CS103091A3 - Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use - Google Patents

Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS103091A3
CS103091A3 CS911030A CS103091A CS103091A3 CS 103091 A3 CS103091 A3 CS 103091A3 CS 911030 A CS911030 A CS 911030A CS 103091 A CS103091 A CS 103091A CS 103091 A3 CS103091 A3 CS 103091A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
substituted
benzhydrylamines
protected
preparation
peptide
Prior art date
Application number
CS911030A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcel Ing Patek
Michal Ing Csc Lebl
Original Assignee
Ustav Organicke Chemie A Bioch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ustav Organicke Chemie A Bioch filed Critical Ustav Organicke Chemie A Bioch
Priority to CS911030A priority Critical patent/CS103091A3/cs
Priority to US08/137,048 priority patent/US5684131A/en
Priority to JP51027792A priority patent/JP3634356B2/ja
Priority to ES92917473T priority patent/ES2089548T3/es
Priority to DE69211990T priority patent/DE69211990T2/de
Priority to DK92917473.8T priority patent/DK0579785T3/da
Priority to PCT/US1992/002962 priority patent/WO1992018144A1/en
Priority to EP92917473A priority patent/EP0579785B1/en
Priority to HU9302867A priority patent/HU222239B1/hu
Priority to AT92917473T priority patent/ATE139995T1/de
Priority to CA002109433A priority patent/CA2109433C/en
Publication of CS103091A3 publication Critical patent/CS103091A3/cs
Priority to GR960401664T priority patent/GR3020463T3/el
Priority to US08/960,882 priority patent/US5891995A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1C30-^M 'vynález se týká. nového typu. ramének používaných pri syntézapeptidových amidů, kdy je využita principu přeměny stabilní formy
Chem. 7, 335 (1963)). Raménka ize definovat jako bifunkčnímolekuly, která slouží k připojeni peptidového zbytku nebo prvníaminokyseliny k polymernímu nosiči. Jeden konec raménka má rysy chránící skupiny ^a círnco t run y konec si ouzi připoj en i π -9. nosič. Co se týče chemická struktury těchto nových ramének, jednáse o chráněná substituovaná benzhydrylaminy.
Na výše uvedeném principu bylo navrženo a připraveno několik ramének pro syntézu peptidů, a v š a k žádné z nich nenašlo širší uplatněn í. Jako p r í k1ad y lze uvést 4- ben z y 1 th io f en y 1 a 4-benzylsul fonylavé raménko (D.L. Marshal1 , Ι.Ξ. Liener: J. Org. Chem. 35, 3Ó7 (1970)) nebo sulfonami dové raménka (G.W.
Sheppards Chem. Commun. 636,knize "The peptides,J. Meienhofer., Eds., str. SS (1980), vol 3, str. 209
Kenner, J.R. McDermott, R.C. (1971)). Další příklady lze nalézt vanalysis, synthesis, biology: E. Gross,
Academie Press, New York, vol 2 (1931)." V poslední době bylo patentováno raménka založené na 4-alky1thiobenzy1 alkoholu poskytující po oxidaci sulfidu nasulfoxid a následném kyselém štěpení peptid s koncovou,karboxylovou skupinou (Eur. Pat. Appl. EP 274,993 a EP 274,999,Chem. Abstr. 110, 135705 (1989)).
Použitelnost většiny dosud známých ramének založených na výšeuvedeném principu je však omezena radou podmínek, které se nevždy slučují s reakčními podmínkami syntézy peptidú. Jedná se omožnost oxidace methioninu nebo tryptofanu, nebezpečí methylacenechráněných aminokyselin pri aktivaci raménka, případně dlouhéreakční doby pri odštěpování peptidu z raménka. Předmětem vynálezu je nový strukturní typ ramének, chráněnésubstituované benzhydrylaminy obecného vzorce A vyznačující setím, že jsou substituovány skupinami X,Y, nebo Χ,Υ,Σ v ortho nebo para polohách jedné nebo obou fenylových částí, kde X = SCH3 nebo
nebo para a přitom je počet skupin Y vždy menší než počet skupinX a skupina Z je pouze jedna.
