CN86105592A

CN86105592A - 抗高血压剂

Info

Publication number: CN86105592A
Application number: CN198686105592A
Authority: CN
Inventors: 西奥多·西尔威斯特·萨科斯基; 保罗·约瑟夫·西尔弗; 艾伯特·安吉洛·马希蒂
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1985-07-29
Filing date: 1986-07-26
Publication date: 1987-01-28
Also published as: NO863005D0; NO863005L; IL79464A0; HUT42477A; FI863062A0; PT83038B; KR870001211A; YU133286A; FI863062A; DK357786A; PT83038A; GR861916B; DK357786D0; US4618678A

Abstract

本发明系有关1，4，5，6，7，8-六氢-2-烷基-4-芳基-5-氧-1，7-萘啶基-3-羧酸芳香酯类和其药学上可接受的酸加成盐类，有用于抗高血压剂。

Description

抗高血压剂

药剂具有中断细胞性透膜之钙充实，能够抑制部分的心肌或血管平滑肌肉收缩性，其依据细胞外的钙量。Church et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.，58.254（1980）;Fleckenstein，Calcium and the Heart，P.Harris and L.Opie，eds.，Academic Press（1971）;Nayler et al.，Bas.Res.Cardiol.，76，（1981）;Calcium Blockers，S.Flaim and R.Zelis，eds.，Urban and Schwartzenberg，（1982）。

这些药剂，称作钙进入中断剂，曾被证实有用于治疗高血压，心律不齐。必绞痛和冠动脉血管痉挛（一种突发心脏死亡症之原因）。

Circ.Res.，52，Suppl.I，（1983）;Hypertension 5，Suppl.Ⅱ，（1983）。

然而，使用一些此种药剂，在某些血管病理学上，主要的限制及不利的副作用，为负面变力性，连同阻断心脏心肌纤维膜钙离子通道。

在理论上，钙导入中断剂被认为作用是，中断钙经由在细胞膜不同的钙管道（慢管道）之导入。各种组织显示某些钙拮抗剂对于钙中断功效之敏感性之相对差异，理论的结果是在钙管道内组织特异性差异。

Acta Pharmacol.Toxicol.，43，5（1978）;loc.cit.291（1978）;Microvascular Res.，5，73（1973）;Am.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17，149（1977）。

在血管平滑肌及心肌之收缩活性中存在着钙离子（Ca⁺⁺）调节机制的差异。在心肌，Ca⁺⁺调节主要是薄细丝连接包括troponin-tropomyosin系统。

Stull et al.，Handbook of Physiology，The Cardiova-scular System，vol.l，R.Berne，N.Sperelakis and S.Geiger，eds.，American Physiological Society（1979）;Solaro，Calcium Blockers，ibid.，supra.

在血管平滑肌，调节主要是依据Ca⁺⁺-calmodulin调节肌球素轻链磷醯化。

Hartshorne et al.，Handbook of Physiology，The Card-iovascular System，vol.2.，Bohr，Somlyo and Sparks，eds.，American Physiological Society（1982）;Silver et al.，Calcium Blockers，ibid.，supra。

钙拮抗剂，其拮抗Ca⁺⁺之功效，藉由抑制Ca⁺⁺-Calmodulin调节肌球素轻链磷醯化，血管平滑肌比心肌更为专一性，和较不易产生负面变力的心脏收缩。

美国专利4，321，384，1982年3月31日及4，365，063，1982年12月21日，揭示六氢-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶基-3-羧酸酯类，其中酯之醇衍生部份为一种烷基，烷氧烷基，三氟甲基烷基或胺基烷基基团。

美国专利4，551，534请求六氢-1，7-萘啶衍生物，其中氮在7-位置曾被各种改进。公开于美国专利4，551，534之化合物，当口服给予时，比下列公开之改进酯类，较不具强的抗高血压作用。

依照本发明，在此提供一组1，4，5，6，7，8-六氢-2-烷基-4-芳基-5-氧基-1，7-萘啶-3-羧酸酯衍生物和药学上可接受的酸加成盐类，其用于抗高血压剂。本发明化合物在构造上，与上述美国专利不同，在酯基之醇基之内存在一个芳香基。再者，在此揭示化合物，在药学方面不同，它们为血管上更专一性及对心脏专一性抗高血压剂，它们存在较低毒性。本发明化合物亦可拮抗动脉actin-myosin交互作用，Ca⁺⁺-calmodulin依据肌球素轻链磷醯化。如此，本发明化合物为芳氧基烷基酯，烷氧基（芳基）烷基酯，芳基烷基酯，苯骈二氧陆圜-2-烷基酯或苯骈次烷烃氧-2-烷基酯。酯之芳香族环可被由1至5卤基（诸如-Cl-Br，-F）和/或由1至3个-CF₃，C_1-6烷基，或C_1-6烷氧基取代。酯之烷基可为直链或分支链，和含有2至6碳原子直线部分。

尤其是，本发明之抗高血压剂为下式化合物：

其中R¹为四-或五-氯，溴或氟苯基或

其中R⁴及R⁶独立地为氢，C_1-6烷基，卤素，三氟甲基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，氰基或硝基;和

R⁵为氢，C_1-6烷基，卤素，三氟甲基，氰基或硝基;

R²为C_1-6烷基;和

R³为

其中R⁷为氢，-Cl，-Br，-F和不超过三个-CFC_1-6烷基，或C_1-6烷氧基;

R⁸为氢，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基;

R⁹，R¹⁰及R¹¹独立地为氢，C_1-6烷基;

n为整数0，1，2，3或4之一者，

s为整数1，2，3，4或5之一者，

P为整数0或1之一者，设若当R⁸为烷氧基，p为0，或R³为

其中m为整数1，2，3或4之一者;

