedeném testu je omezenopro silné inhibitory vzájemnou deplecí. V tomto ohledu jesubstrát S citlivější než substrát S a to umožňuje použítnižších koncentrací proteasy, což má za následek nižší hod-noty IC5Q. To je zřejmé z výsledků uvedených v další tabulce,kde druhá série se substrátem S byla provedena za použitínižší koncentrace proteasy než první série, což má za násle-dek nižší hodnoty IC^Q.
Antivirouvou účinnost sloučenin vyráběných postupempodle vynálezu in vitro lze demonstrovat dále popsaným po-kusem. Při tomto pokusu se používá viru HTLV-III(kmen RF) vypěstovaného na buňkách C8166 (lidská CD4+Tlymfoblastoidní linie) za použití prostředí RPM1 1640 shydrogenuhličitanovým pufrem, antibiotiky a 10% fetálníasérem skotu.
Suspenze buněk se infikuje desetinásobkem hodnoty^CD50 v*ru 0 adsorpce se provádí po dobu 90 minut při teplo-tě 37 C. Buňky se třikrát promyjí prostředím. Test se pro-vádí ve zkumavkách o obsahu 6 ml, přičemž každá zkumavka - 39 5 obsahuje 2 x 10 infikovaných buněk v 1,5 ml prostředí.Testované sloučeniny se rozpustí buď ve vodném prostředínebo v dimethylsulfoxidu, v závislosti na rozpustnosti,a přidá se 15 /Ul roztoku testované sloučeniny. Kulturyse inkubují při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin ve zvlh-čené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého ve vzdu-chu. Kultury se potom odstředí a alikvotní část supernatan-tu se rozpustí pomocí Nonidetu P 40 a podrobí se testuna vazbu na antigen za použití primárního antiséra sezvláštní reaktivitou vůči virovému proteinu 24 a za použi-tí peroxidasy z křenu jako detekčního systému. Vzniklézbarvení se měří spektrofotometricky a vynáší se do gra-fu vůči koncentraci testované látky. Zjištuje se koncentra-ce způsobující 50% ochranu (ΙΟ^θ). Výsledky získané ve shora popsaných testech za použi-tí vybraných sloučenin vzorce I jakožto testovaných sloučeninjsou shrnuty v následující tabulca: - 40 -
Tabulka
slouče-ninavzorce I IC50 (nM)
inhibice proteesy HIV účinnost proti HIV s1 s2 první druhásérie série A 12 4,5 0,62 100 B 20 3,4 0,48 NT C 15 3,3 NT 7 D NT 2,5 0,52 20 £ NT 4,3 2,20 70 F NT 4,0 1,90 100 G 32 4,1 0,89 100 H 22 3,0 0,91 60 I 80 2,5 0,39 9 J NT 7,7 NT 100 K NT NT 1,6 4 L NT NT 2,7 5 U NT NT 3,7 10 N NT NT 4,1 100 NT * netestováno
Sloučenina A N -[5(S)-(terc.butoxyformaiaido)-6-cylclohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^--fenethyl-L-isoleucinamid - 41
Sloučenina B = • Methylester N-[K-[5(S)-(terc.butoxyformamido) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy-2 (S) -isopropyl-hexanoyl] -L-ieoleucyl]-L-fenylalaninu Sloučenina C > 1 N2-[5(S)-(terc.butoxyforniamido)-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoylJ-N^--benzyl-L-isoleucinamid Sloučenina D j p * N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoylJ-N^-[2--(2-pyridyl)ethyl]-L-isoleucinamid Sloučenina £ » B N2-[5(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^--(2-indanyl)-L-isoleucinamid Sloučenina F > • N2-[5(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^--(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamid Sloučenina G < p b N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-4(S)-hydroxy--2(S)-i sopropyl-6-fenylhexanoyl]-N^-fenethyl- -L-isoleucinamid Sloučenina H ! p « N -[5(S)-benzyloxyíormamido-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^--fenethyl-L-isoleucinamid Sloučenina I < p = K -[5(S)-[[N-(benzyloxykarbony1)-L-asparagi- nyl]amino]-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)--isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin- amid - 42 - 2
Sloučenina J « N -[5(S)-(terc.butylacetamido)-6-cyklohexyl-- - -4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^- -fenethyl-L-isoleucinamid
Sloučenina K = N^-[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-p-kyan-L--alanyl]amino]-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-iso-leucinamid
Sloučenina L = N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-N^-[5(S)-(t erc.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-4 (S) -hydroxy-2( S) -isopropyl-hexanoyl]-L-isoleucinamid
Sloučenina Μ « N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N1--[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-L-isoleucinamid
Sloučenina N » N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-N2-[5(S)-(tere.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-3(R), 4 (R)-dihydroxy-2(R)-i s o-propylhexanoyl]-L-isoleucinamid.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva,například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceuticképřípravky se mohou aplikovat enterálně, jako perorálně, na- - 43 příklad ve formě tablet, povlákaných tablet, dražé, tvrdýcha měkkých želatlnových kapslíy roztoků, emulzí nebo suspenzí,nasálně, například ve formě nasálních sprejů nebo rektálně,například ve formě čípků. Aplikace se může provádět rovněžparenterálně jako intramuskulárně nebo intravenosně, napří-klad ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby tablet, povlékaných tablet, dražéa tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny vzorce Ia jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinamimísit 8 farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organic-kými pomocnými látkami. Jako takovéto pomocné látky se mohoupro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat napří-klad mléčný cukr, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek,stearová kyselina nebo její soli atd. Vhodnými pomocnými lát-kami pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinnéoleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd. Vhod-nými pomocnými látkami pro výrobu roztoků a sirupů jsou na-příklad voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd.Vhodnými pomocnými látkami pro výrobu injekčních roztokůjsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinnéoleje atd. Vhodnými pomocnými látkami pro čípky jsou napří-klad přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalnénebo kapalné polyoly atd.
Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovatkonzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, látky zvyšující - 44 viskositu, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla,barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotickéhotlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační pro-středky. Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat ješ-tě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutickypoužitelné adiční soli s kyselinami se mohou v souhlase spředloženým vynálezem používat při léčení nebo při profylaxivirových infekcí, zejména infekcí způsobených HIV a dalšímiretroviry. Dávka, ve které se mohou aplikovat tyto nové slou-čeniny se může pohybovat v širokých mezích a stanoví se nazákladě individuálních požadavků v každém jednotlivém přípa-dě. Obecně, v případě perorální aplikace se jako dostačujícíukazuje denní dávka od asi 3 mg do asi 3 g, výhodně od asi10 mg do asi 1 g, výhodně rozdělená do jedné až tří jednotli-vých dávek, které mohou obsahovat například stejné množství.Pokud se to ukáže účelným, může se však shora uvedená hornímez také překročit. Následující příklady blíže objasňují, jeho rozsahvšak v žádném směru neomezují. - 45 - Příklad 1
Roztok 0,64 g N^-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)--(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinylJ-2(S) --isopropylpropionylj-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu a 11 mgp-toluensulfonové kyseliny v 11 ml methanolu se míchá přiteplotě místnosti přes noc. Výsledná suspenze se odpaří azbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Získaný roztokse postupně promyje 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody a potom se vysušísíranem sodným. Odpařením roztoku se získá 0,6 g produktu,který se překrystaluje z aceton!trilu, přičemž se získá0,42 g analyticky čistého N^-[5(S)-(terc.butoxyforraamido)--6-cyklohexyl-4 k S) -hydroxy-2 (.S)-isopropylhexanoyl J -N^-f en-ethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílé pevné látky o teplotětání 193 až 196 °C. N^-[3-[3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionylj-^-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jakovýchozí látka, se připravuje následujícím způsobem. (i) Roztok 106 g 4-brom-3-isopropyl-l-butenu ve 400 ml bezvodého diethyletheru se v průběhu 45 minut přidá k sus-penzi 14,4 g hořčíkových třísek ve 120 ml absolutního diethyl-etheru pod atmosférou argonu tak, aby se směs stále udržova- - 46 - la při mírném varu pod zpětným chladičem. Po dokončení pří-davku se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem dalšíhodinu. Poté se směs ochladí na -60 °C a k této směsi sepřikape roztok 51 g N-terc.butoxykarbonyl-L-cyklohexyl-alaninalu ve 400 ml absolutního diethyletheru v průběhu30 minut. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -60 °C a potompřes noc při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 5 °Cv ledové lázni a pozvolna se k ní přidá 150 ml' nasycenéhoroztoku chloridu amonného tak, aby se teplota udržovalapod 20 °C. Potom se přidá dalších 800 ml roztoku chloriduamonného a poté 1 litr diethyletheru. Fáze se oddělí avodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 500 ml diethyletheru.Spojené etherické fáze se promyjí 1 litrem roztoku chloridusodného a 1 litrem vody a poté se vysuší síranem hořečnatým.Odpařením se získá 81,7 g žlutého oleje, který sestává pře-vážně ze směsi dvou diastereoisomerů. Tato směs se rozdělíopakovaně chromatografií metodou velmi rychlé chromatografiena silikagelu za použití 5% ethylacetátu v dichlormethanujako elučního činidla. Odpařením frakci obsahujících prvněvymytou složku se získá 27,5 g 6(S)-(terc.butoxyformamido)-7--cyklohexyl-4(S)-hydroxy-3(S)-isopropyl-l-heptenu ve forměsvětle žlutého sirupu. ^H-NMR spektrum (300 MHz): (deuterochloroform) 0,87 (6H, dd), 0,9-1,9 (16H, m), 1,45 <9H, s), 2,04 (1H, m),3,53 (2H, m), 4,60 (1H, d), 5,50 (2H, m) a 5,56(1H, m) ppm. -47 -
Odpařením frakcí, které obsahují později vymývanýdiaster-eoisomer se získá-13,0 g 6(S)-(terc.butoxyformamido)--7-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-3(R)-isopropyl-l-heptenu ve for-mě světle žlutého sirupu· ^H-NMR spektrum (300 MHz): / (deuterochloroform) 0,85 (6H,dd), 0,9-1,9 (16H, m), 1,46 (9H, s), 2,0 (1H, m),3,68 (2H, m), 4,65 (1H, d), 5,05 <2H, m) a5,65 (1H, m) ppm. (ii) Roztok 10 g 6(S)-(terc.butoxyformamido)-7-cyklo-hexyl-4(S)-hydroxy-3(S)-isopropyl-l-heptenu ve 120 ml 2,2--dimethoxypropanu se nechá reagovat s 0,5 g p-toluensulfono-vé kyseliny· Roztok se míchá při teplotě místnosti podatmosférou argonu po dobu 24 hodin a poté se vylije do smě-si ledu a 120 ml 2M roztoku hydrogenuhliěitanu sodného· Získaná směs se extrahuje jednou 160 ml diethyletheru advakrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené extrakty se pro-myjí 100 ml vody a poté se vysuší síranem hořečnatým, zfil-trují se a odpaří se. Získá se 11,4 g 3-(terc.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-[3(S)-isopropyl--l-butenyl]oxazolidinu ve formě sirupu, který se používá bez dalSího čištění pro příští stupeň. (iii) Roztok 11,4 g sloučeniny získané podle odstavce(ii), 1,1 g Aliquatu 336 a 28,5 ml ledové kyseliny octové ve 263 ml benzenu se pomalu přidá v průběhu 20 minut k mícha- - 48 - nému roztoku 29,7 g manganistanu draselného ve 263 ml vodyza .chlazení, na ledové lázni. Směs se mí-chá při teplotě míst-nosti po dobu 20 hodin, potom se ochladí na 5 °C na ledovélázni a po částech se lc ní přidá 36 g metasiřičitanu sodnéhotak, aby teplota nepřesáhla 10 °C. Směs se míchá po dobu 10 mi-nut a potom se smísí s přídavkem 40 ml 10% roztoku kyselinycitrónové. Poté s.e směs přenese do dělicí nálevky a dvakrátse extrahuje 200 ml diethyletheru. Spojené etherické extraktyse promyjí 200 ml roztoku chloridu sodného a poté se vysuěísíranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a odpařením filtrátuse získá 13,6 g sirupu, který se čistí metodou velmi rychléchromatografie na silikagelu za použití 10% diethyletheru vdichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, které obsahujíčistý produkt (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spo-jí a odpaří se. Získá se 2,7 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)--(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxa-zolidinpropi^íové kyseliny ve formě bezbarvé gumovité látky. ^H-NMR spektrum (250 MHz): cT(deuterochloroform) 0,8-1,9 (28H, m), 1,50 (9H, s), 2,6 (1H, m), 3,65 (1H, S)a 3,89 (1H, m) ppm. (iv) Roztok 0,82 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo- hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-is opropyl-5(S)-oxazolid in-propionové kyseliny v 8 ml absolutního dimethylformamidu seochladí na -20 °C na lázni tvořené směsí ledu a chloridu sod- - 49 ného. K této směsi se pak přidá za sebou 0,51 g N^-fen-ethyl-L-isoleucinamidu, 0,35 g 1-hydroxybenzotriazolu a0,49 g dicyklohexylkarbodiimidu. Teplota reakční směsi sepotom nechá pomalu vystoupit na teplotu místnosti a směsse pak míchá při této teplotě přes noc. Vyloučení dicyklo-hexylmočovina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytekpo odpaření se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a získanýroztok se postupně promyje 10 ml vody, 10 ml nasycenéhoroztoku hydrogenuhliěitanu sodného a 10 ml vody. Roztokse vysuší síranem hořečnatým, potom se zfiltruje a filtrátse odpaří. Zbytek po odpaření se čistí metodou velmi rychléchromatografie na sllikagelu za použití 20% methylacetátuv n-hexanu jako elučního činidla. Takto se získá 0,86 gN2-[ 3-[3-(terč.b^ptoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexylmethyl)-2,2--dimethyl-5(S)-oxazoliainylJ-2k S)-isopropylpropionyl] -N1-fenethyl-L-iso±eucinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum: m/e 628 (M+H)+. N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jakovýchozí látka v odatavci (iv), se připravuje následujícímzpůsobem: (a) Roztok 20 g N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se míchá za chlazeni nateplotu -10 °C, přičemž se přidá 10,2 g N-ethylmorfolinua poté po 2 minutách 8,63 g isobutylchlorformiátu. Směs se - 50 - míchá 3 minuty při teplotě -10 °C a poté se nechá reagovat s 9,08 g fenethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se tetrahydrofuran odstraní odpaře ním za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlor- methan a vodu. Dichlormethanová fáze se promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom se vysuSí síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Získá se světle žlutý pev ný zbytek. Tento zbytek se trituruje s diethyletherem a2 1 odfiltrováním se získá 19,1 g N -benzyloxykarbonyl-N -fen-ethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílé pevné látky o teplotětání 161 až 164 °C. 2 1 (b) K roztoku 19,1 g N -benzyloxykarbonyl-N -fenethyl -L-isoleucinamidu ve 200 ml ethanolu se přidají 3 g 10% pa-ladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje přiteplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do ukončeníspotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se od-paří. Získá se bezbarvý olej, který se rozpustí v ethylace-tátu. Přidáním n-hexanu produkt vykrystaluje. Získá seN^-fenethyl-L-isoleucinamid ve formě bílé pevné látky oteplotě tání 69 až 74 °C. Výtěžek 8,6 g. - 51 - Příklad 2
Analogickým postupem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 1 se z 0,57 g methylesteru N-[N-[3-[3-(terc.-butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)--oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-fe-nylalaninu získá 0,25 g methylesteru N-[N-[5(S)-(terc.butoxy- kformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]- ,-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu o teplotě tání 185 °C.