Wh Dále jsou substituované benzhydrylaminy chráněny naaminoskupině fluorenylmethyloxykarbanylovou nebo tert-butyloxy—karbonylovou skupinou. Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy látek vzorceA vyznačující se tím, Se v případě o-hydroxy nebo o-merkaptosubstituovaných benzofenonů je k alkylaci použito omega-halóesteru 1-alkankarboxylové kyseliny přičemž je reakceprováděna za použití fluoridavých iontů v prostředí dipolárníhoaprotického rozpouštědla, způsob přípravy látek vzorceA vyznačený tím, že substituované benzofenany jsou převedenyreakcí s hydroxylaminem na oximy, které následnou redukcí zinkemve vodně-alkoholickém amoniaku poskytnou nechráněné benzhydrylaminy, které jsou buď nejprve oxidovány na sulfoxidya poté chráněny na aminoskupině nebo nejprve chráněny naaminoskupině, pak připojeny na polymerní nosič a nakonecoxidovány na sulfoxidy.
Vedle toho je předmětem vynálezu použití látek obecného vzorceA jako ramének pro syntézu amidů peptidů na pevné polymerní fázi,při níž je prodlužování peptidickéha řetězce založeno nastrategii fluorenylmethyloxykarbanylových nebo tert-butylaxykar—bonylových N-alfa chráněných aminokyselin. V& formě sulfk. t a r ý o h m ů s s b ý tkysali n y. Naop akvysooa stabilnísyntéze peptidůods tép ani ramen kv ý t ě * k u. Odštěprad li k č n í ac idol ý Déle uvedené pr idů (-SCH3) sa jednápeptid odštěpen napf. ve formě sulfoxidůvůči kyselému Štěpeni . H o r a d u. k o 1 3 u 1 r o x i da mohou být oískanýen 1 o ramenka los oou.. o kysele labilní raměnka, ov prostředí trifluorocfQvéi.— 5O0Ho j sou t y to r amen k ai k poemínkam běžným přiů na sulfidy a po kysaiémpeptidově amidy ve vysokémtaké provést jednostu priově předmět neomezuji ale
3 LIZ ilustruj í 2-Hyd ro xy-4 , 4-bis C meth y 1 th i o "> oenzofanon
Ke 4.53g C22.35mmoi) 2-methoxy-4- (methy i thio) bsrtxaové kyselinybylo přidáno 5ml (63,5^^1) ^innvii-h] lomin narozpuštěna 30Q r v 50ml 1,2-dichlorethanu. K‘ vzniklému roztoku byloběhem 30min bylo přidáno 2.6Sml Í22.35mmol) thioanisolu apostupně přidáno 6.7g <50.27mmol) rozetřeného chloridu, hlinitého při 0°C. Směs byla dále míchána lh při 20°C a další 2h při 50°C.Poté byla směs rozložena nalitím na směs 20mi kane. kyselinychlorovodíkové a 30g ledu. Po oddělení fází byla vodná vrstvazahřívána k varu. po dobu 15min, ochlazena a protřepána 4x.30midichlormethanu. Spojené organické podíly byly protřepány 50mlvady, sušeny NasSCU a poté odpařeny do sucha. Zbytek bylrakrystalizován z ethanolu. Sylo získána 3.2g (46%) nažloutlýchkrystalit o b.t. 104-106°C. Pro CieHíziOeSs (290.41) vypočteno:C 62.04%, H 4.34%, S 22.03%, S 22.06%. NMR (CDC13): 2.51s 6.60-6.85m (2H, arom), 7.26-7.66m <5H, aram), 12.35s <1H, OH)EI-MSs 290<M+,100), 275(20), 243(30), 167(40), 151(30), 124(50) IR (CCI4.): 1620s (CO), 3000br (OH).
nalezena: C (3H, SCH3) , 61.95%, H 4.73%,2.54s (3H, SCH3), Příklad 2.