或其药学上可接受之盐类。

相关于上述化合物类，由制造经济观点及活性而言，较佳为这些，R¹含有卤取代基，和R³为一种芳氧基烷基无Chiral中心。如此，较佳之次类化合物如下式：

其中R¹为四-或五-氯，溴或氟-苯基，或

其中R⁴及R⁶为卤素和R定义如上述

R²为C_1-6烷基;和

R³为

其中t为整数2，3，4，5或6之一，和R⁷如上述定义，或其药学上可接受盐类。

本发明之第二种次类化合物可为

其中R¹及R²如本发明通式所示，和R³为

其中n.s.R⁷，R⁹，R¹⁰及R¹¹如前述类所定义，和R⁸为C_1-6烷氧基;或其药学上可接受盐类。

本发明之芳香族次烷烃氧化物次类如下式

其中R¹及R²如本发明之通式所示和R³为

其中m为整数1，2，3或4之一者，或其药学上可接受盐类。

本发明化合物可以制自1-苄基-3-羟基-5-氧基-四氢吡啶，一种适当的乙醯基乙酸之酯，一种适当的取代苯甲醛和一种氨源，诸如乙酸铵反应之。此反应在一种醇，宜为甲醇，在升高（诸如回流）进行2至18小时左右，宜为约6小时。产物经由催化氢化作用，宜在矿物酸存在下，以移除在7位置之氮原子上之苄保护基，如此

适当的取代苯甲醛为任一商业上可提供或由标准方法制备。2，3-二氯-6-氟化苯甲醛列举于实例24。乙醯基乙酸酯衍生物乃通常地由二乙烯酮与适当地取代醇反应。其方法乃由制备2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯所举例：

在100℃加热且搅拌下，将二乙烯酮（84克）逐滴添至140克2-苯氧基乙醇，在添加完成后，反应混合物再回流22小时。反应混合物经分馏以获得90.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，沸点140-145℃/0.3mm。

C₁₂H₁₄O₄分析

计算值：C，64.85;H，6.35

实测值：C，64.45;H，6.48

用相同方式，二乙烯酮与2-羟基甲基-1，4-苯骈二氧陆图-2-基甲基乙醯乙酸酯，沸点120-140℃/0.05毫米（新鲜蒸馏）。

用相同方式，二乙烯酮与1-苯氧基-2-丙醇反应，以获得1-甲基-2-（苯氧基）乙基乙醯乙酸酯，沸点115-122℃/0.05-0.1毫米。

用相同方式，二乙烯酮与（±）-2-甲氧基-2-苯基乙醇反应以获得2-甲氧基-2-苯基乙基乙醯乙酸酯。沸点115-120℃/0.2毫米。

用相同方式，二乙烯酮与2-（2，3-二氯苯氧基）乙醇反应以获得2-（2，3-二氯苯氧基）乙基乙醯乙酸酯，沸点为150-170℃/0.25mm（新鲜蒸馏）。

用相同方式，二乙烯酮与4-苯氧基丁醇反应，以获得4-苯氧基丁基乙醯乙酸酯，沸点115-125℃/0.25mm（新鲜蒸馏）。

在相同方式，二乙烯酮与2-环己基氧基乙醇，以获得2-环己基氧基乙基乙醯乙酸酯，沸点115-120℃/0.5mm（新鲜蒸馏）。

本发明化合物可以逐步方式制备，且分离中间体，假使必要时，较佳为一次技术，如下述。在所有这些反应步骤，产生一种oxoenamine或其前躯体经由Michael加成一环状缩合成为Knoevenagel缩合作用产物。如此，藉由选择适当的反应剂，其为任一商业上可提供或依标准方法制备，下列程序为可应用，包括分离制备适当地取代氨基丁烯酸酯，氨基酮或适当地取代亚苄基乙醯乙酸酯：

氨基丁烯酸酯

氨基酮

如此，在一种通常方法，本发明化合物之制备，依环状缩合反应（一种Michael加成一环化作用），将一种适当地取代氧代烯胺（oxoenamine），或其前体添至适当的取代醛及烷醯基乙酯或1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶之Knoevenagl缩合产物。当然，N-苄基最后由氢解予以移除。

全部方法可揭示为一种制备下式化合物

其中R¹，R²及R³如上述定义，其包括由下式化合物移去保护基Z

其中Z为一种保护基选自苄基，二苯基甲基和三苯甲基保护基，较佳保护基为苯甲基。在此移除保护基Z之方法为氢解，宜在无机酸，诸如盐酸之存在下进行。

本发明之抗高血压剂之药学上可接受的盐类，可以直接地由自由盐基之中和反应或置换性替代来制成。生理学可接受的盐类亦可由有机或无机酸，诸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，磺酸，硝酸，甲基磺酸，乙酸，顺丁烯二酸，琥珀酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，羟基苯甲酸，琥珀酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，羟基苯甲酸，乳酸，萘磺酸及其同类。

本发明化合物最初显示在兔子主动脉平滑肌肉之Ca⁺⁺拮抗作用，依照Brockaert el al.，Eur.J.Pharmacol.，53，281（1979）改良方法，其中由胸主动脉切取横肌条状物（10毫米×2.5毫米），和垂直地悬浮在夹套（37℃-50毫升体积）器官浴在生理食盐水内（PSS）以95%O₂/5%CO₂通气。PSS之组成如下（mM）：

Na Cl 112，k Cl 5，Na HCO₃25，KH₂PO₄1，Mg SO₄1.2，Ca Cl₂2.5，右旋糖10。每一组织带状物之下端接到一固定柱和上端连到Statham UC-4 transducer。力发展之变化记录于Beckman Dynograph Polygraphic Recorder。

平衡后，肌肉在PSS之去离子化溶液，其中100mM KCl用来替代等莫耳浓度NaCl，予以收缩。在维持静止状态相同的力（20分钟），加入试验化合物，使得到最后浓度为1×10M。抑制效果，以松弛%表示，二次试验平均值，于添加试验化合物20分钟后测定。

本发明化合物之位利于心脏血压降低（负值变力），在分离定调完整的兔子前房评估之。左及右心房（以结的组织切割）垂直地悬浮在夹套（30℃）器官浴含有50毫升PSS，及以95%O₂15%CO₂通气。肌肉（N＝5-9/化合物）在3HZ频率，以WPI刺激器予以刺激经60分钟平衡期间。在相同力（isometric force）之变化记录如同主动脉平滑肌肉试验如前述。平衡后，试验化合物（或当作对照组，乙醇赋形剂）加至器官浴，以累积方式，由剂量10^-9M至10^-5M（10^-5M为最大剂量，其可以维持由于乙醇之降血压功效），和对相同力发生之影响测定之。结果以钙拮抗剂浓度，可产生25%相同力抑制作用（IC）来表示。