Methylester N-[N-[3-[3- (ter c. butoxykarbonyl) -4 (S) --(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)--isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem.
Roztok 0,64 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-i sopropyl-5(S)-oxazolidinpro-pionové kyseliny ve 2 ml dimethylřormamidu se nechá reagovats 0,46 g methylesteru L-isoleucyl-L-fenylalaninu v přítom-nosti 0,23 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,39 g dicyklohexyl-karbodiimidu podle postupu popsaného v příkladu 1 (odsta-vec iv),přičemž se získá 0,57 g methylesteru N-[N-[3-[3--(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl--5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]--L-fenylalaninu ve formě bílé pevné látky. - 52 -
Hmotové spektrum: m/e 686 (M+H)+. Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 1 se z 0,11 g methylesteru N-[N-[3-[3-(terč.butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexylmethyl) -2,2-dimethyl-5 (S) --oxazolidinyl]-2(R)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L--fenylalaninu se získá 0,09 g methylesteru N-[N-[5(S)--(terč. butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(R) --isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu. Překrysta-loválním z toluenu se získá analyticky čistý produkt o teplotě tání 192 °C.
Methylester N-[N-[3-[3-(t er c.but oxykarbonyl)--4 (S) - (cyklohexylmethyl) -2,2-dimethyl-5 (S) -oxazolidinyl J --2 (R) - i s opr opy lpr opi ony 1 ] -L-i sol eucy 1 ] -L-fenylalan inu, kt erýse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1odstavec iv se z 0,14 g 3-(terč*butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(R)-isopropyl-5(S)-oxazolidinpro-pionové kyseliny získá 0,11 g methylesteru N-[N-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexylmethyl) -2,2-dimethyl-5 IS)--oxazolidinylJ-2(R)-isopropylpropionylJ-L-isoleucyl] -L--fenylalaninu. 53 - ^H-NMR (250 MHz): <f (deuterochloroform) Ο,β-2,3 (38H, m), 1,43 (9H, s)7 3,09 (2H, d), 3,64 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,80 (1H, ), 6,20 (1H, d), 6,35 (1H, d) a 7,0-7,34 (5H, m)ppm. Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 1 se z 0,18 g N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylprapionyl]-N1-isobutyl-L-isoleucinamidu získá0,126 g N2-[5(S)-<terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-isobutyl-L-isoleucin-amidu. Překrystalováním z acetonitrilu se získá analytickyčistá produkt o teplotě tání 183 až 186 °C. N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4 (S) - (cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-N^—isobutyl-L-isoleucinamid, který se používá ja-ko výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,20 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidinpro-pionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá reagovats 0,10 g M^-isobutyl-L-isoleucinamidu v přítomnosti 0,088 g - 54 - 1-hydroxybenzotriazolu a 0,124 g dicyklohexylkarbodiimidu ~ postupem popsaným v příkladu 1, odstavec iv, - přičemž se2 získá 0,19 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-5 (S)-oxazolidinyl]-2(S)-iaopro-pylpropionyl]-N^-isobutyl-L-risoleucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz) <f (deuteróchloroform) 0,76-2,4(45H, m), 1,49 (9H, s), 3,04 (2H, m), 3,59 (1H,δ), 3,71 (1H, d), 4,31 (1H, t), 6,40 (1H, d), 6,58 (1H, š) ppm. N^-isobutyl-L-isoleucinamid uváděný v předchozímodstavci, se připravuje následujícím způsobem. (a) Postupem popsaným v příkladu 1, odstavec a) se z 10 g N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu a 2,75 g isobutylaminu2 1 získá 9,1 g N -benzyloxykarbonyl-N -isobutyl-L-isoleucinami-du o teplotě tání 152 až 154 °C. (b) Postupem popsaným v příkladu 1, odstavec b) se z O Ί 9,1 g N -benzyloxykarbonyl-N -isobutyl-L-isoleucinamiduzíská 4,4 g N^-isobutyl-L-isoleucinamidu ve formě pryžovitélátky, která se používá bez dalšího čištění. Příklad 5
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od- stavci příkladu 1 se z 67 mg N2-[3-[3“(terc.butoxykarbonyl)- - 55 - -4 (S) - (cyklohexylmethyl) -2,2-dimethyl-5 (S) -oxazolidinyl] --2(S)-isopropylpropionyl]-N^benzyl-L-i8oleucinamidu získá .47 mg N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)--hydroxy-2(S)-i8opropylhexanoyl]-N1-benzyl-L-isoleucinamidu.Překrystalováním z acetonitrilu se získá analyticky čistýprodukt, který má teplotu tání 194 až 195 °C. 'N2-[3-[3-(t erc.butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionylj-N^-benzyl-L-isoleucinamid, který se používá jako vý-chozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,20 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,12 g N^-benzyl-L-isoleucinamidu postupem popsanýmv příkladu 1, odstavec iv, přičemž se získá 67 mg N -[3-C3-- (terč·butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl--5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N^-benzyl-L--isoleucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): J" (deuterochloroform) 0,7-2,16 (38H, m), 1,48 (9H, s), 3,59 (1H, δ), 3,71 (1H, d), 4,41 (2H, d), 4,46 (1H, t), 6,38 (1H, d), 7,0 (1H, δ) a 7,24 (5H, m) ppm. - 56 - N^-benzyl-L-isoleucinamid, který se používá vpředchozím odstavci, se připravuje následujícím způsobem. (a) Postupem popsaným v příkladu l(a) se z 5,3 g N-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu a 2,14 g benzylaminu získá1 2 5,1 g N -benzyl-N -benzyloxykarbonyl-L-isoleuCinamidu oteplotě tání 161 až 163 °C. (b) Postupem popsaným v příkladu l(b) se z 3,0 g1 2 N -benzyl-N -benzyloxykarbonyl-L-isoleucinamidu získá 1,5 g N^-benzyl-L-isoleucinamidu ve formě oleje, který sepoužívá pro další reakci bez čištění. Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 1 se z 0,19 g N^-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl] --2(S)-i sopropylpropi onyl]-N1-1 er c.butyl-L-i soleuc inamiduzíská 0,15 g N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-terc.butyl-L--isoleucinamidu. Překrystalováním z acetonitrilu se získáanalyticky čistý produkt o teplotě tání 142 až 146 °C. 3í2-C 3-C 3- (t er c. but oxxkarbonyl) -4 (S) - (cyklohexyl- methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro- pionyl]-N^-terc.butyl-L-isoleucinamid, který se používá 57 jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,20 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo- » hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá reago- *vat s 0,09 g N^-terc.butyl-L-isoleucinamidu postupem popsa-ným v příkladu 1 odstavec iv, přičemž se získá 0,19 gN2-[3-[3-(terc·butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2--dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-ieopropylpropionyl]-N1--terc.butyl-L-isoleucinamidu. ^H-NMR (2 0 MHz): cT (deuterochloroform) 0,78 - 2,25 (38H, m),1,31 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,59 (1H, δ), 3,70(1H, d), 4,09 (1H, t), 5,88 (1H, s) a 6,26 (1H, d) ppm. N^-terc.butyl-L-isoléucinamid, používaný v před-chozím odstavci, se připravuje následujícím způsobem.. (a) Postupem popsaným v příkladu l(a) se z 5,3 gN-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu a 1,46 g terč.butylaminuzíská 3,4 g N-benzyloxykarbonyl-N^-terc.butyl-L-isoleucin-amidu o teplotě tání 80 až 86 °C. (b) Postupem popsaným v příkladu l(b) se z 3,2 g N --benzyloxykarbonyl-N^-terc.butyl-L-isoleucinamidu se získá1,8 &amp; N1 -terc.butyl-rL-isoleucinamidu ve formě oleje, kterýse používá pro příští stupeň bez dalšího čištění. - 58 - Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v prvnímodstavci příkladu 1 se z 0,14 g N -[3-[3-(terc.butoxykar-bonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazoli- dinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamidu získá o 0,12 g N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamidu ve forměbílé pevné látky. Překrystalováním z ethylacetátu se získáanalyticky čistý produkt o teplotě tání 222 °C. N^-[ 3-[ 3- (terč. butoxykarbonyl) —4 (S) — (cyklohexyl-methyl ) -2,2-dimethyl-5 (S)-oxazolidinyl] -2 (S)-isopr opy lpro-pionyl]-L-isoleucinamidu, který se používá jako výchozí lát-ka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,30 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se nechá reago-vat s 0,095 g L-isoleucinamidu postupem popsaným v příkladu 1odstavec iv, přičemž se získá 0,14 g N-[3-C3-(terč.butoxy-karbonyl ) -4 (S) - (cyklohexylmethyl) -2,2-dimethyl-5(S) -oxazoli-dinyl]-2 (S)-isopropylpropionyl] -L-isoleucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): (Γ(deuterochloroform) 0,6 - 2,1 (38H, m), 1,29 (9H, s), 3,29 (1H, S), 3,54 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,24 (1H, t), 5,67 (1H, s), 6,20 (lH, d) a 6,29 (1H, s) ppm. - 59 Příklad 8
Analogický» způsobem jako je popsán v prvním2 odstavci příkladu 1 se z 0,35 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbo-nyl) -4 (S) - (cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-N^-fenyl-L-isoleucinamidu získá0,18 g N2-5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenyl-L-isoleucinamidu.řřekrystalováním z ethylacetátu se získá analyticky čistýprodukt o teplotě tání 188 °C. N2-[3-[3-(terč·butoxykarbonyl)-4(S) - (cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-N^-fenyl-L-isoleucinamid, který se používá jakovýchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,41 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S -isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionove kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,21 g N^-řenyl-L-iaoleucinamidu postupem popsanýmv příkladu 1, odstavec iv, za vzniku 0,35 g N-[3-[3-(terc.-but oxykarbonyl) -4 (S) - (cykloheyylmethyl) -2,2-dimethy 1-5 (S) --oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N^-fenyl-L-isoleucin-amidu.
Hmotové spektrum: m/e 600 (M+H)+. - 60 - H^-fenyl-L-isoleucinamid, používaný v předchozímodstavci,*se připravuje následujícím způsobem. (a) Postupem popsaným v příkladu l(a) se z 4,4 gN-benzyloxykarbonyl-L-isoleucinu a 1,54 g anilinu získá 3,2 g N^-benzyloxykarbonyl-N^-fenyl-L-isoleucinamidu veformě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum: m/e 341 (M+H)+. (b) Postupem popsaným v příkladu l(b) se z 0,34 g N -benzyloxykarbonyl-N -fenyl-L-isoleucinamidu získá 0,20 gN^-fenyl-L-isoleucinamidu, který se používá bez dalšíhočištění. Příklad 9
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-
O stávci příkladu 1 se z 1,01 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-N^-[2-(2-pyridyl)ethyl]-L-iso-leucinamidu získá 0,68 g N^-[5(S)-(terc.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-4(S)-hxdroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-C 2--(2-pyridyl)ethyl]-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý pro-dukt se získá překrystalováním z acetonitrilu. Teplota tání172 až 174 °C. - 61 - N2-[3-[3-(t erc.butoxykarbonyl)-4(S)„( cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl] -N^-[ 2- (2-pyridyl) ethyl] -L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem.
Roztok 0,9 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny v 9 ml dimethylformamidu se nechá reago-vat s 0,57 g 2-(2-pyridyl)ethyl]-L-isoleucinamidu po- stupem popsaným v příkladu 1, odstavec iv, přičemž se získá1,01 g N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinylJ-2(S)-isopropylpropionyl]--N^-[2-(2-pyridyl)ethyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: m/e 629 (M+H)+. N^-[2-(2-pyridyl)ethylJ-L-isoleucinamid používanýv předcházejícím odstavci, se připravuje následujícímzpůsobem. (a) κ rozteku 1,0 g sukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl--L-isoleucinu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se při-kape 0,34 g 2-(2-aminoethyl)pyridinu a směs se míchá přesnoc při teplotě místnosti. Poté se roztok odpaří a zbytekse rozdělí mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Dichlor-methanová fáze se promyje 25 ml nasyceného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 25 ml vody, potom se vysuěí síranem - 62 - sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Získá se 1,0 gN'-benzyloxykarbonyl-N -[2- (2-pyridyl)ethyl]-L-isoleucin-amidu ve formě bílé pevné látky. Překrystalováním z toluenuse získají bezbarvé krystaly ve formě jehlic o teplotětání 156 až 159 °C. (b) K suspenzi 0,8 g N^-benzyloxykarbonyl-N^-[2-(2- -pyridyl)ethyl]-L-isoleucinamidu v 15 ml ethanolu se přidá 40 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se hydro-genuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje afiltrát se odpaří. Získá se 0,51 g N1^2-(2-pyridyl)ethyl]--L-isoleucinamidu ve formě pevné látky o teplotě tání 41 až 46 °C. Příklad 10
Analogickým postupem jako je popsán v prvním od-stávci příkladu 1 se z 0,24 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbo-nyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-N^-(2-indanyl)-L-isoleucinamiduzíská 0,20 g N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-H1-(2-indanyl)-L--isoleucinamidu. Analyticky čistý produkt se získá překrysta-lováním z acetonitrilu a takový produkt taje při 219 až 221 °C - 63 - N2-[3-C 3-(t erc. butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexyl-methyl ) -2 ,2rrdimethyl-5 (S) -oxazolidinyl ] -2 (S) -isopropyl-propionyl]-K^-(2-indanyl)-L-isoleucinamid, který se použí-vá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,2 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,135 g N^-(2-indanyl)-L-isoleucinamidu postupempopsaným v příkladu 1, přičemž se získá 0,25 g N2-[3-[3- -(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl1 -5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionylJ-N -(2-indanyl)-L-isoleucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): cí(deuterochloroform) 0,8 - 1,0 (13H, m), 1,05 - 2,15 (25H, m), 1,49 (9H, s), 2,80 (2H, dt), 3,31 (2H, dt), 3,6 (1H, š), 3,71 (1H, d), 4,20 tlH, t), 4,73 (1H, m), 6,17 (1H, d) 6,26 (1H, d) a 7,19 (4H, m) ppm. N^-(2-indanyl)-L-isoleucinamid, používaný v před-cházejícím odstavci, se připravuje následujícím způsobem. (a) Směs 1,0 g sukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl- -L-isolecinu a 0,47 g 2-aminoinaan-hydrocnloridu ve 20 mlabsolutního tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 0,35 gN-ethylmorfolinu a výsledná smě3 se míchá a zahřívá na - 64 - teplotu 60 °C po dobu 10 hodin. Potom se tetrahydrofuran___odpaří za. sníženého tlaku.a zbytek se rozdělí mezi 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Dichlormethanová fáze se po-stupně promyje 20 ml 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny, 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a2 filtrát se odpaří. Získá se 1,04 g N -benzyloxykarbonyl--N^-(2-indanyl)-L-isoleucinamidu, který se překrystalujez ethylacetátu a potom taje při 173 až 180 °C. 2 l (b) K suspenzi 0,6 g N -benzyloxykarbonyl-N -(2- -indanyl)-L-isoleucinamidu v 11 ml ethanolu se přidá 30 mg10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a smés se hydrogenujpři teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do úkoněení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrátse odpaří. Získá se 0,42 g N1-(2-indanyl)-L-isoleucinamiduve formě pevné látky o teplotě tání 72 až 76 °C. Příklad 11
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stávci příkladu 1 se z 0,25 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbo-nyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidi-nyl] -2 (S)-isopropylpropionyl]-N^-(2-morfolinoethyl)-L--isoleucinamidu získá 0,20 g N -[5(S)-(terc.butoxyformami-do)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N1- - 65 - -(2-morfolinoethyD-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý pro-dukt se získá překrystalováním z acetonitrilu a taje při173 °c; N2-[3-[3-(terč.butoxykarbonyl) —4 (S) — (cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-N^-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem.