Methyl 4-(4,4-bis(methy1thio)-2-oxy-benzofenon)butanoát 1
Roztok 1.60g (5.5mmol) 2-hydroxy-4,4-bis(methy1thio)benzofenonua 2.04g (llmmoi) tetraethylamonium fluoridu v 15ml suchéhodimethy1formamidu byl zahříván po dobu 15min na 100°C. Po ochlazení namethy1esteru 20° C bylo k tomuto roztoku přidáno 1.49g <3-25mmol)kyseliny 4-brombutanové a roztok byl míchán 2.5h pri laboratorní teplotě. Fotě bylovy třepána 5;;50ml ethy 1 acetátu. báno lOOml vody a směs bylapojené organické ráze byly promyty 50ml vody, suž 5 n y P 4 Ά o 0 / i z?, ρ o té odpařeny do sucha. Zbytek • byl rek rysta lizaván ze směsi =thy 1acotát-hexan. Bylo získána 1.30g (61%) žádaného produktu o b ,t, 32-83°C. P ra C20H22O4S2 - (390.52) vypočteno: C 61.51%, H 5, 63%, 3 16.42%, nalezeno: C 6 i.33%, H 5.6 3%, 3 16. 12%. iH NMR (CD Clo): 1.32m (2H , CH2), 2.05t (2H, CHsCQOR, J=6 Hz), 2.52s (3H, 3CH -5) , 2.53 s (3H , SCH-), 3.63s aram). <3H, CaOCKo), 3.94t (2H, CH2, EI-MS: 390(M+,16), 375(2), 227(12), 167(12), 151(12), 101(
J—6 Hz), 6,30-7.70m (7H 59(2), 299(4), 239(4), 0) , 57(20), 43(100). Příklad 3, i 4- (4,4-Bis- (methyIthio) -2-oxy-benzafenan) butanovákyselina
Methyl 4-(4,4-bis(methy1thio)-2-oxy-benzofenon)butanoát 0.96g(2.5mmol) byl míchán po dobu 24h ve směsi 3ml dioxanu a 4ml4M-NaOH. Potě byl dioxan odpařen ve vakuu, ke zbytku bylo přidáno20ml vody a vzniklý roztok byl protrepán 2xl0ml ethylacetátu.Vodná vrstva byla okyselena 18% kyselinou chlarovodíkávou na pH2, vzniklá sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena nadoxidem fosforečným. Bylo získáno 0.34g (39%) produktu o b.t. 135—139°C. Pro Ci^HsoQ^Ss (376.5) vypočteno: C 60.61%, H 5.35%,3 17.03%, nalezena: C 60.74%, H 5.36%, 3 16.36%. EI-MS: 376(M+, 100), 359(12), 239(40), 275(15), 243(30), 227(40), 167(60), 151(50), 124(55), 103(10), 37(10), 79(3). Příklad 4 ι 4- (4,4-Sis (methylthio) -2-oxy-benzafanonoxim) butanovákyseI ina K s us p sn 2 i 0.4! . « 44mmo .i) íného a 0,43g (6. ~-(Τιίϊ1Ο i z hydráchlaridu hydroxyiaminu ve 20mi suchého ethanolu bylo přidáno .1 io5-2-oxy-benzofenon) O.S2g <2 . 1 3mmoI) 4-<4,4-bis-(methybutanové kyseliny a suspenze bylaPoté byla směs zfiltrována?chlorovodíkové, vodou, a odsátý po dobu 20h .m 1 1M-kyse1in ysušen nad oxidem z a n ř i v a n a κ v a r upromyta produkt byl fosforečným. Bylo získáno O.SOg (942) produktu o b.t. 136-190°C.Pro Cí9H2íN0aS2 <391.51) vypočteno: C 53.292, Η 5.412, N 3.532,S 16.332, nalezeno; C 58.412, H 5.222, N 3. , S 15.922. •MS; 391 (M+, 50), 374(40), 359(70), 299(50), 233(100), 272(30), 244(20), 227(30), 163(70), 151(75), 124(25), 101(80), 37(20), 69(15). Příklad 5. 1 4-<4,4-Bis(methylthio)-2-oxy-benzhydrylamino)butanovákyselina
K roztoku O.óSg (1.75mmol) 4-(4,4-bis(methyithic)-2-oxy—benzo-fenonoxim)butanové kyseliny ve 20ml 252 vodného amoniaku a 7mlethanolu bylo přidáno 0.57g (3.7mmol) zinku a suspenze bylamíchána 16h při 50°C. Poté bylo přidáno opét 0.57g zinku a směsbyla dále míchána při 50°C, celkem 48h. Po ochlazení byla směszfiltrována, p-romyta 20ml vody a zahušťována ve vakuu. Běhemodpařování se vyloučil bílý produkt, který byl po odsátía promytí vodou sušen do konstantní hmotnosti. Bylo získáno0.91g bílého produktu. Jedná se o čádaný benzhydrylaminznečistěný přítomností solí. Dle TLC (n-butanol-octovákyselina-voda 4:1:1, Ρ+=0.55) se jedná o čistou látku. 