已知钙进入中断剂产生显著的心脏血压降低在此模式Verapamil（IC₂₅＝6×10^-8M），nifedipinen（IC₂₅＝5×10^-8M），nitrendipine（IC₂₅＝3.5×10^-7M）及felodipine（IC₂₅＝8×10^-7M），所有产生直接的负面对收缩力之影响（inotropism）。然而，习知Calmodulin抑制剂，W-7在试验最大浓度（10^-5M）产生低于20%抑制作用。

本发明化合物之降血压在体内（invivo）之影响。由测定在自发性高血压老鼠之收缩血压的变化来测定，以Decker Caudal Plethysm-ograph测定。试验化合物给予至一组四只老鼠和它们的收缩血压，在测定前及化合物给予后1.5及4小时测定之。首先试验以口服给予化合物试验之。结果以收缩血压降低值（mmHg）表示之。

化合物亦显示，不似nifedipine，verapamil及nitrendipine和类似Calmodulin拮抗剂W-7，可拮抗动脉的肌动蛋白-肌球素交互作用，和Ca⁺⁺-calmodulin相关肌球素轻链磷醯化反应及其次的收缩性蛋白质作用，当依照Silver et al.，J.Pharmacol.Exp.Therap.，230，No1，141-148（1984）.之步骤。数据在此报告者，系使用6分钟时间，而不是Silver et al报告之超次淀（superprecipitation）分析所示之1.5，5及12分钟。

如此，这些数据说明本发明化合物当作Ca⁺⁺拮抗剂，其用于抗高血压剂，在血管用量作用比其他已知Ca⁺⁺进入中断剂为佳。

基于上述标准的科学认识试验模式，进行本发明化合物之系列研究，可知化合物可为抗高血压剂，有用于治疗高血压及在冠状动脉内收缩性血流之特定条件。为此目的，化合物可经由口服式非经由胃肠途径。以适当的剂量形式，在给予途径可以适用，即口服，腹腔注射，肌肉注射，静脉注射、鼻腔给予、口腔给予等。有效的剂量范围，依动物试验模式，曾由1至约50克/公斤寄生体重，依所需降血压反应而1次或多次剂量。对一位病患之特定剂量处分乃依照年龄，病理状态，患病之严重性，病患大小等而定。口服给予可用任一液体或固体剂量单位，在任何传统形式，诸如片剂，胶囊，溶液等，其包括单位剂量为单独（诸如，由约25毫克至约4克）活性成份或与佐剂，其需要用来供传统涂覆，成片剂，溶剂，呈味及呈色等。非经由胃肠的给予，使用液体单位剂量形式，可为杀菌溶液或在水性或油性介质悬浮液。等渗水性赋形剂供注射用，宜使用或不使用安定剂，保存剂及乳化剂。

下列实例系举例说明制备本发明化合物之代表性实例。在各实例之后，化合物之Ca⁺⁺拮抗活性为在10^-5M浓度之主动脉的松弛%（percent relaxation）（P.R.）。再者，IC₂₅数据，在前房组织测定，存在与标准Ca⁺⁺拮抗剂比较目的，如前述，和显示本发明化合物比已知Ca⁺⁺进入中断剂更多调节血管平滑肌。超沉淀之抑制作用（肌动蛋白-肌球素交互作用之拮抗）以在化合物浓度至少三次分别试验之均±平均值之标准误差抑制%表示。在相同方式，肌球素轻链磷醯化反应（MLCP之拮抗）以毫米水银（mmHg）收缩血压（B.P.）降低值，在经由口服给予50毫克/公斤剂量或其他剂量之后所示时间表示之。

实例1

4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯

取15.2克1-苄基-3-羟-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，13.1克2，3-二氯苯甲醛，11.5克乙酸铵和300毫升甲醇之混合物回流6小时。溶剂在真空中移除和残留物以乙酸乙酯浆状化和过滤。固体物溶解于二氯甲烷，用水萃取，和用硫酸镁干燥。二氯甲烷蒸发和残留物以乙醚浆状化和过滤，可得到10.2克固体物，熔点220-2℃。转变成盐酸盐，得到10.3克4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8六氢-2-甲基-5-氧基-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯盐酸盐，熔点217℃分解。

分析：C₃₂H₃₀N₂Cl₂O₄·HCl

计算值：C，62.60;H，5.09;N，4.56;Cl，17.33

实测值：C，62.67;H，5.10;N，4.54;Cl，17.66

上述盐酸盐（7.8克），200毫升甲醇，10毫升浓盐酸和0.5克10%钯/碳与氢气（40psig最初压力）振荡6小时。分离触媒和溶剂在真空中蒸发。乙醇添至残留物和再蒸发（3次）。残留物以乙醚浆状化和过滤。固体物以异丙醇-乙醚再结晶，可得到4.7克目的物为盐酸盐熔点150-3℃。

分析：C₂₅H₂₄N₂Cl₂O₄·HCl

计算值：C，57.32;H，4.81;N，5.35;Cl，20.30

实测值：C，57.49;H，4.92;N，5.68;Cl，19.63

P.R.＝32

IC＝1×10^-5M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝83±3%;50μM＝75±3%;25μM＝43±2%

MLCP之拮抗-100μM＝76±2%;50μM＝66%;25μM＝38±3%;

B.P-剂量50mg/kg＝-53mm在1.5小时;-30mm在4小时。

实例2

1，45，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯

取甲醇（300毫升），15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，16.6克苯氧基乙基乙醯乙酸酯。14.7克五氟苯甲醛和11.5克乙酸铵经由混合及回流6小时。在此时期，形成沉淀。冷却至室温后，混合物经由过滤可获得20克固体物，熔点237-9℃。转变成盐酸盐，可得到18.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯盐酸盐，熔点208-210℃。

分析：C₃₁H₂₅N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，59.95;H，4.22;N，4.51;Cl，5.71

实测值：C，60.16;H，4.38;N，4.82;Cl，5.42

取上述盐酸盐16.4克，200毫升甲醇，5毫升浓盐酸15毫升水及0.5克10%钯/碳与氢在最初压力50psig振荡。在振荡18小时后，分离触媒和溶液在真空中干燥。残留物以乙醇浆状化和再蒸发（3分钟）。分离固体物和溶解于乙醇。溶液蒸发至少量和以乙醚稀释。分离沉淀物和干燥，可获得8.7克目的化合物为盐酸盐熔点230℃分解。

分析：C₂₄H₁₉N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，54.30;H，3.80;N，5.28;Cl，6.68