Roztok 0,2 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin- -------propionové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,12 g N^-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamidu postu-pem popsaným v příkladu 1, odstavec iv, přičemž se získá0,25 g N2-(3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-aethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-N^-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): (deuterochloroform) 0,68 - 1,9 (37H, m), 1,40 (9H, s), 2,01 (1H, m), 2,33 (6H, a),3,25 (3H, m), 3,59 (6H, m), 4,19 (1H, t), 6,20(1H, d) a 6,34 (1H, t) ppm. N^-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamid, používaný v předchozím odstavci, se připravuje následujícím způsobem. - 66 (a) Roztok 1,0 g sukcinimidesteru N-benzýloxykarbonyl--L-ieoleucinu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se necháreagovat s 0,39 g 4-(2-aminoethyl)morfolinu postupem popsa-ným v příkladu 9(a), přičemž se zisku 0,82 g N -benzyloxy-karbonyl-N^-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamidu ve forměbílé pevné látky. ^H-NMR spektrum (250 MHz): (deuterochloroform) 0,96 (6H, m 1,18 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,62(6H, Ss), 3,45 (2H, q), 3,30 (4H, Ss), 4,04 (1H,q), 5,12 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,79 (1H, šs) a7,39 (5H, m) ppm. (b) Postupem popsaným v příkladu 9(b) se z 0,8 g 2 η N -benzyloxykarbonyl-N -(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamiduzíská 0,49 g N1-(2-morfolinoethyl)-L-isoleucinamidu ve for-mě pryžovité látky, která se používá bez dalšího čištění. Příklad 12
Analogickým postupem jako je popsán v prvnímodstavci příkladu 1 se z 0,24 g N-[N-[3-[3-(terc.butoxykar-bonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazoli-dinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinu získá 0,18 g 2-[N-[5(S)-(terc.butoxy-formamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexa-noyl]-L-isoleucyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Anály- - 67 - ticlcy čistý produkt se získá ve formě bílé pěny po chroma-tografii- metodou- velmi rychlé chromatografie na silikageluza použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního či-nidla. Tento produkt taje při 75 až 78 °C. N-[N-[ 3 -[ 3 - (t er c.butoxykarbony1) -4 (S) - (cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-L-isoleucyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kterýse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímpostupem.
Roztok 0,20 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat 8 0,135 g 2-(L-isoleucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochino-linu postupem popsaným v příkladu 1 odstavec iv, přičemžse získá 0,25 g N-[N-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)--(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl5(S)-oxazolidinyl]-2(S)--isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolinu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): <f"(deuterochloroform) 0,72 - 1,94 (37H, m), 1,50 (9H, s), 2,12 (1H, m), 2,87 (1H,t), 2,94 (1H, dt), 3,62 (1H, S), 3,79 (1H, d), 3,86 (2H, m), 4,74 (2H, m), 5,0 (1H, dt), 6,39(1H, d) a 7,18 (4H, m) ppm. - 68 - 2-(L-i soleucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinclin,který se-používá v předcházejícím odstavci se připravujenásledujícím způsobem. (a) Roztok 1,0 g sukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl--L-isoleucinu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se ne-chá reagovat s 0,37 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu postupempopsaným v příkladu 9(a), přičemž se získá 0,54 g 2-(N--benzyloxykarbonyl-L-isoleucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoli-nu ve formě bezbarvého sirupu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): cf (deuterochloroform) 0,90 (6H, m), 1,11 (lfl, m), 1,52 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,79 (2H, m), 4,64 (1H, q), 4,72 (2H, q), 5,1 (2H, s), 5,61 (1H, d), 7,19 (4H, m) a 7,31 (5H, m) ppm. (b) Postupem popsaným v příkladu 9(b) se z 0,47 g 2-(N-benzyloxykarbonyl-L-i s oleucyl]-1,2,3,4-t etrahydrois o-chinolinu získá 0,30 g 2-(L-isoleucyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinu, který se používá bez dalšího čištění. Příklad 13
Analogickým způsobem jako je popsán v prvnímodstavci příkladu 1 se z 0,18 g N^-[3-[3-(terc.butoxykar-bonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl] - 69 - -2(S)-isopropylpropionyl]—N1—C 2-(dimethylamino)ethyl]-L--isoleucinamidu získá 0,14 g N2-[5(S)-(terc.butoxyfomamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2--(dimethylamino)ethyl]-L-isoleucinamidu. Překrystalováníaz acetonitrilu se získá analyticky čistý produkt o teplotětání 152 až 155 °C. o N -[ 3-[ 3- (t erc.butoxykarbony1) -4 (S) - (cyklohexyl-methyl)-2,2-diaethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl] -N^-[ 2-(dimethylaeino) ethyl] -L-isoleucinamid», kterýse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem.
Roztok 0,20 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-i sopropyl-5(S)-oxaz olidin-propionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,10 g N^-[2-(dimethylamino)ethyl]-L-isoleucinamidupostupem popsaným v příkladu 1, odstavec iv, přičemž sezíská 0,18 g N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2 (S)-isopro-pylpropionyl] -1(^-(2- (dimethylamino) ethyl] -L-isoleucinamidu.Hmotové spektrum: m/e 595 (M+H)+. N^-C 2-(dimethylamino)ethyl]-L-isoleucinamid, kte-rý se používá v předchozím odstavci, se připraví následují-cím způsobem. - 70 - (a) Roztok 0,5 g sukcinimideeteru N-benzyloxykarbo-nyl-L-isoleucinuv 10 ml absolutního tetrahydrofuranu senechá reagovat s 0,13 g Ν,Ν-dimethylethylendiaminu podlepostupu popsaného v příkladu 9(a), přičemž se získá 0,36 gλ -benzyloxykarbonyl-N -[2-(dimethylaaino)ethyl]-L-iso-leucinamidu. ^H-NMR spektrum (250 MHz): ď (deuterochloroform) 0,94 (6H,m), 1,15 (1H, m), 1,50 (1H, o), 1,9 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,47 (2H, t), 3,28 (1H, Ss), 3,37(2H, q), 4,03 (1H, q), 5,10 (2H, s), 5,56 (1H, d),6,70 (1H, Ss) a 7,35 (5H, m) ppm. (b) Postupem popsaným v příkladu 9(b) se z 0,36 gN -benzyloxykarbonyl-N -[2-(dimethylaaino)ethyl]-L-iso-leucinamidu získá 0,19 g N^-[2-(dimethylamino)ethyl]-L-iso-leucinamidu ve formě pryžovité látky, která se používá bezdalSího čistění. Příklad 14
Způsob popsaným v prvním odstavci příkladu 1 seanalogicky z 0,21 g N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)--(cyklohexylmethyl)-2,2-dime thyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)--isopropylpropionyl]-N^-benzyl-L-leucinamidu získá 0,15 g p N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy- - 71 - -2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-benzyl-L-leucinamidu. Analy-ticky čistý produkt se získá překrystalováním z acetonitrilu a taje při teplotě 161 až 166 °C. N2-[3-C3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-N^-benzyl-L-leucinamid, který se používá jako vý-chozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,20 g 3-(terč.butoxykarbony1)-4(S)--(cyklohexylmethyl)-2,2-dime thy1-a(S)-isopropyl-5(S)-oxa-zolidinpropionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,12 g ř^-benzyl-L-leucinamidu postupem po-psaným v příkladu 1 odstavec iv, přičemž se získá 0,22 gN2-[3-í 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionylj-N1--benzyl-L-leucinamid.
Hmotové spektrum: m/e 614 LM+H)+. N^-benzyl-L-leucinamid, který se používá v před-chozím odstavci, se připravuje následujícím způsobem. (a) Postupem popsaným v příkladu Ha) se z 5,3 g 1 2 N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu získá 4,3 g N -benzyl-N --benzyloxykarbonyl-L-leucinamidu o teplotě tání 110 až 112 °C. 72 - b) Postupem popsaným v příkladu l(b), se z 2,0 gN-benzyloxykarbonyl-L-leucinu získá 1,2 g N1-benzyl-L--leucinamidu o teplotě tání 44 až 46 °G. Příklad 15
Analogickým způsobem jako je popsán v prvnímodstavci příkladu 1 se z 0,12 g N-[3-[3-(terc.butoxy-karbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)--oxazolidinyllpropionylj-N^-fenethyl-L-isoleucinamiduzíská 55 mg produktu, který je směsí dvou diastereoiso-merů v poměru 7:3. Překrystalováním ze směsi ethylacetá-tu a n-hexanu se získá analyticky čistý N -[5(S)-(terc.butoxyforaamide)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxyhexanoylJ-N^--fenethyl-L-ieoleucinamid o teplotě tání 146 °C. N2-[3-[3-(terč.but oxykarbony1)-4(S)-(cyklohexy1-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinylJpropionylj-N1--fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jako výchozílátka, se připravuje následujícím způsibem: (i) 3-(terč·butoxykarbony1)-4(S)-(cyklohexylmethyl)- -^2-dimethyl-5(R,S)-oxazolidinpropionová kyeelina sepřipraví z N-(terc.butoxykarbonyl)-L-cyklohexylalaninalua 4-brom£l-butenu analogickým způsobem jako je popsánv příkladu 1 (i) až (iii). Kyeelina se získá ve forměpryžovité látky. 73 - ^H-NMR spektru·:β (deuterochloroform) 0,8 - 2,0 (21H, a), 1,5 (9H, a), 2,51 (2H, ), 3,7 (1H, δ) a 3,9 (1H, dvojitý t) ppa.
Cii) Roztok 0,2 g 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cykle-hexylmethyl)-2,2-diaethyl-5(R,S)-oxazolidinpropionové ky-seliny ve 2 ml dimethylforaaeidu se nechá reagovat eN^-fenethyl-L-isoleucinamidea postupe· popsaný· v pří-kladu 1, odstavec (iv), přičemž se získá 0,12 &amp; N2-[3-[3--(terč.butoxykarbonyl)-4(S) - (cyklohexylaethy1)-2,2-di-•ethyl-SCSj-oxazolidinJprepionylJ-N^-fenethyl-L-isoleu-cinamidu.
Hmotové spektru·: m/e 586 (M+H)+. Příklad 16
Analogickým způsobe· jako je popsán v první·odstavci příkladu 1 se z 1,02 £ N2-[3-(3-(terč.butoxy-karbonyl )-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxa-zolidinylJ-2(R,S)-methylpropionyl]-N^-feaethyl-L-iso-leucinaaidu po chro«ato<rafování získá 0,61 < N —Í5(S)— -(terč.butoxyforaaai do)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(R,S)--aethylhexanoylj-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu o teplotětání 139 až 141 °G. N^-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklehe-xylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S.).-oxazolidinyl]-2(R,S)-nethyl-propionylJ-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který ee používájako výchozí látka, se připravuje následujícím způsoben: (i) 3-(terč.but oxykarbony1)-4(S)-(cyklohexylnethy1)--2,2-dimethyl-a(R, S)-methy1-5(S)-oxaz olidinpropi onová ky-selina se připraví z N-(terc.butoxykarbonyD-L-cykle-hexylalaninalu a 4-brom-3-methyl-l-butenu postupem popsa-ným v příkladu 1, odstavce (i) až (iii). Kyselina sezíská ve formě pryžovíté látky jako směs diastereoisome-rů, kterou nelze rozdělit. ^H-NMR spektrum (250 MHz): Á (deuterochloroform) 0,7 - 1,9 (25H, m), 1,40 a 1,49 (9H, dvojitý a)a 3,9 - 4,2 (2H, š m) ppm. (ii) Roztok 1,7 < 3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)- -(cyklohexylnethy1)-2,2-dimethyl-a(R,S)-methy1-5(S)-oxa-zoldinpropionové kyseliny v 15 ml dimethylforaamidu senechá reagovat s 1,04 < N^-fenethyl-L-isoleucinamidupostupem popsaným v příkladu 1, odstavec (iv) za vzniku1,02 < li2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-methyl)-2,2-dimethyl-5(S)oxazolidinylJ-2(R,S)-methyl-propionylJ-N^-fenethyl-L-iaoleucinamidu.