1H NMR (CD3SCCD3): 1.92m (2H, C H2> 7 2.20m (2H, CH2), 2.453 (ώΗ·, SCH^) 7 4.02t (2H, 3CH2, J=7Hz) 7 5.6 7 b s (1H, ArsCH) , 6.93 -7«50m (7H, aram), 3.64bs (2H, MHz) , FA 3- -MS: 37 3 (M+l), 361, 275 -t 7 7 1 4-(4,4-tíis(methyIsulfiny1)-2-oxy-karoony 1) bensnydry 1 aniino) butanová - f 1 u o r e n y lmethylo γ -ysa1ina K suspenzi 83ómg výše připravené 4-(4,4-bis(methyithio)-2-oxy—benzhydrylamino)butanové kyseliny obsahující sole ve 20mimethanolu a lOml vody bylo během lOh postupně přidáno 17.5ml(3,7mmol) 0.5M jcdistanu sodného. Suspenze byla míchána celkem 43h, poté zfiltrována, promyta vodou a zahuštěna ve vakuu na20mI. K takto získanému filtrátu bylo přilito 30ml 102 roztokuNaHCOcr-NasCOc: (3:1 m/m) a 35ml tetrahydrofuranu. Během lOmin bylk této směsi přikapán roztok 0.59g (1.75mmol) fluorenyImethylsukcinimidy1 karbonátu v 15ml tetrahydrofuranua směs byla míchána přes noc. Poté bylo přidána lOOml vody, směsbyla zfiltrována a filtrát protřepán 50ml diethyletheru. Vodnávrstva byla okyselena 302 kyselinou sírovou na pH 2, vzniklásraženina byla extrahována 5x50ml ethylacetátu a spojenéorganické fáze byly promyty 50ml nasyc. chloridu sodného a sušenyMgSO/ι. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek nanesen na sloupecsilikagelu (lOg) a většina vedlejších produktů byla vymyta elucíethylacetátem. Žádaný sulfoxid se stopou sulfonu byly vymytyz kolony elucí směsí chloroform : methanol (10:1). Dalším dělenímna koloně silikagelu stejnou eluční směsí bylo získána 472mg(432, vztažena na oximi čistého žádaného produktu o b.t.113—120°C. Pro CsaHssNOtSc: (631.77) vypočteno: C 64.652, H 5.272, N 2.222, 3 10.152, nalezena: C 64.552, H 5.112,N 2.152, 3 10.352. *H NMR (CD^SOCDs): 1.80-1.95m (2H, CH2) 2.753 <3H, SOCH-), 4Hz) , ó.25d (1H, Ar2CH, d (1Η, NH, J=4.5H z) . 2.15t (2H, CH2 J=4Hz), 2.71s (3H, SOCH-) 4.23t (2H, CHo, J=4Hz)3=4.5Hz), 7.30-7.95m i-™ ίΆ M S * o Ξ '4· \ Γ'ί * ’ i > -*> - i
4.35d <2H, CH2, J (1 óH i arofli) , -3.4 (N+l), 598, 393, Příklad 7, Připojení raménka na polymerní nosič i
Roztok ?2.7mg (cj.l47mmol) 4- (4,4-bxs (methy Isul txny 1) -2-oxy-(9-tluoreny1methy1oxykarbony 15 bsnshydrylamino)butanové kyseliny,19.9mg (0.147mmoi) N-hydroxybenzotriázolu a 23^1 diisopropyIkar-bodiimidu v lml N, N-dimethy 1 f-ormamidu byi přilit k suspenzi lOOmgbenzylaminové pryskyřice v lml N,N-dimethy1formamidu. Po 5h bylapryskyřice odfiltrována a promyta N,N-dimethy1formamidem. Potébyla ponechána reagovat s Poztokem 30.6j.il <0.535mmol) kyseliny octové a 33j.il (0.535mmol) diisopropyIkarbodiimidu v lml dimethyl-formamidu přes noc. Po filtraci a promytí N,N-dimethy1formamidem,dichlormethanem a methanolem byla pryskyřice sušena ve vakuu.Její substituce 0.2Smmol/g byla určena spektrofotometricky. Příklad S. H-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly—Ala-Pro-NHs
Pro syntézu peptidu bylo použito 131.lmg výše připravenémodifikované pryskyřice s raménkem (Příklad 7). Peptidová syntéza byla prováděna podlekarbonylové chránícíN,N-dimeth y1formamid následujícího schématu: fluorenylmethyloxy-skupiny byly odstraňovány směsí piperidin-(1:1, v/v, lx3min, lxlOmin) s následným promytím N,N-dimethy1formamidem.