实测值：C，54.05;H，3.82;N，5.19;Cl，6.71

P.R.＝71

IC＝1×10^-6MActin-Myosin之拮抗-100μM＝72±2%;50μM＝58±4%;

25μM＝28±2%

MLCP之拮抗-100μM＝69±3%;50μM＝54±4%;25μM＝24±3%

B.P.-剂量10mg/kg＝-39mm在1.5小时;-51mm在4小时。

实例3

（-）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯

取1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙酯（30.3克），14.4克（+）-2′-甲基tartranilic酸及1升乙腈加热至溶液，然后在室温经18小时。分离沉淀物和过滤液供其后操作，固体物由乙腈再结晶二次，可得到11.5克2′-甲基tartranilic酸盐，〔α〕²⁶ _D＝-85.24〔0.0725;Me OH〕。盐酸转变成7.4克盐基〔α〕²⁶ _D＝-181.96°〔0.51;Me OH〕盐基悬浮在甲醇和以盐酸处理。溶液在真空中蒸发至干燥，和残留溶解于乙醇及再蒸发（二次）。残留物用乙醚捣碎和过滤可得到7.3克目的化合物，为盐酸盐〔α〕²⁶ _D＝-155.89°〔0.705;Me OH〕

分析：C₂₄H₁₉N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，54.30;H，3.08;N，5.28;Cl，6.68

实测值：C，54.25;H，3.73;N，5.14;Cl，6.51

P.R.＝56

IC₂₅＞1×10^-5MActin-Myosin之拮抗-100μM＝76%;5-μM＝65%

MLCP之拮抗-100μM＝70%;50μM＝57%

B.P.-剂量25mg/kg＝-6mm在1.5小时;-14mm在4小时。

实例4

（+）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯

实例3之最初过滤液蒸发至干燥和残留物以饱和碳酸钠溶液转变成18.2克盐基。回收盐基和8.克（-）-2′-甲基tartranilic酸溶解于370毫升沸乙腈。在室温放置18小时，分离沉淀物和由乙腈再结晶二次可得到13.5克2′-甲基tartranilic酸盐。〔α〕²⁵ _D＝+87.33°〔0.656;Me OH〕盐转变成8.9克盐基，

〔α〕²⁵ _D＝+182.04°〔0.635;Me OH〕盐基依上述实例转变成盐酸盐，可得到8.5克目的化合物为盐酸盐，〔α〕²⁶ _D＝+158.71°〔0.62;Me OH〕

分析：C₂₄H₁₉N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，54.30;H，3.80;N，5.28;Cl，6.68

实测值：C，54.08;H，3.79;N，5.22;Cl，6.56

P.R.＝61

IC₂₅＝8×10^-7M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝71%;50μM＝38%

MLCP之拮抗-100μM＝67%;50μM＝37%

B.P.-剂量25mg/kg＝-58mm在1.5小时;-78mm在4小时。

实例5

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯

取15.5克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，14.7克五氟苯甲醛，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.6克乙酸铵和300毫升甲醇之溶液加热回流8小时。冷却后，混合物经过滤可得到22.5克固体物。由乙醇再结晶，可得到17.3克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。熔点220-2℃。

分析：C₃₂H₂₇N₂F₅O₄

计算值：C，64.20;H，4.55;N，4.68

实测值：C，63.98;H，4.49;N，4.67

上述固体物16.9克，甲醇250毫升，浓盐酸2毫升及1克10%钯/碳，与氢（最初压力40psig）振荡13小时，分离触媒和在真空蒸发至干燥。残留物以二氯甲烷及饱和碳酸氢钠处理。二氯甲烷溶液在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。残留物溶解在30毫升乙酸乙酯，过滤和以30毫升戊烷稀释。过滤得到8.3克固体物，熔点为175-180℃。此固体物2.3克之乙醇溶液以过量盐酸乙醇液处理。溶液蒸发至干燥。残留物由乙酸乙酯-戊烷再沉淀可得到2克目的化合物，为盐酸盐，半水合物，熔点180-5℃分解。

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl 1/2H₂O

计算值：C，54.20;H，4.20;N，5.06;Cl，6.40;H₂O，1.60

实测值：C，54.29;H，4.00;N，5.02;Cl，6.53;H₂O，1.96

P.R.＝71

IC₂₅＝1×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝75±4%;50μM＝50±5%;25μM＝20±5%

MLCP之拮抗-100μM＝70±3%;50μM＝48±2%;25μM＝21±3%

B.P.-剂量25mg/kg＝-60mm在1.5小时;-72mm在4小时;

10mg/kg＝-41mm在1.5小时;-68mm在4小时;

5mg/kg＝-44mm在1.5小时;-38mm在4小时。

实例6

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸（R）-2-甲氧基-2-苯乙基酯

取23克1-苯甲基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，21.9克五氟苯甲醛，26.3克R（-）-2-甲氧基-2-苯-基乙基乙醯乙酸酯，17.3克乙酸铵及200毫升甲醇之混合物加热回流。在20分钟内固体物开始沉淀。5小时后混合物冷却及过滤。固体物由乙醇再结晶，可得到25克物质，熔点221-2℃，〔α〕＝10.27〔0.935;Me OH〕盐基转变成盐酸盐和由乙腈再结晶可得到17.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸（R）-2-甲氧基-2-苯乙基酯盐酸盐，熔点210-4℃分解;〔α〕²⁵ _D＝-18.24°〔1.025;Me OH〕。

分析：C₃₂H₂₇N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58

实测值：C，60.73;H，4.46;N，4.51;Cl，5.38

14克上述固体物，200毫升甲醇，7毫升浓盐酸，10毫升水及1克10%钯/碳，与氢在最初压力50psig振荡。4小时后，分离触媒和溶液在真空中蒸发至干燥。残留物与乙酸乙酯及饱和碳酸钠溶液搅拌。乙酸乙酯部份在硫酸镁之上干燥和蒸发至干燥。残留物由50毫升乙醚结晶，可得到8.5克固体物，熔点159-161℃;〔α〕＝-19.44°〔1.065;Me OH〕。固体物溶解在乙醇和以盐酸饱和。溶液以本炭处理，过滤和蒸发至干燥。残留物由二氯甲烷-己烷再沉淀。可得到6.8克目的化合物，为盐酸盐〔α〕²⁵ _D＝-21.16〔1.12;Me OH〕

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，55.10;H，4.07;N，5.14;Cl，6.51