Hmotové spektrum: m/e 600 (M+H)+. - 75 - P ř í k 1 a i 17
Analogický· způsobe· jako je popsán v první·odstavci příkladu 1 se z 0,19 g N2-3-[[4(S)-benzyl-3--(terc.butoxykarbonyl)-2,2-dieethyl-5(S)-oxazolidinylj--2(S)isopropylpropionylJ-N1-fenethyl-L-ieoleucÍMa«iduzíská 88 g N2-[5(S)-(terc.butoxyfornamido)-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropy1-6-fenylhexanoylJ-N^-fenethyl-L-iaoleucin-amidu. Analyticky čistý produkt se získá překrystalová-nía z ethanolu a tento produkt taje při 207 až 208 °C, N2-[3-[4(S)-benzyl-3-(terc.butoxykarbonyl)-2,2--diáěthyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionylJ--N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jak· výcho-zí látka, se připravuje následující· způsobe·: (i) 4(S)-benzyl-3-(terč.buto«ykarbonyl)-2,2-di•ethyl-.-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidinpropionová kyselina sezíská ve formě pryžovité látky (hmotové spektru·: »/e 406 [M+Hj+) z N-(terč.butoxykarbonyl)-L-fenylalaninalu a 4-bro*-3-isopropyl-l-butenu postupem popsaný» v příkladu1, odstavec (i) až (iii). (ii) Roztok 0,23 £ 4(S)-bfinzyl-3-(terc.butoxykarbo-nyl)-2,2-dieethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidinpropiono-vé kyseliny ve 2,5 ml dimethylforaamidu se nechá reago-vat s 0,14 g N^-fenethyl-L-isoleucinamidu popstupem popsa- - 76 - ným v příkladu 1, odetavec (iv), přičemž se získá 0,20 £N2-[3-[4(S)-benryl-3-(terc.butoxykarbonyl)-2,2-dimethyl--5(S)-oxazoldinylJ-2(S)-isoprepylpropionylJ-H^-fenethyl-- L-i s ol e uc inaai du ·
Hmotové spektrum: m/e 622 (M+H)+. Příklad 18 K roztoku 0,15 £ methylesteru N-[N-[3-[3-(terč.butoxykarbony1)-4(S)-(cyklohexylmethy1)-2,2-dimethyl--5(S)-oxazolidinyl]«=r2(S)-isoprcpylpropionylJ-L-isoleu-cyl]-L-fenylalanind v 0,6 ml methanolu se přidé 0,3 ml3M roztoku chlorovodíku v methanolu. Získaný roztok semíchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom seodpaří k suchu. Zbytek po odpaření se suspenduje v 0,5 mlethylacetátu a získaná suspmnze se míchá za chlazení naledové lázni, přičemž >e k ní přidé roztok 79 m£ hydro-genuhličitanu sodného v 1 ml vody a potom se přikaperoztok 39 m£ benzylchlorformiátu v 0,5 ml ethylacetétu.Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po rozděle-ní fází se ethylacetátová fáze vysuší síranem sodným,směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt sečistí metodou velmi rychlé chromatografie na silika<eluza použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučníhočinidla. Získá se 65 m£ methylesteru N-[N-[5(S)-(benzyl-oxyformamido)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl- - 77 hexanoyl]-L-ieoleucyl]-L-fenylalaninu. Analyticky čistý pro--r-L.-;. :-dukt se získá překrystalováním z ethylacetátu a.· taje při : 205 °C. Příklad 19
Roztok 60 mg methylesteru Ν-[Ν-[3-[3-(terc.butoxy- ·karbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazo-lidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalani-nu v 1 il 1M roztoku chlorovodíku v methanolu se míchá přiteplotě místnosti po dobu 5 hodin a poté se odpaří k suchu.Zbytek se rozpustí v 1 ml absolutního dimethylformamidu azískaný roztok se míchá a chladí na ledové lázni, přičemžse k němu přidá 11 mg N-ethylmorfolinu a poté 48 mg sukcin-imidesteru N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginu. Směs se potomnechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc přiteplotě místnosti. Dimethylformamid se odpaří a zbytek poodpaření se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormetha-nová fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje sea odpaří se. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a po filtra-ci se získá 45 mg methylesteru lí-[N-[5(S)-[[N-(benzyloxy-karbonyl)-L-asparaginyí]aminoJ-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu veformě bílé pevné látky o teplotě tání 246 °C. -78 - Příklad 20 K roztoku 0,15 g methylesteru N-[N-[3-[3-(terc.-butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)--oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucyl]-L--fenylalaninu v 0,6 ml methanolu se přidá 0,3 ml 3M roztokuchlorovodíku v methanolu. Roztok se míchá při teplotě míst-nosti po dobu 5 hodin a potom se odpaří k suchu. Zbytek poodpaření se suspenduje v 0,5 ml ethylacetátu a získaná sus-penze se míchá a chladí na lázni tvořené směsí ledu a chlo-ridu sodného, přičemž se k suspenzi přidá roztok 79 mghydrogenuhličitanu sodného v 1 ml vody a poté 23 mg acet-anhydridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.Poté se ke směsi přidá 10 ml vody a 15 ml ethylacetátu ajednotlivé fáze se oddělí. Ethylacetátová fáze se vysušísíranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek poodpaření se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 18 mg methylesteru N-[N-[5(S)-acet-amido-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-i sopropylhexanoyl]-L--isoleucyl]-L-fenylalaninu.
Hmotové spektrum: m/e 588 (M+H)+. - 79 Příklad 21 0,12 g N2-[5(S)-benzyloxyformamido-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]--N^-fenethyl-L-isoleucinamidu se rozpustí v 1,2 ml triethyl-amin-trihydrofluoridu a směs se míchá přes noc při teplotěmístnosti. Hustá bílá sraženina se oddělí. Směs se zředí12 ml dichlormethanu a 12 ml nasyceného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a dichlormethanová fázese promyje postupně vždy 5 ml nasyceného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného, vody, 10% roztoku kyseliny citrónové,vody, nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a vody,potom se vysuěí síranem sodným, směs se zfiltruje a filtrátse odpaří. Získá se 0,10 g N -[5(S)-benzyloxyformamido-6--cyklohexyl-4 (S)-hydroxy-2(S)-i sopropylhexanoyl]-N^-fen-ethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílé pevné látky. Analytic-ky čistý produkt se získá překrystalováním z acetonitrilua taje při teplotě 218 až 219 °C. N2-[5(S)-benzyloxyformamido-4(S)-(terč.butyldi-methylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-i sopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jako výchozí lát-ka, se připravuje následujícím způsobem. (i) Roztok 0,15 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)- -6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fen- 80 ethyl-L-isoleucinamidu v 1,5 ml absolutního dichlormethanuse míchá pod atmosférou argonu a za chlazení na ledové lázni,přičemž se k němu přidá 0,1 ml 2,6-lutidinu a poté se při-lcape 1,18 ml terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu.Roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom sek němu postupně přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amon-ného a 10 ml dichlormethanu. Jednotlivé fáze se oddělí avodná fáze se extrahuje 5 ml dichlormethanu. Spojené orga-nické extrakty se vysuší síranem sodným, poté se zfiltrujía filtrát se odpaří. Získá se pryžovitý zbytek. Tento zbytekse rozpustí ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a k získané-mu roztoku se přidá 0,75 ml 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrshydrofuranu. Roztok se míchá 1 hodinu podatmosférou argonu a potom se přidá 0,75 ml vody. Roztok sezahustí a zbytek po zahuštění se rozpustí v 15 ml dichlor-methanu. Získaný roztok se dvakrát promyje vždy 5 ml vody,potom se vysuší síranem sodným a odpaří se za vzniku surovéhoN2-[5(S)-amino-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklo-hexyl-2(Sú-isopropylhexanoyl]-N1-fenethyl-L-isoleucinamiduve formě pryžovité látky. (ii) Surový amin získaný podle odstavce (i) shora se rozpustí ve 2 ml absolutního dichlormethanu a získaný roztokse míchá pod atmosférou argonu a chladí se na ledové lázni,přičemž se k němu přidá 44 /Ul 2,6-lutidinu a poté 43 /Ulbenzylchlorformiátu. Teplota roztoku se nechá vystoupit na 81 teplotu místnosti a poté se míchá přes noc. Směs se zředí-------5-ml-dichlormethanu, a poté se postupně promyje v každém případě 2 ml vody, 10% roztoku kyseliny citrónové, vody anasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sevysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbylý sirupse čistí metodou velmi rychlé chromátografie na silikageluza použití 20% ethylacetátu v n-hexanu jako elučního činidla.’Získá se 0,13 g N^-[5(S)-benzyloxyformamido-4(S)-(terc.bu-tyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]--N^-fenethyl-L-isoleucinamidu ve formě pryžovité látky.Hmotové spektrum: m/e 736 (M+H)+. Příklad 22
Roztok 0,23 g N^-[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)--L-asparaginyl]amino]-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)--6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl] -ΐΡ’-ί enethyl-L-iso-leucinamidu v 2,3 ml triethylamintrihydrofluoridu se míchápři teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Výsledná směs sezředí 20 ml dichlormethanu a přidá se k ní 20 ml nasycenéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená bílá pevnálátka se odfiltruje, promyje se vodou a diethyletherem avysuší se. Získá se 0,13 g N^-[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)--L-asparaginyl]amirto]-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro-pylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý - 82 produkt se získá překrystalováním ze směsi dimethylformamidu.a ethylacetátu a .-tento produkt taje při 272 až 275 °C. N -[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)--isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem. Z 0,25 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoylJ-N^-fenethyl-L--isoleucinaaidu se postupem popsaným v příkladu 21 (i) získásurový N2-[5(S)-amino-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6--cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoylJ-N^-fenethyl-L-isoleucin-amid. Tento surový materiál se rozpustí v 2,5 ml absolutníhodimethylformamidu, získaný roztok se ochladí na teplotu-20 °C na lázni tvořené směsí ledu a chloridu sodného a po-tom se k němu přidá 0,197 g sukcinimidesteru N-benzyloxy-karbonyl-L-asparaginu. Směs se míchá pod atmosférou argonua poté se teplota směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti.ReakSní směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti.Dimethylformamid se odpaří a zbytek po odpaření se rozdělímezi 10 ml dichlor*ethanu a 10 ml vody. Vodná fáze seextrahuje 10 ml dichlormethanu a spojené organické fáze sepostupně promyjí vždy 5 ml 10% roztoku kyseliny citrónové,vody, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody - 83 a potom se vysuší síranem sodným. Směs se zfiltruje a filtrát-se odpaří. Zbytek po odpaření se čistí-metodou velmi rychléchromatografie na silikagelu za použití 2% methanolu v di-chlormethanu jako elučního činidla* Získá se 0,23 g N2--[ 5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino] -4 (S) --(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl-hexanoyl] -N^-fenethyl-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: m/e 850 (M+H)+. Příklad 23
Roztok 0,22 g N2-[4(S)-acetoxy-5(S)-(terc.butoxy-formamido)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl--L-isoleucinamidu v 4,6 ml 4M roztoku chlorovodíku v ethyl-acetátu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom seroztok odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v 12 ml dichlor-methanu. Poté se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhli-čitanu sodného a směs se intenzivně míchá přes noc při teplo-tě místnosti, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Směs sezfiltruje a pevný produkt se promyje vodou a diethyletherem.Po vysušení se získá 0,15 g N -[5(S)-acetamido-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^fenethyl-L-iso-leucinamidu. Překrystalováním z methanolu se získá analytic-ky čistý produkt o teplotě tání 236 až 237 °C. - 84 N -[4(S)-acetoxy-5(S)-(terč.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-2-(S).isopropylhexanoyl]-N^-f enethyl-L-iso-leucinamid, Icterý se poúžívá jako výchozí látka, se při-pravuje následující» způsobem. K roztoku 0,25 g N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fen-ethyl-L-isoleucinamidu a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu v 1,5 ml absolutního pyridinu se přidá 66 mg acetanhydridua směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté sepyridin odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek serozpustí ve 20 ml dichlormethanu. Dichlormethanový roztokse promyje 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, 10 ml vodya 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vy-suSí se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Surovýprodukt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie nasilikagelu za použití 30% ethylacetátu v h-hexanu jakoelučního činidla. Získá se 0,23 g N2-[4(S)-acetoxy-5(S)--(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinámidu ve formě bílé pěny. Příklad 24 2
Roztok 0,15 g N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-4 (S) -hydrojiy-2( S) -isopropylhexanoyl] -N^-f en-ethyl-L-isoleucinamidu a 50 mg 4-dimethylaminopyridinu v - 85 - 1 ml absolutního acetonitrilu se míchá při teplotě místnostiza současného přikapávání 54yUl terc.butylacetylchloridu.
Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se od-paří k suchu. Zbytek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu23, přičemž se získá 67 mg N2-[5(S)-(terc.butylacetamido)--6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fen-ethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílé pevné látky. Překrysta-lováním z methanolu se získá analyticky čistý produkt oteplotě tání 242 až 243 °C. Příklad 25
Roztok 0,2 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl--L-isoleucinamidu a 68 mg 4-dimethylaminopyridinu v 1,5 mlabsolutního acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti apřidá se k němu 72 mg ieovalerylchloridu. Reakční směs semíchá přes noc při teplotě místnosti a poté se reakční roz-tok odpaří k suchu. Zbytek se zpracuje způsobem popsaným vpříkladu 23, přičemž se získá 69 mg N2-[6-cyklohexyl-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropy1-5(S)-(4-methylvaleramido)hexanoyl]--N^-fenethyl-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý produkt sezíská překrystalováním z ethylacetátu. Tento produkt tajepři 232 °C. - 86 Příklad 26 K roztoku 0,13 g N2-[4(S)-(terc.butyldimethyl-silyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-toluidino)-hexanoylJ-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu v 0,2 ml tetrahydro-furanu se přidá 1 ml triethylamintrihydrofluoridu. Směs semíchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přes noca potom se zředí 10 ml chloroformu a zředěný roztok se vy-lije do 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 5 ml chloroformu.Spojené organické fáze se postupně promyjí 5 ml nasycenéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, 5 ml 10%roztoku citrónové kyseliny a 5 ml vody, vysuší se síranemsodným, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Získá se 0,1 gN2-[6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-i sopropyl-5(S)-(4-toluy-dino)hexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu ve formě amorfnípevné látky. Překrystalováním z acetonitrilu se získá ana-lyticky čistý produkt o teplotě tání 237 až 238 °C. N2-[4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-toluidino)hexanoyl]-N^-fenethyl-L--isoleucinamid, který se používá jako výchozí látka, sepřipravuje následujícím způsobem. Z 0,15 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L--isoleucinamidu se způsobem popsaným v přikladu 19(i) při- - 87 2 praví surový N -[5(S)-amino-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-- -6-cyklohexyl-2(S)-ieoprnpylhexanoyl]-N1-fenethyl-L-isoleucin- amid. Tento surový produkt se rozpustí ve 2 ml absolutníhodichlormethanu a získaný roztok se míchá pod atmosférou ar-gonu a za chlazení ledem, přičemž se k němu přidá 44 /Ul2,6-lutidinu a poté se k němu přikape 39 /Ul p-toluoylchlo-ridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu *místnosti a směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. *Potom se směs zředí 20 ml dichlormethanu, promyje se postup-ně 5 ml vody, 5 ml 10% roztoku citrónové kyseliny, 5 mlvody, 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a5 ml. vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaříse. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé qhromatografie nasilikagelu za použití 20% ethylacetátu v n-hexanu jako eluč-ního činidla. Takto se získá 0,13 g N^-[4(S)-(terc.butyl-dimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl-5(S)-(4-to-luidino)hexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu. Příklad 27 73 mg methylesteru N-[N-[3-[3-(benzyloxykarbonyl)--4(S)-isobutyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinylJ-2(S)-iso-propylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu se rozpustí v5 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidají 2 kapkyroztoku čerstvě připraveného methanolického chlorovodíku. - 88
Pevný zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se čistíkrystalizací ze směsi ethylacetátu. a n-hexanu. Získá se41 mg methylesteru N-[N-[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-L-isoleucyl]-L--fenylalaninu o teplotě tání 203 až 204 °C.
Methylester N-[N-[3-[3-(benzyloxykarbonyl)-4(S)--ieobutyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-L-isoleucyl]-L-fenylalaninu, který se používájako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem. 1,75 g triethylaminu a 6,54 g benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu se postup-ně přidá k míchanému roztoku 1,4 g 3-(benzyloxykarbonyl)--4(S)-isobutyl-α(S)-isopropyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny a 2,43 g hydrochloridu methylesteruN-(L-isoleucyl)-L-fenylalaninu ve 100 ml acetonitrilu přiteplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti, vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo seodstraní na rotační odparce. Zbytek se třikrát extrahujevždy 300 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 150 ml2M roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 150 ml nasyce-ného roztoku chloridu amonného, poté 150 ml 2M roztokuhydrogenuhličitanu sodného a 150 ml nasyceného roztoku chlo-ridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se.Surový produkt (7,8 g) se chromatografuje na 450 g silika- - 89 - gelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1- a potom..v poměru 4:1 jako elučního-činidla. Získá se 1,25 g bílého prášku. Překrystalováním tohoto prášku ze směsimethylenchloridu a n-hexanu se získá methylester N-[N-[3--[3-(benzyloxykarbonyl) -4 (S)-isobutyl-2,2-dimethyl-5(S)--oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionylJ-L-isoleucyl]-L--fenylalaninu o teplotě tání asi 160 °C. Příklad 28
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 27 se za použití N2-! 3-C3-(benzyloxykarbo-nyl )-4(S)-isobutyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2--isopropylpropionyl]-N1-fenethyl-L-isoleucinamidu jako vý-chozí látky získá N^-[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydro-xy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin-amid o teplotě tání 218 až 219 °C (z ethylacetátu). N2-[3-[3-(benzyloxykarbonyl)-4(S)-isobutyl-2,2--dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2-isopropylpropicnyl]-N^-fen-ethyl-L-isoleucinamid, který taje pri teplotě 156 až 157 °C(z n-hexanu), a který se používá jako výchozí látka, se můžepřipravovat kopulaci 3-(benzyloxykarbonyl)-4(S)-isobutyl--a(S)-i8opropyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinpropionové ky-seliny 8 N^-fenethyl-L-isoleucinaaidea postupem popsanýmv posledním odstavci příkladu 27, - 90 - N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá vpředcházejícím odstavci, se může získat-postupem popsanýmv příkladu l(a) nebo kopulací N-terc.butoxykarbonyl-L-iso-leucinu s fenethylaminem v přítomnosti dicyklohexylkarbo-diimidu a následujícím odštěpením terc.butoxykarbonylovéchránící skupiny za použití trifluoroctové kyseliny. Příklad 29
Suspenze 51 mg N -[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)--isopropyl-7-methyloktanyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid--acetátu ve 3 ml acetonitrilu se nechá reagovat se 16 mgethyldiisopropylaminu (roztok A).