Tert-butyloxykarbony lově chránící skupin/ byly odstraňovány sinási trifiuoroctová kyselina- dich 1 ormethan-aniso1 (S0;S0:5, v/v, lx3min, l;;25min) s následným promytím dichiormethanem (3:·;) a M ,N—dimethy 1 formamidem (2;·:).N—Alfa chráněné aminokyseliny byly připojovány k předchozíaminokyselině pomoci benzotriazolových aktivních esterů (lOminpreaktivace). Tert—dutyloxykarbonylová chránící skupina bylapoužita v pňípadě aminokyselin Gly, Val, lis. V ostatníchpřípadech se jednalo o fluorenyImethyloxykarbanylové deriváty.Kompletnost kondenzace byla monitorována bromfenolovou modří.štěpení z raménka bylo prováděno směsí IM-trimethyIsi1y1 bromid/thioanisol/trifIuoroctová kyselina (2h,0°C) s následným zředěnímvodou, protrepánim diethyletherem a lyofilizací. Podle tohotoschématu bylo získáno 43mg (952) surového peptidu , který byl pogelové filtraci (Sephadex G 25) v 1M—octové kyselině dáledočiětěn na preparativni RP HPLC koloně. Bylo získáno 26.66mg(622) čistého žádaného peptidu. FAB-MS: 1056 ÍM+l), 942, 371, 314, 715, 653, 545, 474, 391, 245, 217, 120. Aminokyselinová analýza: Thr (1.00), Gin (1.02), Pro (1.97), Gly (2.00), Ala ¢1.95), Val (0.97), Ile (0.94), Phe (1.01).

Claims (1)

  1. kyselina C1-C0 a kdy platí, že v případě kdy Z= R* je skupi-na Z vázána v polohách ortho, meta, nebo para a přitomje počet skupin Y vždy menší než počet skupin X a skupina Z je pouze jedna.
    ) Substituované chráněné benzhydrylaminy podle bodu 1,vyznačující se tím, že jako chránící skupiny P aminové částibenzhydrylaminového skeletu je použito fluorenyImethyloxy-karbonylové nebo tert-buty 1 o :;y karbon ylové skupiny. ) Způsob přípravy substituovaných benzhydrylaminů podle bodů 1a 2, vyznačený tím, že v případě ortho-hydroxy nebo drtho-merkapto substituovaných benzofenonů jsou tyto alkyloványomega-haloesterem 1-alkankarboxylové kyseliny s využitímaktivace fluoridovým aniontem v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla 4) Způsob přípravy1 až 3, vyznačený tím, Se X,Z nebobenzofenony jsou převedeny reakcí s substituovaných benzhydrylaminů padle bodů , Y,Z substituované "i >· ' u Γ O ·< / .í. ·» íTi -t Π tsř! Π Π cí odpovídající oximy, které následnou redukcí zinkem vev o d n é - a 1 k o h o 1 i c k é m a m o n i a k u ρ o s k y t n o u b e n z h y d r y 1 a m i n yobecného vzorce A, kde P = H, 5) Způsob přípravy substituovaných benzhydrylaminů' podle bodů1 aS 4, vyznačený tím, že substituované benzhydrylaminyobecného vzorce A, kde P = H jsou nejprve oxidovány nasulfoxidy, poté chráněny na. aminoskupině dle bodu 2 anakonec připojeny svým karboxylovým koncem na polymernínosič mající volnou aminoskupinu. 6) Způsob přípravy substituovaných benzhydrylaminů podle bodů1 až 4, vyznačený tím, Se substituované benzhydrylaminyobecného vzorce A, kde P = H jsou nejprve chráněny naaminoskupině dle bodu 2, poté připojeny svým karboxylovýmkancem na polymerní nosič mající volnou ’ aminoskupinu anakonec oxidovány na nosiči na sulfoxidy. 7) Použití chráněných substituovaných benzhydrylaminů podle ' bodů 1 a 2 jako ramének pro syntézu amidů peptidů, při níž je prodlužování peptidového řetězce založena na postupnémpřipojování fluorenyImethyloxykarbonylových nebo tert-butyl-oxykarbonylových N-alfa chráněných aminokyselin a kdy jepeptidový amid odštěpen z raménka buď ve dvou krocíchspočívajících v prvotní redukci sulfoxidů na sulfidy a potév kyselém odštěpení peptidu anebo v jednom kroku redukčníacido1ýzou. j y n* π r" η ΐί' π El· ézu amidů PSPtídŮ Referát F’V o v a n é na psv den e τ
    /iaiiiiny jako rsHianfcsz p ů sob p r i p r a v y a p o u žití pro Chráněné benznydrylaminy substituované v poloze ortho nebopara a 1 ko xy-skup inou s karbony levým zakončaníai a alkylsulfidovounebo alkyIsulfinylovou skupinou jsou novým dosud nepopsaným typem
    Je popsán způsob přípravy a použití ρι*ί synteze peptidovýohamidů.