实测值：C，54.92;H，4.20;N，4.99;Cl，6.11

P.R.＝71

IC₂₅＝6×10^-7M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝74%;50μM＝64%

MLCP之拮抗-100μM＝70%;50μM＝56%

B.P.-剂量10mg/kg＝-56mm在1.5小时;-49mm在4小时。

实例7

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸（S）-2-甲氧基-2-苯乙基酯

取23克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，21.9克五氟苯甲醛，26.3克S（+）-2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，17.3克乙酸铵和200毫升甲醇之混合物加热回流。在20分钟内固体物开始沉淀。4小时后，混合物经由冷却及过滤。沉淀物由乙醇再结晶可得到22克固体物，熔点218-221℃;

〔α〕^25.5 _D＝+10.14°〔10.65;CHCl₃〕盐基转变成盐酸盐和由乙腈再结晶，可获得15.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸（S）-3-甲氧基-2-苯乙基酯盐酸盐，熔点210-4℃〔α〕²⁵ _D＝+20.94〔1.27;Me OH〕

分析：C₃₂H₂₇N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58

实测值：C，60.80;H，4.41;N，4.37;Cl，5.47

上述盐酸盐13克，甲醇200毫升，浓盐酸7毫升，水10毫升及1克10%钯/碳与氢在最初压力50psig振荡。4小时后，分离触媒和溶液在真空中蒸发至干燥。残留物溶解在乙酸乙酯和与饱和碳酸钠溶液振荡。乙酸乙酯部份在硫酸镁之上干燥，然后蒸发至干燥。残留物由50毫升乙醚结晶，可得到6.2克固体物，熔点158-160℃;

〔α〕²⁵ _D＝+20.10°〔1.025;Me OH〕。固体物溶解在乙醇，以盐酸饱和。溶液用本炭处理，过滤和蒸发至干燥。残留物由二氯甲烷-己烷再沉淀二次，可得到4.5克目的物为盐酸盐，单水合物，

〔α〕²⁶ _D＝+21.71°〔1.055;Me OH〕

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl·H₂O

计算值：C，53.34;H，4.30;N，4.98;Cl，6.30

实测值：C，53.37;H，4.30;N，4.95;Cl，6.23

P.R.＝68

IC₂₅＝6.5×10^-6M

Acion-Myosin之拮抗-100μM＝80%;50μM＝67%

MLCP之拮抗-100μM＝74%;50μM＝59%

B.P.-剂量10mg/kg＝+51mm在1.5小时;-54mm在4小时。

实例8

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（R或S-五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸（S）-2-甲氧基-2-苯乙基酯

取2克实例7之产物以制备高速液体层析在Waters Prep Pak C18管柱使用甲醇及磷酸铵缓冲液进行层析，分离成2非对映立体异构物。非对映立体异构物A（494毫克）以盐酸盐，3/4水合物，〔α〕^25.4 _D＝+66.70°〔1.00;Me OH〕;以HPLC分析异构体纯度，85.4%为非对映立体异构体A及14.6%为非对映立体异构体B。

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl 3/4H₂O

计算值：C，53.77;H，4.24;N，5.03;Cl，6.35

实测值：C，53.77;H，3.98;N，5.03;Cl，6.23

P.R.＝50（注：肌肉经前处理）

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝69%50μM＝28%

MLCP之拮抗-100μM＝63%;50μM＝28%

B.P.-剂量50mg/kg＝-73mm在1.5小时;-86mm在4小时。

非对映立体异构物B（655毫克）经分离为盐酸盐，半水物〔α〕^25.4 _D＝-15.69°〔1.045;Me OH〕;以HPLC分析异构体纯度，88.7%为非对映立体异构体B及11.3%为非对映立体异构体A。

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl 1/2H₂O

计算值：C，54.20;H，4.19;N，5.06;Cl，6.40

实测值：C，554.08;H，3.99;N，5.06;Cl，6.02

P.R.＝53（注：肌肉经前处理）

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝64%;50μM＝30%

MLCP之拮抗＝100μM＝62%;50μM＝34%

B.P.-剂量50mg/kg＝-28mm在1.5小时;-67mm在4小时。

实例9

4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，，7，8-六氟-2-甲基-5-氧-1，7-萘-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯

取15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.9克2-氯-6-氟苯甲醛，11.5克乙酸铵及300毫升甲醇之混合物经回流6小时。溶剂在真空中移除。残留物溶解在二氯甲烷，用水洗涤，然后在硫酸硫酸镁上干燥。溶剂在真空中蒸发和残留物以乙酸乙酯捣碎予以结晶，得到13.7克固体，熔点260-4℃，转化成盐酸盐可得到13.6克4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2甲基-5-氧-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯盐酸盐。熔点191-4℃。

分析：C₃₂H₃₀N₂CIFO₄·HCl

计算值：C，64.32;H，5.23;N，4.69;Cl，11.87

实测值：C，64.17;H，5.20;N，4.94;Cl，11.58

上述固体物（11.6克），2毫升浓盐酸，10毫升水，200毫升甲醇及0.5克10%钯/碳之混合物与氢（40Psig最初压力）振荡三小时。触媒经由分离和溶液蒸发至干燥。残留物蒸发至干燥。残留物溶解在乙酸乙酯和在室温放置三天。沉淀物经由分离和溶解在450毫升回流乙醇。溶液蒸发至1/3体积和以等体积乙醚稀释。放置隔夜，固体物经分离和干燥，可获得6.6克目的化合物为盐酸盐。熔点224℃分解。

分析：C₂₅H₂₄N₂CIFO₄·HCl

计算值：C，59.18;H，4.97;N，5.52;Cl，13.98

实测值：C，59.21;H，4.94;N，5.54;Cl，13.69

P.R.＝28

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝40%

MLCP之拮抗-100μM＝44%

B.P.-剂量50mg/kg＝-37mm在1.5小时;-14mm在4小时。

实例10

4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯

甲醇（200毫升），15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，11.6克3-氯-2-甲基苯甲醛及11.5克乙酸铵混合之和回流6小时。甲醇蒸发之，和残留物溶解在二氯甲烷。溶液用水萃取，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。粘稠残留物溶解在乙酸乙酯和在室温放置三天。混合物经过滤，可得到4.5克固体物熔点180-2℃。转变成盐酸盐得到4.7克4（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯盐酸盐，盐酸盐与200毫升甲醇，5毫升浓盐酸15毫升水及0.5克10%钯/碳混合，然后与氢（50psig最初压力）振荡6小时。触媒经分离及溶液在真空中蒸发至干燥。残留物与乙酸乙酯及饱和碳酸钠溶液振荡。乙酸乙酯部份在硫酸镁上干燥，蒸发至小体积，和在室温放置三天。分离沉淀物，悬浮在乙酸乙酯和以盐酸处理直到溶液产生。沉淀物形成在烧瓶之侧壁予以刮取。分离固体和干燥以获得2.4克目的化合物，为盐酸盐，半水合物，熔点160-3℃。