Odděleně se připraví roztok 30 mg N-(dibenzylace-tyl)glycinu, 44 mg benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylami-no)fosfoniumhexafluorfosfátu a 16 mg ethyldiisopropylaminuve 3 ml acetonu (roztok B).
Po přidání roztoku B k roztoku A se směs míchápři teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté se rozpouštědloodstraní odpařením a zbytek se suspenduje v ethylacetátu.
Po promytí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2M roztokem kyseliny citrónové a vodou se produkt čistíchromátografováním ma silikagelu za použití ethylacetátujako elučního činidla. Získá se 27 mg N^-[5(S)-[(N-(dibenzyl - 91 - acetyl)glycyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyl-- oktanoyl]-N--fenethyl-L-isoleucinamidu o teplotě tání 214 až 215 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n--hexanu. N^-[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7--methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid-acetát oteplotě tání 156 až 158 °C (ze směsi diethyletheru an-hexanu), který se používá jako výchozí látka, se připravu-je hydrogenolyzou N -[5(S)-(benzyloxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-N1-fenethyl-L-isoleucin-amidu postupem popsaným v dále uvedeném příkladu 34(ii),avSak za použití směsi octové kyseliny a vody v poměru 4:1místo methanolického chlorovodíku. N-(dibenzylacetyl)glycin, který se používá jakovýchozí látka, se připravuje následujícím způsobem. K suspenzi 3,7 g dibenzyloctové kyseliny a 2,36 ghydrochloridu ethylesteru glycinu ve 30 ml dichlormethanuse přidá 2,36 ml triethylaminu a 3,49 g dicyklohexylkarbodi-imidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin,poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustív ethylacetátu, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2M roztokem kyselinycitrónové a vodou, vysuší se a čistí se chromátografovánímna eilikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. - 92 - Získá se se 4,9 g žlutého oleje. 350 mg tohoto oleje se roz-pustí ve 2 ml dioxanu a k dioxanovému roztoku se přidá 2,1 ml1M roztoku hydroxidu sodného. Po míchání reakční směsi podobu 2 hodin se hodnota pH upraví na 13 přidáním 1 ml 1Mroztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá další 2 hodiny přiteplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařením, vodnáfáze se extrahuje ethylacetátem, okyselí se 1M roztokemchlorovodíkové kyseliny a znovu se extrahuje ethylacetátem.Odpařením rozpouštědla se získá N-(dibenzylacetyl)glycin,který taje při 133 °C po překrystalování z ethylacetátu.Výtěžek 125 mg. Příklad 30
Analogickýmůzpůsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 27 se z N -benzyl-N -[3-[3-(benzyloxykarbonyl)--4(S)-isobutyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinylj-2-isopropyl-propionyl]-L-leucinamidu se získá N -benzyl-N -[5(S)-(benzyl-oxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]--L-leucinamid o teplotě tání 185 až 186 °C z ethylacetátu. N^-benzyl-N2^ 3-[3-(benzyloxykarbonyl)-4(S)-iso-butyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2-isopropylpropionylJ--L-leucinamid, který taje při 63 až 65 °C a který se používájako výchozí látka, se připravuje kopulaci 3-(benzyloxykar-bonyl )-4(S)-i sobutyl-α(S)-isopropyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazoli - 93 - dinpropionové kyseliny s N^-benzyl-L-leucinamidu analogickýmzpůsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 27. P ř í k 1 a d 31 100 mg N^-[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl--7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu se suspendu-je v 5 ml acetonitrilu a k získané suspenzi se přidá 45/Ulethyldiisopropylaminu. Poté se přikape roztok 86,6 mg N-(di-benzylkarbamoyl)-L-fenylalaninu a 98 mg benzotriazol-l-yloxy--tris-(dimethylamino)fosfonoumhexafluorofosfátu v 5 ml aceto-nitrilu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodina pak se zpracuje obvyklým způsobem. Žádaný produkt se nechávykrystalovat ze směsi diethyletheru a dichlormethanu, přičemžse získá 180 mg Ν^-Γ5(S)-[[N-(dibenzylkarbaaoyl)-L-fenylala-_nyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-N1--fenethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílých krystalů o teplotětání 165 °C. N-(dibenzylkarbamoyl)-L-fenylalanin, který se po-užívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem. (i) 1 g dibenzylaminu se rozpustí v 50 ml dichlormetha- nu a k získanému roztoku se přidá při teplotě O °C 1,73 mlethyldiisopropylaminu. Poté se k roztoku přidá 2,6 ml 20%roztoku' fosgenu v toluenu a směs se míchá při teplotě O až - 94 10 °C po dobu 3 hodin. Poté se přidá 1,1 g hydrochloridumethylesteru L-fenylalaninu a roztok:· se míchá 12 hodin příteplotě 40 °C. Po obvyklém zpracování se produkt čistí chro-má tograf ováním na silikagelu za použití směsi dichlormethanua diethyletheru v poměru 15:1 jako elučního činidla. Získáse 900 mg methylesteru N-(dibenzylkarbamoyl)-L-fenylalaninuve formě bílých krystalů.
Hmotové spektrum: m/e 402 (M)+. (ii) 900 mg methylesteru N-(dibenzylkarbamoyl)-L-fenyl- alaninu se rozpustí ve 20 ml ethanolu, k získanému roztokuse přidá 9 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a výslednýroztok se zahřívá 1 hodinu na teplotu 40 °C. Po obvyklémzpracování se získá 800 mg N-(dibenzylkarbamoyl)-L-fenyl-alaninu ve formě bílé pěny.
Hmotové spektrum: m/e 388 (M)+. Příklad 32 123 mg N2-[5(S)-[[3-(benzyloxymethyl)-N-(2,3,4--1r im ethoxyhydro c innamoy1)-L-hi st idy1]amino]-4(S)-hydr oxy--2(S)-ieopropyl-4-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin-amidu se rozpustí ve směsi 10 ml octové kyseliny a 2,5 mlvody a přidá se 80 mg paladia na uhlí a poté se provádíhydrogenace po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Katalyzá- - 95 - tor se odfiltruje a filtrát se zahustí téměř až do úplnéhoodstranění rozpouštědla a poté se hodnota pH upraví na 8přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného.Žádaný produkt se nechá vykrystalovat a poté se překrystalu-je ze směsi methanolu a vody. Získá se 40 mg N2-[4(S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-5(S)-[[N-(2,3,4-trimethoxyhydro-cinnamoyl)-L-histidyl]amino]-7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl--L-isoleucinamidu ve formě bílých krystalů.
Hmotové spektrum: m/e 807 (M+H)+. N2-[5(S)-[[3-(benzyloxymethyl)-N-(2,3,4-tri-methoxyhydrocinnamoyl)-L-histidyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)--isopropyl-4-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, MS: m/e 927 (M+H)+, který se používá jako výchozí látka, sepřipravuje následujícím způsobem. (i) 2,4 g 2,3,4-trimethoxyhydroskořicové kyseliny se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a k získanému roztoku sepe/ za chlazení ledem přika/roztok 2,06 g dicyklohexylkarbodi-imidu v 80 ml dichlormethanu a poté se směs míchá 2 hodinypři teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách roztok2,89 g methylesteru 3-(benzyloxymethyl)-L-histidinu v di-chlormethanu při teplotě 0 °C a získaný roztok se míchá12 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování sesurový produkt chromatografuje na silikagelu za použitísměsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního - 96 - činidla. Získá se 3,1 g methylesteru 3-(benzyloxymethyl)-N--(2,3,4-trimethoxyhydrocinnamoyl)-L-histidinu ve forměpryskyřice.
Hmotové spektrum: m/e 511 (M)+. (ii) Zmýdelněním methylesteru 3-(benzyloxymethyl)-N- -(2,3,4-trimethoxyhydrocinnamoyl)-L-histidinu aa bázických p podmínek a následující kondenzací s N -[5(S)-amino-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl- L--isoleucinamidem,analogickým způsobem jako je popsán v p prvním odstavci příkladu 31, se získá N -[5(S)-[[3-(benzyl-oxymethyl )-N-( 2,3,4-trimethoxyhydrocinnaEoyl )-L-histidyl]-amino]—4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-4-methyloktanoyl] -N1--fenethyl-L-isoleucinamid ve formě krystalické pevné látky.Hmotové spektrum: m/e 927 (M+H)+. Příklad 33
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstav-ci příkladu 32 se z N^-[5(S)-[[N-(dibenzylkarbamoyl)-3-- (benzyloxymethyl)-L-hist idyl]aaino]-4 (S)-hydroxy-2(S)-iso-propyl-7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu získáN2-[5(S)-[[N-(dibenzylkarbamoyl)-L-hist idyl]amino]-4 (S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L--isoleucinamid.
Hmotové spektrum: m/e 807 (M+H)+. - 97 - N2-[5(S)-[[N-(dibenzylkarbamoyl)-3-(benzyloxy-methyl )-L-histidyl]amino]-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7--methylokktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem. (i) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 31(i), za použití dibenzylaminu, fosgenu a methylesteru 3-(benzyloxymethyl)-L-histidinu místo methylesteru L-fenyl-methvlester/ alaninu se získá/N-(dibenzylkarbamoyl)-3-(benzyloxymethyl)--L-histidinu.
Hmotové spektrum: m/e 512 (M)+. (ii) Bázickým zmýdelnšním methylesteru N-(dibenzyl-karbamoyl)-3-(benzyloxymethyl)-L-histidinu a následující kon- p denzací s N-[5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7--methyloktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidem analogickýmzpůsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 31 sezí ská N2-[5(S)-[[N-(dibenzylkarbamoyl)-3-(benzyloxymethyl)--I»-hist idyl] amino] -4 (S) -hydroxy-2 (S) -isopropyl-7 -methyl-oktanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid ve formě bílého práSku.Hmotové spektrum: m/e 927 (M+H)+. - 98 - Příklad 34
Analogickým způsobem jako je popsán v prvnímodstavci příkladu 31, se z methylesteru N-[N-(5-amino-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-L-isoleucyl]-L--histidinu a N-(benzyloxykarbonyl)-L-glutaminu získá methyl-esteru N-[ N-[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-glutaminylJ-aminoJ-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-L--isoleucyl]-L-histidinu.
Hmotové spektrum: m/e 758 (M+H)+.
Methylester N-[N-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-iso-propyl-7-methyloktanoyl)-L-isoleucylJ-L-histidinu, kterýse používá jako výchozí látka, se připravá následujícímzpůsobem. (i) Analogickým způsobem jako je popsán ve druhém odstavci příkladu 27, se z 3-(benzyloxykarbonyl)-4(S)-iso-butyl-α(S)-isopropyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinpropionovékyseliny a dihydrochloridu methylesteru N-(L-isoleucyl)-L--histidinu získá methylester N-[N-[3-[3-(benzyloxykarbonyl)--4(S)-isobutyl-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(SJ-isopro-pylpropionyl]-L-isoleucyl]-L-hist idinu.
Hmotové spektrum: 670 (M+H)+. - 99 (ii) 0,5 g shora uvedeného methylesteru ve 100 ml 0,5M roztoku chlorovodíku v methanolu se hydrogenuje přesnoc v přítomnosti 100 mg 5% paladia na uhlí. Po odfiltrová-ní katalyzátoru přes Dicalite a po odpaření filtrátu narotační odparce, se zbytek chromátografuje na 200 g silika-gelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniakuv poměru 80:10:1 jako elučního činidla a poté se překrysta-luje z methanolu, dichlormethanu a diethyletheru. Získá semethylester N-[N-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7--methyloktanoyl)-L-isoleucyl]-L-histidinu o teplotě tání137 °C. Příklad 35
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavmethylesteru/ ci příkladu 31 se z/N-LN-(5-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro-pyl-7-methyloktanoyl)-L-isoleucyl]-L-histidinu a 6-(diben-zylkarbamoyl)-4-oxohexanové kyseliny získá methylesteruN-[N-[5 (S) -[ 6- (dibenzylkarbamoyl)-4-oxohexanamido]-4(S)--hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloktanoyl]-L-isoleucylJ-L--histidinu o teplotě tání 182 °C (po překrystalování zmethanolu, dichlormethanu a etheru). 100 Příklad 36
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 22 se z 0,20 g Ν^-Γ5(S)-[[N-(benzyloxykar-bonyl)-β-kyan-L-alanyl]amino J-4(S)-(terc.butyldimethyl-silyloxy )-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoylJ-N^-fenethyl--L-isoleucinamidu získá 0,17 g N^-[5(S)-[[N-(benzyloxy-karbonyl)-β-kyan-L-alanylJ amino]-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N1-fenethyl-L-isoleucinamidu. Ana-lyticky čistý produkt se získá překrystalováním z methanolua taje při 247 až 248 °C.
Hmotové spektrum: m/e 718 (14+H) + . N -[5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-β-kyan-L-alanyl]amino]-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2 (S)--isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem. Z 0,2 g N^-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cýklo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L--isoleucinamidu se postupem popsaným v příkladu 21(i) získásurový N^-[5(S)-amino-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6--cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamin. Tento surový produkt se rozpustí ve 4 ml absolutníhotetrahydrofuranu, roztok se ochladí na lázni tvořené směsíledu a chloridu sodného na teplotu -20 °C a poté se k němu - 101 přidá 0,09 g N-(benzyloxykarbonyl)-0-kyan-L-alaninu, 0,06 gl-hydroxybenzotriazolu a 0,08 g dicyklohexylkarbodiimidu.
Směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a poté semíchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje afiltrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 20 ml dichlormetha-nu a 20 ml vody. Dichlormethanový roztok se postupně promy-je 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, 10 ml vody, 10 mlnasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vodya poté se vysuSí síranem sodným, směs se zfiltruje a filtrátse odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatogra-fie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanuv poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 0,20 g N2-[5(S)--[ [ N- (benzyloxykarbonyl)-0-kyan-L-alanyl]amino-4(S)-(terc. -butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]- - -f ene t hy 1-L-i s oleuc inamidu.