CS911030A 1991-04-12 1991-04-12 Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use CS103091A3 (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS911030A CS103091A3 (en) 1991-04-12 1991-04-12 Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use
DK92917473.8T DK0579785T3 (da) 1991-04-12 1992-04-10 Substituerede benzhydrylaminer som tlslutningsmolekyler til fastfasepeptidsyntese
JP51027792A JP3634356B2 (ja) 1991-04-12 1992-04-10 固相ペプチド合成用ハンドルとしての置換ベンズヒドリルアミン
ES92917473T ES2089548T3 (es) 1991-04-12 1992-04-10 Benzhidrilaminas sustituidas como agentes de conexion para sintesis de peptidos en fase solida.
DE69211990T DE69211990T2 (de) 1991-04-12 1992-04-10 Substituierte benzhydrylamine als anknüpfungsmoleküle bei der festphasenpeptidsynthese
US08/137,048 US5684131A (en) 1991-04-12 1992-04-10 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis
PCT/US1992/002962 WO1992018144A1 (en) 1991-04-12 1992-04-10 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis
EP92917473A EP0579785B1 (en) 1991-04-12 1992-04-10 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis
HU9302867A HU222239B1 (hu) 1991-04-12 1992-04-10 Eljárás szilárd fázisú peptidszintézisben alkalmazható szubsztituált benzhidril-amin kapcsoló vegyületek és ezeket tartalmazó konjugátumok előállítására, valamint az azokkal végzett peptidszintézisre
AT92917473T ATE139995T1 (de) 1991-04-12 1992-04-10 Substituierte benzhydrylamine als anknüpfungsmoleküle bei der festphasenpeptidsynthese
CA002109433A CA2109433C (en) 1991-04-12 1992-04-10 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis
GR960401664T GR3020463T3 (en) 1991-04-12 1996-07-04 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis
US08/960,882 US5891995A (en) 1991-04-12 1997-10-30 Substituted benzhydrylamines as handles for solid phase peptide synthesis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS911030A CS103091A3 (en) 1991-04-12 1991-04-12 Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS103091A3 true CS103091A3 (en) 1992-10-14

Family

ID=5343649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911030A CS103091A3 (en) 1991-04-12 1991-04-12 Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5684131A (cs)
EP (1) EP0579785B1 (cs)
JP (1) JP3634356B2 (cs)
AT (1) ATE139995T1 (cs)
CA (1) CA2109433C (cs)
CS (1) CS103091A3 (cs)
DE (1) DE69211990T2 (cs)
DK (1) DK0579785T3 (cs)
ES (1) ES2089548T3 (cs)
GR (1) GR3020463T3 (cs)
HU (1) HU222239B1 (cs)
WO (1) WO1992018144A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0751779B1 (en) * 1993-06-21 2001-12-19 Selectide Corporation Selectively cleavable linkers based on iminodiacetic acid ester bonds
ES2115543B1 (es) * 1996-08-06 1999-02-16 Lipotec Sa Procedimiento para la obtencion de carbetocina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables o complejos de la misma.