分析：C₂₆H₂₇N₂Cl₄·HCl 1/2H₂O

计算值：C，60.94;H，5.70;N，5.47;Cl，13.84

实测值：C，60.93;H，5.48;N，5.48;Cl，14.16

P.R.＝60

IC₂₅＞1×10^-5M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝76±2%;50μM＝68±2%;25μM＝45±3%

MLCP之拮抗-100μM＝75±3%;50μM＝62±1%;25μM＝35±5%

B.P.-剂量10mg/kg＝-28mm在1.5小时;-19mm在4小时。

实例11

4-（3-氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯

取15.3克1-苄基-3-羧基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，10.6克3-氯苯甲醛，17.7克2-甲氧基-2-苯乙基乙醯乙酸酯，12克乙酸铵与150毫升甲醇之混合物回流5小时溶剂在真空中移除。残留物溶解在二氯甲烷，用水萃取，然后在硫酸镁上干燥。溶液用乙醚稀释至乳浊状，然后置于室温经18小时。倾倒上澄液和沉淀物用乙醇使成浆状，和过滤得到12.9克固体，熔点168-170℃分解。固体物悬浮在甲醇和以盐酸饱和。混合物在冰浴冷却，然后过滤固体物由乙醇再结晶可得到11.1克4-（3-氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-7-（苯基乙基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯盐酸盐，熔点222-4℃分解。此盐酸盐（10.8克），1克10%钯/碳和450毫升甲醇与氢在最初压力48.5psig振荡之。四小时后，触媒经分离和溶液经蒸发至干燥。残留物溶解在甲醇，以盐酸饱和，然后蒸发至干燥。残留物由乙醇再结晶，可得到3克目的化合物，为盐酸盐，单水合物，熔点165-7℃。

分析：C₂₅H₂₅N₂ClO₄·HCl·H₂O

计算值：C，59.17;H，5.56;N，5.52;Cl，13.97

实测值：C，59.02;H，5.62;N，5.70;Cl，13.51

P.R.＝31

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝53%

MLCP之拮抗-100μM＝48%B.P.-剂量50mg/kg＝-29mm在1.5小时;-38mm在4小时。

实例12

1，4，5，6，7，8，-六氢-2-甲基-5-氧-4-〔2-（三氟甲基）苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯

依实例11相同方式，邻-三氟甲基苯甲醛，1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶，2-甲氧基-2-苯乙基乙酰乙酸酯及乙酸铵经反应可获得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-7-（苯基甲基）-4-〔2-（三氟甲基）苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯基乙基酯，以盐酸盐分离熔点175-8℃分解。

分析：C₃₃H₃₁N₂F₃O₄·HCl

计算值：C，64.65;H，5.26;N，4.57;Cl，5.78

实测值：C，64.94;H，5.15;N，4.47;Cl，5.95

上述物质经由氢化可得到目的化合物为盐酸盐，熔点为179-181℃。

分析：C₂₆H₂₅N₂F₃O₄·HCl

计算值：C，59.71;H，5.01;N，5.36;Cl，6.78

实测值：C，59.83;H，5.09;N，5.54;Cl，7.18

P.R.＝39

IC＝2×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝30%

MLCP之拮抗-100μM＝24%

B.P.-剂量25mg/kg＝-56mm在1.5小时;-56mm在4小时。

实例13

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-苯氧基乙酯

取15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，17.7克1-甲基-2-（苯氧基）乙基乙醯乙酸酯，14.7克五氟苯甲醛，11.5克乙酸铵及300毫升甲醇之混合物加热回流6小时。蒸发甲醇后，固体残留物溶解在二氯甲烷和用水萃取。二氯甲烷溶液在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。残留物由乙酸乙酯-己烷再结晶，可获得14克固体物，熔点为204-8℃，转变成盐酸盐得到8.6克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-（苯氧基）乙酯盐酸盐，熔点215-7℃。

分析：C₃₂H₂₇N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，60.52;H，4.44;N，4.41;Cl，5.58

实测值：C，60.80;H，4.47;N，4.45;Cl，5.54

上述盐酸盐（7.6克），200毫升甲醇，5毫升浓盐酸，15毫升水及0.5克10%钯/碳与氢（50psig最初压力）振荡6小时。移除触媒及溶液在真空中蒸发。残留物与乙醚及饱和碳酸钠溶液振荡。醚溶液在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。固体残留物悬浮在甲醇和以盐酸处理直到溶解。溶剂在真空中移除，和残留物与乙酸乙酯一己烷放置三天。固体物经分离和干燥，可获得3.2克目的化合物为盐酸盐，熔点未定。

分析：C₂₅H₂₁N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，55.10;H，4.07;N，5.14;Cl，6.51

实测值：C，54.62;H，4.06;N，5.02;Cl，6.55

P.R.＝46

IC₂₅＝1×10^-5M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝78%;25μM＝61%

MLCP之拮抗-100μM＝70%;25μM＝58%

B.P.-剂量50mg/kg＝-35mm在1.5小时;-60mm在4小时。

实例14

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2，3-二氢-1，4-苯骈二氧六圜-2-甲基酯

甲醇（300毫升），15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，18.8克2，3-二氢-1，4-苯骈二氧圜-2基甲基乙醯乙酸酯，14.7克五氟苯甲醛及11.5克乙酸铵合并及加热回流6小时。化合物经冷却，然后沉淀物由过滤分离。固体物溶解在二氯甲烷，以水萃取，然后在硫酸镁上干燥和蒸发至干燥。残留物用乙醚使浆状化和过滤可得14.6克固体物，熔点为215-220℃分解。转变成盐酸盐，可得到15.2克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2，3-二氢-1，4-苯骈二氧六圜-2-基）甲酯盐酸盐，熔点190-3℃。