Hmotové spektrum: 832 (M+H)+. Příklad 37
Analogickým postupem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 22 se z 0,16 g N^-[5(S)-[[N-(benzyloxykar-bonyl )-L-isoleucyl]amino]-4(S)-(t erc.butyldimethylsilyloxy)--6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin-amidu získá 0,14 g 5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L- -isoleucyl]amino]-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl- 102 hexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý produkt se získá překrystalováním z dimethylformamidu a taje při teplotě 279 až 280 °C.
Hmotové spektrum: m/e 735 (M+H)+. N -5(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-isoleucyl]ami-no]-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(S) --isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, který sepoužívá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způ-sobem. Z 0,2 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklo-hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-lÓ-f enethy 1-L--isoleucinamidu se postupem popsaným v příkladu 21(i) získásurový N -E5(S)-amino-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6--cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin-amid. Tento surový produkt se nechá reagovat s 0,12 gsukcinimidesteru N-(benzyloxykarbonyl)-L-isoleucinu analo-gickým způsobem jako je popsán ve třetím odstavci příkladu 22přičemž se získá.0,26 g N^-[5(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L--isoleucyl]amino]-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6--cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucin-amidu.
Hmotové spektrum: 849 (M+H)+. - 103 Příklad 38
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od-stavci příkladu 1, se z 0,6 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)--1-piperazinyl]ethyl]-N2-[3—[3 —(terč.butoxykarbonyl) -4 (S) --(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)--isopropylpropionyl]-L-isoleucinamidu získá 0,28 g N^-[2--C 4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N2-[5(s)-(terc.-butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropy1-hexanoyl]-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý produkt sezíská překrystalováním z acetonitrilu a taje při teplotě166 až 169 °C.
Hmotové spektrum: 730 (M+H)+. N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]ethyl]--N2-[3-C3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)--2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]--L-isoleucinamid, který se používá jako výchozí látka, sepřipravuje následujícím způsobem.
Roztok 1,0 g 3-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-i sopropyl-5(S)-oxazolidinpro- ‘pionové kyseliny v 10 ml dimethylformamidu se nechá reagovatse 1,0 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]ethyl]-L--isoleucinamidu v přítomnosti 0,43 g 1-hydroxybenzotriazolua 0,60 g dicyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným v příkla- - 104 du l(iv), přičemž se po čištění metodou velmi rychlé chroma-tografie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1jako elučního činidla získá 1,2 g N1—[2—[4-(benzyloxykar- p bonyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[3-[3-(terč.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamidu ve formě bílépěny.
Hmotové spektrum: 770 (M+H)+. 2-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]ethyl]--L-isoleucinamid používaný v předchozím odstavci se připravu-je následujícím způsobem. (a) Roztok 4,1 g sukcinimidesteru N-(terč.butoxykarbo-nyl )-L-isoleucinu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu senechá reagovat s 3,3 g 1-(2-aminoethyl)-4-(benzyloxykarbonyl)piperazinu způsobem popsaným v příkladu 9(a), přičemž sezíská 4,2 g N^-[2-C4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]- p ethyl]-N-(terč.butoxykarbonyl)-L-isoleucinamidu ve forměbílé pevné látky o teplotě tání 83 až 87 °C.
Hmotové spektrum: 477 (M+H)+. (b) Roztok 1,4 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-pi-perazinyl]ethyl]-N -(terč.butoxykarbonyl)-L-isoleucinamiduve 28 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátuse míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaný roztok seodpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml dichlormetha- - 105 - nu a 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Dichlormethanovýroztok se promyje 50 ml vody a potom se vysuš! síranem sod-ným a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, přičemž se získá1,05 g 4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]ethyl]- -L-ieoleucinamidu ve formě sirupu.
Hmotové spektrum: 377 (M+H)+. Příklad 39
Roztok 0,17 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l--piperazinyl]ethyl]-N2-[5(S)-(terč.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-L-iso-leucinamidu ve 2 ml ethanolu se hydrogenuje za atmosférické-ho tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti 10 mg 10% pa-ladia na uhlí jako katalyzátoru. Po 24 hodinách se kataly-zátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,13 gN -[5(S)-(terč.butoxyf ormamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-L--isoleucinamidu. Analyticky čistý produkt se získá překry-stalovéním z acetonitrilu a taje při 137 až 140 °C.
Hmotové spektrum: 596 (M+H)+. Příklad 40
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od- - 106 stávci příkladu 1 se z 0,12 g N -^-^-(terc.butoxykarbo-nyl ) -4 (S) - (cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2 (S)-isopropylpropionyl]-N^-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-L-iso-leucinamidu získá 75 mg N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2-(1--imidazolyl)-ethyl]-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý pro-dukt se získá překrystalováním z acetonitrilu a taje při192 °C.
Hmotové spektrum: 578 (M+H)+. N^-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-N^-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-L-isoleucinamid, kterýse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem*
Roztok 0,13 g N-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dime thyl-α(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat 8 0,07 g 1^-(^2-( 1-imidazolyl) ethyl]-L-isoleucinamiduv přítomnosti 0,04 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,065 g di-cyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným v příkladu l(iv).
Po zpracování metodou velmi rychlé chromatografie za použi-tí směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:19 jako eluč-ního činidla se získá ve formě pěny 0,12 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5 (S)- - 107 -oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N^-C2-(1-imidazolyl )-ethyl]-L-isoleucinamidu. ' Ν^-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-L-isoleucinamid, který se používá v předcházejícím odstavci, se připravuje násle-dujícím způsobem. (a) Roztok 0,34 g sukcinimidesteru N-(benzyloxykar-bonyl)-L-isoleucinu ve 3 ml absolutního dimethylformamiduse nechá reagovat s 0,11 g l-(2-aminoethyl)imidazolu postu-pem popsaným v příkladu 9(a). Získá se 0,13 g N -(benzyl-oxykarbonyl)-N^-(2-(1-imidazolyl) ethylJ-L-isoleucinamidu. (b) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 9(b) se z 0,13 g N2-(benzyloxykarbonyl 2-(l-iaidazolyl)- ethyl]-L-isoleucinamidu získá 71 mg N -[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-L-isoleucinaaidu ve formě pryžovité látky. Příklad 41
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od- p stávci příkladu 1 se z 0,25 g N -(3-(3-( terč,butoxykarbo-ny1)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-d imethyl-5(S)-oxa zolid inyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-N^-(2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L- p -isoleucinamidu získá 0,13 g N -(5(S)-(terc.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2--(4-thiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamidu. Analyticky čistý 108 produkt se získá překrystalováním z acetonitrilu a tajepři 151 až 153 °C.
Hmotové spektrum: 613 (M+H)+. N -[3-[3~(terc.butoxykarbony1)-4(S)-(cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl] -2 (S)-isopropyl-propionyl]-N^-[ 2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamid,který se používá jako výchozí látka, se připravuje násle-dujícím způsobem.
Roztok 0,29 g N-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-α(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,18 g N^-[2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinami-du v přítomnosti 0,09 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,14 gdicyklohexylkarbodiimidu analogickým postupem jako je popsánv příkladu l(iv). Po čištění metodou velmi rychlé chromato-grafie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1jako elučního činidla se získá 0,25 g N2-[3-[3-(terc.butoxy-karbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazo-lidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N1-[2-(4-thiomorfolino)-ethyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 653 (M+H)+. N^-[2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamid,který se používá v předchozím odstavci, se připravuje násle-dujícím způsobem. - 109 (a) Roztok 0,5 g sukcinimidesteru N-(benzyloxykarbo-nyl)-L-isoleucinu v 5 ml dimethylformamidu se nechá reagovat8 0,21 g 4-(2-aminoethyl)thiomorfolinu postupem popsaným vpříkladu 9(a). Získá se 0,36 g N^-íbenzyloxykarbonyD-N^- -[2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L-i soleucinamidu.
Hmotové spektrum: 394 (M+H)+. (b) Směs 0,36 g N^-(benzyloxykarbonyl)-N^-[2-(4-thio-morf olino) ethyl J-L-isoleucinamidu a 0,90 ml 32% (hmotnost/hmotnost) roztoku bromovodíku v octové kyselině se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí30 ml bezvodého diethyletheru. Směs se míchá 0,5 hodiny,pevná sraženina se odfiltruje a promyje se čerstvým etherema poté se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se neutralizujepřidáním pevného uhličitanu draselného a potom se třikrátextrahuje 10 ml chloroformu. Spojené chloroformové extraktyse vysuší síranem sodným, poté se zfiltrují a filtrát seodpaří. Získá se 0,18 g ^-[2-(4-thiomorfolino)ethyl]-L--isoleucinamidu ve formě gumovité látky. Příklad 42
Analogickýmůzpůsobem jako je popsán v prvním od-2 stávci příkladu 1 se z 80 mg N -[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionyl]-N^-[2-(1-oxothiomorfolino)ethyl]- 110 o -L-isoleucinamidu získá 41 mg N -[5(S)-(terc.butoxyformami-do )-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-i sopropylhexanoyl]-N^--[2-(1-oxothiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 629 (M+H)+. N2-[3-[3-(terč.butoxykarbonyl) -4 (S) - (cyklohexyl-methyl ) -2 ,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-^-(2-(1-oxothiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamid,který se používá jako výchozí látka, se připravuje násle-dujícím způsobem.
Roztok 0,14 g N-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-- (cyklohexylmethyl) -2,2-rdimet hyl -a (S)-isopropyl-5 (S) -oxa-zolidinpropionové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu se ne-chá reagovat s 90 mg N^-[2-(1-oxothiomorfolino)ethyl]-L--isoleucinamidu v přítomnosti 45 mg 1-hydroxybenzotriazolua 70 mg dicyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným v pří-kladu l(iv). Získá se 83 mg N2-[3-[3-(terc.butoxykarbonyl)--4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]--2(S)-isopropylpropionylJ2-(i-oxothiomorfolino)ethyl]--L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 669 (M+H)+. N^-[2-(1-oxothiomorfolino)ethylJ-L-isoleucinamid,který se používá v předchozím odstavci, se připravuje následujícím způsobem. 111 (a) Směs 0,5 g N^-(terč.butoxykarbonyl)-N^-[2-(4--thiomorfolino)ethyl]-L-isoleucinamidu a 3,2 ml 0,5M roz-toku aetajodistanu sodného se míchá 18 hodin při teplotěmístnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se třikrát extrahu-je 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranemsodným, poté se zfiltrují a filtráty se odpaří. Zbytek sečistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu zapoužití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3:97 jakoelučního činidla. Získá se 0,17 g N^-(terč.butoxykarbonyl)-N^-[2-(1-oxothiomorfolino)ethyl]-L-i soleucinamidu.
Hmotové spektrum: 376 (M+H)+. (b) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 38(b) se z 0,2 g N^-(terc.butoxykarbonyl)-N^-[2-(l-oxothio-morfolino)ethyl]-L-isoleucinaaidu získá 92 mg 2-(1-oxo- thiomorf olino) ethyl] -L-isoléucinamidu ve formě gumovitélátky. Příklad 43
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od- η stávci příkladu 1 se z 0,64 g N -[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]--N -[3-[3-(terč·butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)--2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]--L-isoleucinamidu získá 0,30 g N^-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyll 112 -N -[ 5 (S) - (t er c. butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamidu. Analyticky čistýprodukt se zí^ská překrystalováním ze směsi ethylacetátu ahexanu a taje při teplotě 136 až 140 °C.
Hmotové spektrum: 646 (M+H)+. N^-C 2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-N2-[ 3-[ 3-(terc.-butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)--oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-L-isoleucinamid,který se používá jako výchozí látka, se připravuje násle-dujícím způsobem.
Roztok 0,49 g N-(terč.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny v 10 ml dimethylformaaidu se nechá rea-govat s 0,35 g N^-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-L-isoleucin-amidu v přítomnosti 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,25 gdicyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným v příkladu l(iv),přičemž se získá po chromatografování metodou velmi rychléchromátografie za použití směsi methanolu a dichlormethanuv poměru 3:97 jako elučního činidla 0,64 g N^-[2-(benzyloxy-karbonyl )ethyl]-N2-[3-C 3-(t erc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropyl-propionyl]-L-isoleucinamidu ve formě gumovité látky. - 113 - N^-C 2- (benzyloxykarbonyl) ethyl] -L-i soleucinamid,používaný v předcházejícím odstavci, se připravuje násle-dujícím způsobem. (a) Roztok 0,81 g sukcinimidesteru N-(terč.butoxykar-bonyl)-L-isoleucinu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu senechá reagovat s 0,44 g 2-(benzyloxykarbonyl)ethylaminuanalogickým postupem jako je popsán v příkladu 9(a). Počištění metodou velmi rychlé chromátografie se za použitísměsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:49 jako elučníhočinidla získá 0,53 g N^-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-N^- -(terc.butoxykarbonyl)-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 393 (M+H)+. (b) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 38(b)se z 0,53 g N -[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-N-(terč.butoxy-karbonyl) -L-isoleucinamidu získá 0,37 g N^-[2-(benzyloxykar-bonyl) ethyl]-L-isoleucinamidu ve formě gumovité látky. Příklad 44
Roztok 0,12 g N^-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-N2--C 5(S)-(terc.but oxyformaaido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamidu v 10 ml ethylace-tátu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a teplotě míst-nosti v přítomnosti 20 mg 5% paladia na uhlí jako katalyzá- - 114 toru po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyjese vždy chlormethanem. Odpařením filtrátu se získá 85 mg p N -[ 5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-[2-karboxyethyl]-L-isoleucin-amidu. Analyticky čistý produkt se získá překrystalovánímz acetonitrilu a taje při 164 až 166 °C.
Hmotové spektrum: 556 (M+H)+. Přiklad 45
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním od- p stávci příkladu 1 se z 0,17 g N -[3-[3-(terc.butoxykarbo-nyl)-4(S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N^-[2-(4-hydroxyfeny1)ethyl]-L- p -isoleucinamidu získá 73 mg N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoylJ-Ν^-Γ 2--(4-hydroxyfenyl)ethylj-L-isoleucinamidu. Analyticky čistýprodukt se získá překrystalováním z acetonitrilu a tajepři teplotě 291 až 293 °C.