GB9620202D0 (en) * 1996-09-27 1996-11-13 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
GB9621985D0 (en) 1996-10-22 1996-12-18 Peptide Therapeutics Ltd A solid-phase technology for the preparation of libraries of bi-directally functionalised drug-like molecules
AU1589099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides
EP1034154A1 (en) * 1997-11-26 2000-09-13 Peptide Therapeutics Limited A solid-phase technology for the preparation of combinatorial libraries through amide-bond anchoring
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963701A (en) * 1972-04-17 1976-06-15 Richardson-Merrell Inc. Substituted benzhydryl lactamimide derivatives
FR2595695B1 (fr) * 1986-03-12 1988-12-02 Synthelabo Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0274998A3 (en) * 1986-12-24 1988-12-14 Monsanto Company Resin support for solid phase peptide synthesis
EP0322348B1 (de) * 1987-12-22 1994-02-02 Hoechst Aktiengesellschaft Säurelabile Ankergruppen zur Synthese von Peptidamiden mittels Festphasenmethode
JP2815362B2 (ja) * 1988-02-29 1998-10-27 中外製薬株式会社 ベンズヒドリルアミン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70198A (en) 1995-09-28
CA2109433C (en) 2006-07-11
CA2109433A1 (en) 1992-10-13
ATE139995T1 (de) 1996-07-15
GR3020463T3 (en) 1996-10-31
JP3634356B2 (ja) 2005-03-30
JPH06506940A (ja) 1994-08-04
DE69211990T2 (de) 1996-11-28
US5684131A (en) 1997-11-04
ES2089548T3 (es) 1996-10-01
HU222239B1 (hu) 2003-05-28
EP0579785A4 (en) 1994-07-06
EP0579785B1 (en) 1996-07-03
DK0579785T3 (da) 1996-10-28
HU9302867D0 (en) 1993-12-28
DE69211990D1 (de) 1996-08-08
WO1992018144A1 (en) 1992-10-29
EP0579785A1 (en) 1994-01-26
US5891995A (en) 1999-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100217028A1 (en) Process for preparing nitrooxyalkyl substituted esters of carboxylic acids, intermediates useful in said process and preparation thereof
WO2010094211A1 (zh) 2，3-二非直链烷基-2-氰基丁二酸二酯化合物的制备方法
CS103091A3 (en) Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use
Ben-Ishai et al. The synthesis of p-substituted D, L-phenylglycines by the amidoalkylation of benzylchloride and N-benzylbenzamide
EP0473411A1 (en) Xanthenylamide handle for use in peptide synthesis and methods of producing said handle and support incorporating it
JP3599804B2 (ja) ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法
EP0185578B1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;esters actifs d&#39;acides carboxyliques, carbonates alpha-halogénés utiles pour cette synthèse et leur mode d&#39;obtention
Rajagopalan et al. Synthesis of N-t-Boc-4-S-t-Butyl-L-thiophenylalanine via Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reaction of N-t-Boc-4-Iodo-L-phenylalanine with t-Butylthiol or Sodium t-Butylthiolate
US6229041B1 (en) Preparation of S-aryl-cysteine and its derivatives
CS207383B2 (en) Method of transitory protection of the carboxyle groups in the organic carboxyle acids
EP1194398B1 (en) Synthesis of (r) and (s)-aminocarnitine and their derivatives starting from d- and l-aspartic acid
Ouihia et al. An easy synthesis of diazoacetamides.
US20010012901A1 (en) Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis
JP2863715B2 (ja) エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体
AU2003295219B2 (en) Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine and derivatives thereof from D-and L-aspartic acid
SE457724B (sv) 2-tienyl-malonderivat till anvaendning vid framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat
US6765109B1 (en) Preparation of S-aryl-cysteine and its derivatives
JP4311889B2 (ja) （メタ）アクリル酸無水物の製造方法
PL160887B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL
US7662993B2 (en) Synthesis of [13C] and [2H] substituted methacrylic acid, [13C] and [2H] substituted methyl methacrylate and/or related compounds
JPH078855B2 (ja) スルホニウム化合物
IL134110A (en) Process for making cyanostatic esters
CN116234812A (zh) 大麻素类化合物的制备方法
US6235903B1 (en) Method for preparing sulfanyl-type endothelin receptor antagonists
JPH0511105B2 (cs)