分析：C₃₂H₂₅N₂F₅O₅·HCl

计算值：C，59.22;H，4.04;N，4.31;Cl，5.46

实测值：C，58.96;H，4.00;N，4.27;Cl，5.52

12克上述盐酸盐，200毫升甲醇，5毫升浓盐酸，15毫升水及0.5克10%钯/碳，与氢（50psig最初压力）振荡6小时。触媒分离后，溶液在真空中蒸发至干燥。残留物溶解在乙酸乙酯及水。乙酸乙酯部份在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。残留物与乙醇-醚放置三天。固体物用沸己烷处理过滤及干燥，可得到4.2克目的化合物为盐酸盐熔点为167-170℃。

分析：CHN₂F₅O₅·HCl

计算值：C，53.72;H，3.61;N，5.01;Cl，6.34

实测值：C，53.51;H，3.64;N，5.00;Cl，6.09

P.R.＝62

IC₂₅＝3.2×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝80%;25μM＝65%

MLCP之拮抗-100μM＝76%;25μM＝59%

B.P.-剂量50mg/kg＝-46mm在1.5小时;-42mm在4小时

实例15

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-4-（2-甲苯基）-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧基乙酯

取15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，16.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酯，9克邻-甲苯醛，11.5克乙酸铵及300毫升甲醇之混合物回流6小时。溶剂经蒸发至结晶点，然后冷却及过滤可获得22.7克固体物，熔点为165-7℃。固体物溶解在甲醇和以盐酸饱和。分离沉淀之固体物，用甲醇洗涤，和干燥以获得23.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-4-（2-甲基苯基）-5-氧基7（苯基甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧基乙基酯盐酸盐219-222℃。

分析：C₃₂H₃₂N₂O₄·HCl

计算值：C，70.51;H，6.10;N，5.14;Cl，6.50

实测值：C，70.49;H，5.96;N，5.03;Cl，6.20

上述盐酸盐（21.5克），500毫升甲醇，5毫升浓盐酸，15毫升水及0.6克10%钯/碳与氢（50psig最初压力）振荡20小时。触媒经分离及溶液在真空中蒸发至干燥。残留物以乙醚成浆状化和过滤。固体物用回流乙醇捣碎过滤及干燥可得到12克目的化合物为盐酸盐，熔点238-240℃分解。

分析：C₂₅H₂₆N₂O₄·HCl

计算值：C，66.00;H，5.98;N，6.16;Cl，7.79

实测值：C，66.28;H，5.91;N，6.31;Cl，8.09

P.R.＝63

IC₂₅＝4.7×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝66±5%

MLCP之拮抗-100μM＝61±5%

B.P.-剂量25mg/kg＝-29mm在1.5小时，-39mm在4小时。

实例16

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（2，3，6-三氟苯基）1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯

取8克2，3，6-三氟苯甲醛，10.2克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，11.5克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，7.7克乙酸铵，和125毫升甲醇合并及回流6小时。混合物在真空中蒸发至干燥。残留物溶解在二氯甲烷和用水萃取。二氯甲烷溶液蒸发之和残留物溶解在一醇和再蒸发之。残留物用乙醇捣碎直到固化。混合物过滤可获得12克固体物，熔点168-9℃。固体物悬浮在甲醇及用盐酸处理。溶液蒸发及残留物用乙醚捣碎以获得12.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-7-（苯甲基）-4-（2，3，6-三氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2苯氧基乙酯盐酸盐。

上述固体，200毫升甲醇，10毫升水，5毫升浓盐酸及1克10%钯/碳与氢，在最初压力50psig振荡。5小时后，触媒经分离及溶液蒸发至干燥。残留物与乙醇浆状化和过滤。固体由甲醇-二乙醚再结晶，可得到7克目的化合物，为盐酸盐，熔点252-5℃分解。

分析：C₂₄H₂₁N₂F₃O₄·HCl

计算值：C，58.24;H，4.48;N，5.66;Cl，7.17

实测值：C，58.22;H，4.34;N，5.68;Cl，7.27

P.R.＝63

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝34%

MLCP之拮抗-100μM＝28%

B.P.-剂量25mg/kg＝-37mm在1.5小时;-18mm在4小时。

实例17

4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯

取14.2克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，10.8克3-氯-2-甲基苯甲醛，15.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，10.8克乙酸铵及300毫升甲醇之混合物加热回流6小时。溶剂经蒸发及残留物溶解在二氯甲烷。二氯甲烷溶液用水萃取，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。残留物由乙醇结晶，可得到6.4克固体物，熔点为188-190℃。固体物悬浮在甲醇和以盐酸处理，可得到6.3克4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢2-甲基-5-氧-7-（苯基甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯盐酸盐，熔点202-5℃。

本自上述固形物，200毫升乙醇，5毫升浓盐酸，15毫升水及0.5克10%钯/碳，与氢在最初压力50psig振荡。三小时后，触媒经分离，和溶液蒸发至干燥。残留物溶解在乙醇和蒸发至干燥（3次）。固体物由乙醇再结晶，可得到1.7克目的化合物，为盐酸盐，熔点233-5℃。

分析：C₂₆H₂₅N₂ClO₄·HCl

计算值：C，61.35;H，5.35;N，5.72;Cl，14.48

实测值：C，61.17;H，5.31;N，5.69;Cl，14.14

P.R.＝74

IC₂₅＝1×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝71±2%;50μM＝64±3%;

25μM＝44±2%;10μM＝22%

MLCP之拮抗-100μM＝67±21;50μM＝59±3%;25μM＝39±2%10μM＝11%

B.P.-剂量25mg/kg＝-10mm在1.5小时;-45mm在4小时。

实例18

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧基-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯基乙基酯

取12克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶，11.8克五氟苯甲醛，12.6克苯基乙基乙醯乙酸酯，14克乙酸铵及200毫升异丙醇之混合物回流5小时。溶液在真空中蒸发至干燥。残留物与95%乙醇浆状化和过滤。固体物用水及甲醇洗涤，然后干燥可获得15.3克物质，熔点213-5℃。固体物悬浮在甲醇和以盐酸饱和。溶液蒸发至干燥。残留物溶解在乙醇和再蒸发。残留物以50∶50乙醇/乙醚浆状化和过滤可得得11.8克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯基甲基）-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯基乙基酯盐酸盐。熔点213℃。盐酸盐，450毫升甲醇及1克10%钯/碳与氢（47.5psig最初压力）振荡3.5小时。触媒分离之和溶液在真空中蒸发至干燥。残留物溶解在二氯甲烷，在硫酸镁上干燥，然后在真空中蒸发至干燥。固体残留物由二氯甲烷-己熔再沉淀，以获得目的化合物为盐酸盐半水合物，熔点未定。