Hmotové spektrum: 604 (M+H)+. N2-[3-C3-(t erc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklohexyl-methyl )-2,2-dimethyl-5(S)-oxazolidinyl]-2(S)-isopropylpro-pionyl]-N^-C2-(4-hydroxyf enyl)ethyl]-L-isoleucinamid, kteráse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem. - 115 -
Roztok 0,20 g N-(terc.butoxykarbonyl)-4(S)-(cyklo-hexylmethyl)-2,2-dimethyl-a(S)-isopropyl-5(S)-oxazolidin-propionové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu se nechá rea-govat s 0,12 g N^-[2-(4-hydroxyfenyl)athyl]-L-isoleucin-amidu v přítomnosti 0,065 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,10 gdicyklohexylkarbodiimidu způsobem popsaným v příkladu l(iv),přičemž se po čištění metodou velmi rychlé chromátografieza použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3:97jako elučního činidla získá 0,17 g N2-[3-[3-(terč.butoxy-karbonyl )-4 (S)-(cyklohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5(S)-oxazo-lidinyl]-2(S)-isopropylpropionyl]-N^-C2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 644 (M+H)+. N1-[2-(4”hydroxyfenyl)ethyl]-L-isoleucinamid, použí-vaný v předcházejícím odstavci, se připravuje následujícímzpůsobem. (a) Roztok 1,0 g sukcinimidesteru N-(terč.butoxykar- bonyl )-L-isoleucinu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranuse nechá reagovat s 0,42 g 2-(4-hydroxyfenyl)ethylaminuzpůsobem popsaným v příkladu 9(a). Tímto způsobem se počištění metodou velmi rychlé chromátografie za použití směsimethanolu a dichlormethanu v poměru 3:97 jako elučního činidlazíská 0,67 g N-(terč.butoxykarbonyl)-N -[2-(4-hydroxyfenyl)-ethyl]-L-isoleucinamidu ve formě pěny. - 116 - (b) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 38(b) se z 0,2 g N2-(terc.butoxykarbonyl)-N1-[2-(4-hydroxy-fenyl)ethyl]-L-isoleucinamidu získá 0,12 g N1-[2-(4-hydroxy-fenyl)ethyl]-L-isoleucinamidu ve formě bílé pevné látky.Hmotové spektrum: 251 (M+H)+. Příklad 46
Roztok 0,24 g N2-[5(S)-(terc.butoxyformamido)--6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl-4-oxohexanoyl]-N1-fenethyl-L--isoleucinamidu v 5 ml pyridinu se míchá a chladí na ledovélázni-a přidá se k němu 50 mg dimethylaminopyridinu a poté31 mg hydroxylaminhydrochloridu. Teplota směsi se nechá vy-stoupit na teplotu místnosti a poté se směs míchá po dobu18 hodin. Poté se pyridin odpaří za sníženého tlaku a zbytekpo odpaření se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 10 mlvody. Dichlormethanový roztok se promyje postupně 5 ml5% roztoku kyseliny citrónové, 5 ml vody, 5 ml nasycenéhoroztok^hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml vody a potom sevysuší síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se odpaří,přičemž se získá 0,24 g surového N -[5(S)-(terč.butoxyform-amidc)-6-cyklohexyl-2 (S)-isopropyl-4-hydroxyiminohexanoyl]--N^-fenethyl-L-isoleucinamidu ve formě směsi syn-, a anti--isomerů. Tyto isomery lze rozdělit metodou velmi rychléchromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu - 117 - a hexanu v poměru 1:2 jako elučního činidla. Odpařenímpříslušných frakcí se získá 0,11 g zprvu eluovaného isomeruve formě pevné pěny.
Hmotové spektrum: 601 (M+H)+.
Odpařením později eluovaných frakcí se získá43 mg druhého isomeru, který se překrystaluje z acetonitrilu.Hmotové spektrum: 601 (M+H)+. 2 N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-2(S) --isopropyl-4-oxohexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamid, kterýse používá jako výchozí látka, se připravuje následujícímzpůsobem.
Směs 0,3 g 5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklo- hexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L--isoleucinamidu, 1,71 ml triethylaminu a 1,2 ml dimethylsul-foxidu se míchá pod atmosférou argonu a za chlazení na ledovélázni se k ní přidá roztok 0,81 g komplexu oxidu sírovéhoa pyridinu v 1,6 ml dimethylsulfoxidu (po kj^pkách). Směs semíchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potdfi se vylije do6 ml směsi ledu a vody. Získaná směs se extrahuje třikrát10 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se dva-krát promyjí 10 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a potom5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodné-ho a poté se vysuší síranem sodným. Získaný roztok se zfiltru-je a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé 118 chromátografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátua.hexanu.v poměru 1:3 jako elučního činidla. Získá se 0,26 gN -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-2(S)-isopropyl--4-oxohexanoylJ-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu ve formě bílépevné látky. Analyticky čistý produkt se získá překrystalo-váním z acetonitrilu. Tento produkt taje při 184 až 185 °C.Hmotové spektrum: 586 (M+H)+. Příklad 47
Roztok 90 mg N -[5(S)-(terc.butoxyformamido)-6--cyklohexyl-2(S)-isopropyl-4-hydroxyiminohexanoyl]-N^-fen-ethyl-L-isoleucinamidu ve 2 ml 7,5M roztoku methanolickéhoamoniaku se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickémtlaku v přítomnosti katalytického množství Raney-niklu podobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.Získá se 75 mg N2-[4(R,S)-amino-5(S)-(terc.butoxyformamid)--6-cyklohexyl-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethyl-L-isoleuc in-amidu. Směs epimerů se rozdělí metodou velmi rychlé chroma-tografie na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlor-methanu v poměru 1:49 jako elučního činidla. Odpařením pří-slušných frakcí se získá 35 mg zprvu eluovaného isomeru,který se překrystaluje z acetonitrilu a pak taje při 169až 170 °C. Hmotové spektrum: 587 (M+H)+. Odpařením pozdějieluovaných frakcí se získá 19 mg druhého isomeru ve formě - 119 pevné pěny. Hmotové spektrum 587 (M+H)+. Příklad 48
Roztok 0,40 g N^-[5(R)-Cl(S)-(terc.butoxyform-amido)-2-cyklohexylethyl)-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]--2(R)-isopropylacetyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu v 8 mlmethanolu se nechá reagovat s 12 mg p-toluensulfonové kyse-liny. Roztok se míchá 2 dny při teplotě místnosti a potomse odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu azískaný roztok se dvakrát promyje 60 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a 60 ml roztoku chloridu sodného,potom se vysuší síranem sodným. Roztok se zfiltruje a filtrátse odpaří. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromátogra-fie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu vpoměru 2:3 jako elučního činidla. Takto se získá 77 mg 5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-3(R),4(R)--dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-N'1’-fenethyl-L-isoleucin-amidu a 0,28 g nazpět získaného výchozího materiálu. Na-zpět získaná výchozí látka se znovu rozpustí v 6 ml metha-nolu a přidá se k ní 8 mg p-toluensulfonové kyseliny způ-sobem popsaným shora, přičemž se po čištění metodou velmirychlé chromátografie získá dalších 21 mg produktu. Spojenésurové produkty se spojí a překrystalují se z methanolu,přičemž se získají bezbarvé jehlice, které tají při teplotě208 až 209 °C. Hmotové spektrum: 604 (M+H)+. 120 N2-[5(R)-[1(S)-(terč.butoxyformamido)-2-cyklo-hexylethyl)-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]-2(R)-isopropyl-acetyl]-N1-fenethyl-L-isoleucinamid, který se používá jakovýchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 0,40 g 2(R)-[5(R)-[l(S)-(terc.butoxyform-amido)-3-cyklohexylethyl)-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]-3--methylbutanové kyseliny (připravené způsobem popsaným vPCT/US87/00291 (WO 87/05302)] v 5 ml dimethylformamidu senechá reagovat s 0,23 g N^-fenethyl-L-isoleucinamidu v pří-tomnosti 0,15 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,21 g dicyklohexyl-karbodiimidu analogickým způsobem jako je popsán v příkladul(iv), přičemž se po čištění metodou velmi rychlé chrcmato- grafie na silikagelu za použití 3měsi ethylacetátu a hexanuo v poměru 1:4 jako elučního činidla získá 0,41 g N -[5(R)--[l(S)-(terc.butoxyformamido)-2-cyklohexylethyl]-2,2-di-methyl-4(R)-dioxolanyl]-2(R)-isopropylacetyl]-N^-fenethyl--L-isoleucinamidu ve formě bezbarvého sklovitého produktu.Hmotové spektrum: 644 (M+H)+. Příklad 49
Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstav-ci z příkladu 48 se z 0,13 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l--piperazinyl]ethyl]-N -[5(R)-[l(S)-(terč.butoxyformamido)-2--cyklohexylethyl]-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]-2(R)-iso- 121 propylacetyl]-L-isoleucinamidu po chromatografovánímetodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu zapoužití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:32jako elučního činidla získá 18 mg N^-[2-[4-(benzyl-oxykarbonyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N2-[5(S)-(terc.buto-xyformamido)-6-cyklohexy1-3(R), 4(R)-dihydroxy-2(R)-iso-propylhexanoyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 746 (M+H)+. N^-[ 2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N2-L5(R)-[l(S)-(terc.butoxyformamido)-2-cyklohexylethyl]-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyll-2(R)-isopropylacetyl]-L--isoleucinamid, který se používá jako výchozí látka, sepřipravuje následujícím způsobem:
Roztok 0,10 g 2(R)-[5(R)-[l(S)-(terc.butoxyform-amido)-3-cyklohexylethyl]-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]--3-methylbutanové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu senechá reagovat, s 96 mg N^-[2-[4-(benzyloxykarbcnyl)-l--piperazinyl]ethyl]-L-isoleucinamidu v přítomnosti 40 mg1-hydroxybenzotriazolu a 55 mg dicyklohexylkarbcdiimiduanalogickým postupem jako je popsán v příkladu I(iv),přičemž se po chromatografickém čištění metodou velmirychlé chromatografie na silikagelu za použití směsiethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidlazíská 0,13 g N^-[2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]- - 122 - ethyl]-N2-[5(R)-[l(S)-(terc.butoxyformamido)-2-cyklo-hexylethyl]-2,2-dimethyl-4(R)-dioxolanyl]-2(R)-isopro-pylacetyl]-L-isoleucinamidu.
Hmotové spektrum: 786 (M+H)+. Následující příklad ilustruje výrobu farmaceutic-kého přípravku, který obsahuje jako účinnou složku slou-čeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou edič-ní sůl s kyselinou:
Příklad A
Vodný roztok účinné složky se sterilisuje filtra-cí a za zahřívání se smísí se sterilním roztokem želatiny,který obsahuje jako konzervační prostředek fenol. Použijese takové množství, aby 1,00 ml výsledného roztoku obsa-hoval 3,0 mg účinné složky, 15,0 mg želatiny, 4,7 mgfenolu a do 1,00 ml destilovanou vodu. Směs se plní doampulí o obsahu 1,0 ml za aseptických podmínek.

Claims (27)

I
1,-Způsobobecného vzorce I - 123 - ψ O V E N A výroby nových
ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbo- nylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aralkanoylo-vou skupinu, aroylovou skupinu, cykloalkylkarbony-lovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu,heterocyklylalkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkar-bamoyl)-4-oxohexanoylovou skupinu nebo acylový zby-tek α-aminokyseliny, ve kterém je aminoskupina sub-stituována alkoxykarbonylovou skupinou, aralkcxy-karbonylovou skupinou, diaralkylkarbamoylovou skupi-nou, diaralkylalkanoylovou skupinou nebo aralkanoy-lovou skupinou, - 124 o R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r4 znamená alkylovou skupinu a C Z* jeden ze substituentů R2 a R° znamená atom vodíku a druhýznamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2--fenylethýlovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imi-dazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)-ethylovou skupinu, indanylovou skupinu, hetero-cyklylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aryloxykarbonyl-alkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupí-nu nebo skupinu vzorce -A-N(R )(R ), kde A znamená alkylenovou skupinu a Q b R a R znamenají každý alkylovou skupinu nebo R a R znamenají společná pentamethylenovou skupinuve které může být jedna methylenová skupi-na nahrazena skupinou NH, N-alkylovou sku-pinou, N-alkanoylovou skupinou, N-aralkoxy-karbonylovou skupinu, atomem kyslíku, atomemsíry, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylo-vou skupinou, nebo - 125 - 5 i R a R společně s atomem dusíku, na který jsou vázá-~ny, tvoří l,2,3,A-tetrahydroisochinolinový kruh, jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a druhýz těchto substituentů znamená hydroxyskupinunebo aminoskupinu nebo V a X znamenají společně hydroxyiminoskupinu a Ϊ znamená atom vodíku nebo v případě, že jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku adruhý znamená hydroxyakupinu, může Y zname-nat rovněž hydroxyakupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných edičních solís kyselinami, vyznačující se tím, že se a) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu neboaralkoxykarbonylovou skupinu, jeden ze substituentů W a Xznamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyakupinu a i Y znamená atom vodíku nebo hydroxyakupinu, nechá reagovatsloučenina obecného vzorce II - 126 - R2 O R4
nebo obecného vzorce III
ve kterých R^a znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxy- karbonylovou skupinu a R2, R^, R4, R^ a R^ mají shora uvedené významy, s kyselinou, nebo se b) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku a - 127 - druhý znamená hydroxyskupinu ahydroxyskupinu, nechá"reagovat Y znamená atom vodíku nebosloučenina obecného vzorce IV
ve kterém2 3X56 R , R , R\ R , R a Y mají shora uvedené významy, s acylačním činidlem vhodným k zavedení skupiny R1 shorauvedeného významu, nebo se c) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíkua druhý znamená hydroxyskupinu a Y znamená atom vodíku,odštěpí trialkylsilylová chránicí skupina ze sloučeninyobecného vzorce V
- 128 - ve kterém r\ R2, r\ R4, R^ a R^ mají shora uvedený význam,nebo se d) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkanoylovou skupinu, jeden ze substituen-tů W a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinua Y znamená atom vodíku, nechá reagovat sloučenina obecnéhovzorce VI
(VI) ve kterém R2, r\ R4, R^ a R^ mají shora uvedený význam, a7 R znamená alkanoylovou skupinu, s bází, nebo se e) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W a X znamenají společně hydroxyiminoskupinu a Y znamená atom vodíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII - 129 -
(VII) ve kterém r\ R^, R*\ R4, R^ a R^ mají shora uvedený význam,3 hydroxylaminem, nebo se f) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, vekterém jeden ze substituentů W a X znamená atom vodíku adruhý znamená aminoskupinu a Y znamená atom vodíku, redukujesloučenina obecného vzorce I, ve kterém W a X znamenají spo-lečně hydroxyiminoskupinu a Y znamená atom vodíku, nebo se g) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, vekterém R^ znamená N-(diaralkylkarbamoyl- nebo aralkanoyl)-histidylovou skupinu, jeden ze substituentů R^ a R^ znamenáatom vodíku a druhý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu,arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2--fenylethylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)-ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)ethylovou skupinu, - 130 - indanylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, karboxy- alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aryloxy-81 to karbonylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -A-N(R )(R ), * H b ve kterém A znamená alkylenovou skupinu a R a R znamenají Q X každý alkylovou skupinu nebo R a R znamenají společně penta methylenovou skupinu, ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena skupinou NH, N-alkylovou skupinou, N- -alkanoylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, sulfi-5 6 nylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou nebo Ry a R zna-menají společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinový kruh, jeden ze substituentůW a X znsunená atom vodíku a druhý znamená hydroxyskupinu aΪ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, hydrogenolyzujesloučenina obecného vzorce VIII II R2 T 0
OH R3
N R- (VIII) ve kterém R3^ znamená 3-(aralkoxymethyl)-N-(diaralkylkarbamoyl- nebo aralkanoyDhistidylovou skupinu a R2, R3, r\ R5, R6 a T mají shora uvedený význam, - 131 - nebo se -h) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve ; kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aralkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, cyklo- alkylkarbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, heterocyklylalkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkarbamoyl)-4- -oxohexanoylovou skupinu nebo acylovou skupinu odvozenou od α-aminokyseliny, ve které je aminoskupina substituována alkoxykarbonylovou skupinou, diaralkylk&amp;rbamoylovou skupinou, diaralkylalkanoylovou skupinou nebo aralkanoylovou skupinou a5 6 jeden ze substituentů R a R znamená atom vodíku a druhýznamená karboxyalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce-A-N(Ra)(R^), ve kterém Ra a R^ znamenají společně pentamethy-lenovou skupinu, ve které je jedna methylenová skupina popří-padě nahrazena skupinou NH, hydrogenolyzuje odpovídajícísloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R^ a R^ znamená atom vodíku a druhý znamená aralkoxykarbonyl-q to alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -A-N(R )(R ), ve kte- a V} rém R a R společně znamenají pentamethylenovou skupinu, vekteré je jedna methylenová skupina nahrazena N-aralkoxykar-bonylovou skupinou a i) získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. - 132 -
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku sloučenin obecnéhovzorce I, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu,aralkoxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aralka-noylovou skupinu, aroylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovouskupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, heterocyklyl-alkanoylovou skupinu, 6-(dibenzylkarbamoyl)-4-oxohexanoy-lovou skupinu nebo acylový zbytek přírodní α-aminokyseliny,ve které je aminoskupina substituována aralkoxykarbonylovouskupinou, diaralkylkarbamoylovou skupinou, diaralkylalka-noylovou skupinou nebo aralkanoylovou skupinou; jeden zesubstituentů R a R znamená atom vodíku a druhý znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralky-lovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-frnylethylovou skupinu, 1- alkoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2- (imidazol-l-yl)ethylovou skupinu, indanylovou skupinu,heterocyklylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce-A-N(Ra)(R&amp;), ve kterém A znamená alkylenovou skupinu a Ra a R^ znamenají jednotlivě alkylovou skupinu nebo Ra a R^společně znamenají pentamethylenovou skupinu, ve které jejedna methylenová skupina popřípadě nahrazena skupinou NH,N-alkylovou skupinou, N-alkanoylovou skupinou, atomemkyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinóu nebo sulfony-lovou skupinou; nebo R^ a R^ znamenají společně s atomemdusíku, na který jsou vázány, 1,2,3,4-tetrahydroisochino- - 133 - linový kruh; jeden ze substituentů W a X znamená atomvodíku a druhý z těchto..substituentů znamená hydroxysku-pinu a Y znamená atom vodíku; přičemž výraz ”aryl’' použí-vaný samotný nebo v kombinaci znamená fenylovou skupinunebo naftylovou skupinu, která popřípadě obsahuje jedennebo.několik substituentů zvolených ze souboru, který jetvořen alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a atomem halo-genu: a jejich farmaceuticky použitelných edičních solís kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku sloučenin obecnéhovzorce I, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu,aralkoxykarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu neboaroylovou skupinu nebo znamená acylový zbytek a-aminokyse-liny, ve kterém je aminoskupina substituována alkoxykarbo-nylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, diaralkyl-karbamoylovou skupinou, diaralkylalkanoylovou skupinou neboaralkylovou skupinou a ostatní substituenty mají významuvedený v bodě 1 nebo 2.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce II až VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce *1 - 134 - ve kterém znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, . _- . benzyloxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, terč. butylacetylovou skupinu, 4-methylvalerylovou skupinu,p-toluylovou skupinu, N-benzyloxykarbonylasparaginylo-vou skupinu nebo N-benzyloxykarbonyl-p-kyanalanylovouskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený vbodech 1 až 3·
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznaču-jící se tím, že se jako výchozí látky používají odpovída-jící sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vznikusloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená isobu-tylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo benzy-lovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedenýv některém z bodů 1 až 4.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5» vyznačují-cí se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídají-cí sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vzniku slou-čenin obecného vzorce I, ve kterém řP znamená alkylovou skupinu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednomz bodů 1 až 5·
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce II až VIII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, - 135 - ve kterém R^ znamená methylovou skupinu nebo isopropy-lovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedenýv některém z bodů 1 až 5·
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznaču-jící se tím, že se jako výchozí látky používají odpovída-jící sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vznikusloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená iso-butylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu a ostatnísubstituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7*
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 8, vyznačují-cí se tím, že se jako výchozí látky používají odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vznikusloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze sub-stituentů R^ a R^ znamená atom vodíku a druhý z těchtosubstituentů znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, ar-alkylovou skupinu, l-alkoxykarbonyl-2-fenylethylovou sku-pinu, l-alkoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu,2-(imidazol-l-yl)ethylovou skupinu, indanylovou skupinu,heterocyklylalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzor-ce -A-N(Ra)(Rb), ve kterém A znamená alkylenovou skupinu a Ra a R&amp; znamenají každý zvlášl alkylovou skupinu nebos b R a R znamenají společně pentamethylenovou skupinu, vekteré je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena - 136 - skupinou NH, N-alkylovou skupinou, N-alkanoylovou skupi-nou, N-aralkoxykarbonylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou nebo sulfonylovou sku-5 6 pinou nebo R aR znamenají společně 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinový kruh, a,ostatní substituenty mají významuvedený v jednom z bodů 1 až 8.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku sloučenin obecnéhovzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R"a R znamenáatom vodíku a druhý z těchto substituentů znamená atomvodíku, isobutylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-fenyl-ethylovou skupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylovou skupinu, 1- methoxykarbonyl-2-fenylethylovou skupinu, 1-methoxykarbonyl-2-(imidazol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)-ethylovou skupinu, 2-indanylovou skupinu, 2-(2-pyridyl)-ethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, 2- morfolinoethylovou skupinu nebo 2-C4-(benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]ethylovou skupinu nebo R^ a R^ znamenajíspolečně s atomem dusíku, na který jsou vázány, 1,2,3,4--tetrahydroisochinolinový kruh a ostatní substituenty ma-jí významy uvedené v bodech 1 až 8. - 137 -
11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 10, vyzna-čující sa tím, že se jako.výchozí látky používají odpo-vídající sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vznikusloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substi-tuentů W a X znamená atom vodíku a druhý znamená hydroxy-skupinu a Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, aostatní substituenty mají významy uvedené v bodech 1 až 10.
12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 11, vyzna-čující se tím, že se jako výchozí látky používají odpo-vídající sloučeniny obecného vzorce II až VIII za vznikusloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč. 'butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu,acetylovou skupinu, terč.butylacetylovou skupinu, 4-methylvalerylovou skupinu, p-toluoylovou skupinu, N-benzyloxy-karbonylasparaginylovou skupinu nebo N-benzyloxykarbonyl--β-kyanalanylovou skupinu, R znamená isobutylovou skupi-nu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,R^ znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu,R^ znamená isobutylovou skupinu nebo sek.butylovou skupi-nu a jeden ze substituentů R^ a R^ znamená atom vodíku adruhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, isobuty-lovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou sku-pinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylovou skupinu, 1-methoxykarbo- - 138 - nyl-2-fenylethylovou skupinu, 1-methoxykarbony 1-2-(imida-zol-4-yl)ethylovou skupinu, 2-(imidazol-l-yl)ethylovouskupinu, 2-indanylovou skupinu, 2-(2-pyridyl)ethylovouskupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, 2-morfolino-ethylovou skupinu nebo 2-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-pipera-zinyl]ethylovou skupinu nebo R^ a R^ společně s atomemdusíku, na který, jsou vázány, znamenají 1,2,3,4-tetra-hydrois%hinolinový kruh a jeden ze substituentů W a Xznamená atom v odíku a druhý znamená hydroxyskupinu a Yznamená atom vodíku nebo hydroxyskupínu.
13· Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obec-ného vzorce II až VIII za vzniku N -[5(S)-(terč.butoxy-formamido)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexa-noyl]-N^-fenethyl-L-isoleucinamidu.
14. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku methylesteru N-[N--[5(S)-(terc.butoxyforamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy--2(S)isopropylhexanoyl]-L-isoleu.cyl]-L-fenylalaninu.
15. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny - 139 2 obecného vzorce II až VIII za vzniku N -[5(S)-(terc. butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro- pylhexanoyll-N^-benzyl-L-isoleucinamidu.
16. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N2-[5(S)-(terč·butoxyformamido)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro-pylhexanoyll-N^-C 2-(2-pyridyl)ethyl]-L-isoleueinamidu.
17. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N -[5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyll-N1-(2-indanyl)-L-isoleucinamidu.
18. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N2-C5(S)-(terc. butoxyformamido)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro-pylhexanoyl]-N^-(2-morfolinoe thyl)-L-isoleucinamidu.
19· Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N -C5(S)-(terč.butoxyformamido)-4(S)-hydroxy-2(S)-isoprcpyl-6-fenylhe- 140 xanoy 13-N^-fenethy1-L-isoleucinamidu.
20. Způsob podle bodu 2, vyznačující setím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N-[5(S)-benzyl-oxyformamido-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)isopropylhexanoyll-N^-fenethy1-L-isoleucinamidu.
21. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N -[5(S)-[[N-(ben-zyloxykarbony1)-L-asparaginyl]amino3-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]-N^-fenethy1-L-isoleucinamidu.
22. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny Λ obecného vzorce II až VIII za vzniku N-[5(S)-(terc.bu-tylacetamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-hexanoyll-N^-fenethy1-L-isoleucinamidu.
23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny Λ obecného vzorce II až VIII za vzniku N-[5(S)-[[N-(ben-zyloxykarbonyl)-p-kyan-L-alanyl]amino3-6-cyklohexyl--4(S)-hydroxy-2(Sj-isopropylhexanoyll-N^-fenethy1-L-iso-leuc inamidu. - 141 -
24. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N^-[2-[4-(benzyl-oxykarbonyl)~l”PÍperazinyl]ethyl]-N2-[5(S)-(terč.butoxyformamido)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropylhexanoyl]--L-isoleucinamidu.
25· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N^-C5(S)-(terc.butoxyformamido)-6-cyklohexy1-4(S)-hydroxy-2(S)-isopro-pylhexanoyll-N^-C 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-L-isoleucinamidu.
26. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeninyobecného vzorce II až VIII za vzniku N^-[2-[4-(benzyloxy-karbonyl)-l-piperazinyl]ethyl]-N2-[5(S)-(terč.butoxyform-amido)-6-cyklohexy1-3(R),4(R)-dihydroxy-2(R)-isopropylhexanoyl]-L-isoleucinamidu.
27· Použití sloučeniny vzorce I uvedeného v bodě 1nebo její farmaceuticky použitelné adiční soli s Kyselinoupro výrobu léčiva k léčení nebo k profylaxi virovýchinfekcí. Z a 3 t u j e ΜΡ-131-90-ΗΟ
CS901079A 1989-03-06 1990-03-05 Method of aminoacids' new derivatives production CS107990A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898905094A GB8905094D0 (en) 1989-03-06 1989-03-06 Amino acid derivatives
GB898928970A GB8928970D0 (en) 1989-03-06 1989-12-21 Amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS107990A2 true CS107990A2 (en) 1991-08-13

Family

ID=26295060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS901079A CS107990A2 (en) 1989-03-06 1990-03-05 Method of aminoacids' new derivatives production

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0386611A3 (cs)
JP (1) JPH02279661A (cs)
AU (1) AU634756B2 (cs)
CA (1) CA2010531A1 (cs)
CS (1) CS107990A2 (cs)
FI (1) FI901129A7 (cs)
HU (1) HUT53067A (cs)
IL (1) IL93569A0 (cs)
MC (1) MC2103A1 (cs)
NO (1) NO901033L (cs)
NZ (1) NZ232695A (cs)
PT (1) PT93342A (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0594586A4 (en) * 1990-01-09 1994-08-17 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
DK0565631T3 (da) * 1991-01-02 1996-10-07 Merrell Pharma Inc Antivirale forbindelser
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
US5491149A (en) * 1991-09-16 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydroxypropylamine containing retroviral protease inhibitors
EP1153921A3 (en) 1991-10-11 2001-11-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
EP0633881B1 (en) * 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
BR9306138A (pt) * 1992-03-25 1998-06-23 Pfizer Peptídeos antivirais
TW217410B (cs) * 1992-04-01 1993-12-11 Ciba Geigy
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
CN1126988A (zh) * 1993-07-08 1996-07-17 默里尔多药物公司 二氟平衡酮类似物
WO1995007257A1 (en) * 1993-09-09 1995-03-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone antiviral analogs
US6037472A (en) 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
MXPA04000337A (es) * 2001-07-10 2004-07-23 Upjohn Co Amindioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
WO2003106405A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
WO2005005374A1 (en) * 2003-06-16 2005-01-20 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US20110230479A1 (en) * 2005-04-15 2011-09-22 Longo Frank M Neurotrophin mimetics and uses thereof
JP2008536844A (ja) 2005-04-15 2008-09-11 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン類似体を用いた細胞生存促進法
EP2498782B1 (en) * 2009-11-12 2019-01-09 Pharmatrophix Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705846A (en) * 1986-03-27 1987-11-10 The Upjohn Company Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US4804743A (en) * 1987-01-29 1989-02-14 Warner-Lambert Copmany Proline-containing renin inhibitors
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
NZ229792A (en) * 1988-07-01 1991-07-26 Searle & Co Aminoalkylaminocarbonylaminodiol derivatives and renin-inhibiting compositions thereof
FI893211L (fi) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Antihypertensiva, n-terminala eteraminodiolamino-syraderivat.
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer

Also Published As

Publication number Publication date
EP0386611A2 (en) 1990-09-12
AU634756B2 (en) 1993-03-04
NO901033L (no) 1990-09-07
PT93342A (pt) 1990-11-07
CA2010531A1 (en) 1990-09-06
JPH02279661A (ja) 1990-11-15
MC2103A1 (fr) 1991-03-11
EP0386611A3 (en) 1992-04-15
HUT53067A (en) 1990-09-28
IL93569A0 (en) 1990-11-29
AU5058290A (en) 1990-09-06
NZ232695A (en) 1993-02-25
FI901129A7 (fi) 1990-09-07
FI901129A0 (fi) 1990-03-06
NO901033D0 (no) 1990-03-05
HU901261D0 (en) 1990-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS107990A2 (en) Method of aminoacids&#39; new derivatives production
US5508294A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethlamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0677048B1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
EP0309766B1 (en) N-acylamino acid derivatives and their use
FI119427B (fi) Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten hydroksietyyliaminosulfoniamidien valmistamiseksi
AU716495B2 (en) Angiogenesis inhibitor
DE69635183T2 (de) Verbindungen der Struktur Bis-Aminosäurehydroxyethylaminosulfonamid als Inhibitoren der retroviralen Protease
US6444678B1 (en) α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
PT96234A (pt) Agentes inibidores da protease de hiv uteis no tratamento da sida
US5583132A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
PT99554A (pt) Processo para a preparacao de compostos hidroxilamina inibidores de protease retroviral
EP0437508A1 (en) Non-peptide renin inhibitors
US20070015818A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
JPH05155847A (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
JPH06102639B2 (ja) アミノ酸誘導体
US5602119A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5268374A (en) Non-peptide renin inhibitors
US5756498A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
JPH0560466B2 (cs)
WO1995019958A1 (en) Malarial aspartic protease inhibitors
PT99555A (pt) Inibidores de protease retroviral
AU3640400A (en) Angiogenesis inhibitor