分析：C₂₄H₁₉N₂F₅O₃·HCl 1/2H₂O

计算值：C，55.02;H，4.04;N，5.35;Cl，6.77

实测值：C，55.19;H，3.91;N，5.43;Cl，7.11

P.R.＝48

IC₂₅＝1×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝78±2%;50μM＝65%;25μM＝42%

MLCP之拮抗-100μM＝77±3%;50μM＝64%;25μM＝35%

B.P.-剂量10mg/kg＝-27mm在1.5小时;-24mm在4小时。

实例19

4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯

取甲醇（300毫升），16.6克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，13.2克2，3-二氯苯甲醛，16.7克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯及11.6克乙酸铵合并及回流6小时。混合物经冷却及过滤可获得8.3克固体物，熔点186-8℃分解。转变成盐酸盐得到8.2克4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-苯基甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯盐酸盐，熔点208-210℃分解。固体物，400毫升甲醇，3毫升浓盐酸及0.5克10%钯/碳与氢（48.5psig最初压力）振荡18小时。触媒经农离及溶液蒸发至干燥。残留物由甲醇再结晶三次，可得到目的化合物为盐酸盐，熔点228-230℃分解。

分析：C₂₄H₂₂N₂Cl₂O₄·HCl

计算值：C，56.53;H，4.55;N，5.50;Cl，20.86

实测值：C，56.39;H，4.75;N，5.52;Cl，20.56

P.R.＝62

IC₂₅＝2.5×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝71%

MLCP之拮抗-100μM＝69%

B.P.-剂量50mg/kg＝-50mm在1.5小时;-73mm在4小时。

实例20

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基2-苯氧基丙酯

取11.8克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，13.3克（2-甲基-2-苯氧基）丙基乙醯乙酸酯10.6克五氟苯甲醛，8.5克乙酸铵及125毫升甲醇之混合物合并及回流四小时。混合物经冷却，以125毫升95%乙醇稀释，然后过滤以获得17克固体物熔点190-3℃。固体物悬浮在甲醇和以盐酸处理，可得到17克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7-苯基甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基2-苯氧基丙基酯盐，熔点为176-9℃。

上述盐酸盐（15克），400毫升甲醇，10毫升水，8毫升浓盐酸，和1克10用钯/碳与氢（50psig最初压力）振荡4.5小时。触媒经分离和滤液在真空中蒸发至干燥。残留物溶解在二氯甲烷和与饱和碳酸钠溶液振荡。分离二氯甲烷溶液，和20分钟后形成沉淀物。混合物经过滤，以获得6.5克固体物，熔点170-3℃。固体物经过滤，以获得6.5克固体物，熔点170-3℃。固体物溶解在甲醇和以盐酸处理，可获得4.9克目的化合物为盐酸盐。

分析：C₂₆H₂₃F₅N₂O₄·HCl

计算值：C，55.89;H，4.33;N，5.01;Cl，6.34

实测值：C，55.48;H，4.31;N，5.03;Cl，6.70

P.R.＝51

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝67%

MLCP之拮抗-100μM＝62%

B.P.-剂量25mg/kg＝-64mm在1.5小时;-41mm在4小时。

实例21

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯基丁基酯

取五氟苯甲醛（12.5克）15.6克4-苯氧基丁基乙醯乙酸酯，15克1-苄基-3-羟基-5-氧基-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，11克乙酸铵及200毫升甲醇合并及加热回流。1/2小时后形成沉淀。加热5.5小时后，混合物经冷却和过滤，可得到9.5克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟）-7-（苯基甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧基丁基酯。熔点为229-231℃。固体物溶解在200毫升甲醇及以盐酸饱和。水（10毫升）及0.6克10%钯/碳加入及混合物与氢（5psig最初压力）振荡5小时。触媒经分离及溶液浓缩至干燥。残留物溶解在乙醇及蒸发至干燥。在此重复直到获得一种固体残留物。此残留物由乙醇再结晶可得到4.8克目的化合物为盐酸盐，熔点210℃分解。

分析：C₂₆H₂₃N₂F₅O₄·HCl

计算值：C，55.87;H，4.33;N，5.01;Cl，6.34

实测值：C，55.74;H，4.23;N，4.99;Cl，6.59

P.R.＝61

IC₂₅＝1×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝80%

MLCP之拮抗-100μM＝77%

B.P.-剂量25mg/kg＝mm在1.5小时;-49mm在4小时。

实例22

1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙基酯

取甲醇（250毫升），9.1克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，13.3克2-（2，3-二氯苯氧基）乙基乙醯乙酸酯，8.8克五氟苯甲醛和6.9克乙酸铵合并及回流6小时。混合物冷却及过滤。固体物溶解在乙酸乙酯用水萃取，然后在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到12克固体物，熔点223-6℃分解。固体物在甲醇以盐酸处理，可得到12.4克1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯基甲基）-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙基酯盐酸盐，熔点223-6℃分解。

由上述盐酸盐（10克），500毫升甲醇，25毫升水，5毫升浓盐酸及0.5克10%钯/碳，与氢（45psig最初压力）振荡4小时。触媒经分离和溶液蒸发至干燥。残留物溶解在乙酸乙酯，和与稀氢氧化钠溶液振荡。乙酸乙酯溶液在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干燥。残留物溶解在甲醇和用盐酸饱和。溶液蒸发至干燥。残留物与乙酸乙酯放置三天予以结晶化。固体物用沸乙酸乙酯处理和过滤，以获得目的化合物为盐酸盐，熔点228-231℃分解。

分析：C₂₄H₁₇N₂Cl₂F₅O₄·HCl

计算值：C，48.06;H，3.02;N，4.67;Cl，17.74

实测值：C，48.38;H，3.04;N，4.71;Cl，17.40

P.R.＝61

IC₂₅＝1×10^-6M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝78±1%;50μM＝75±4%;25μM＝54±3%;

MLCP之拮抗-100μM＝74±2%;50μM＝73±1.5%;25μM＝54±2.5%;10μM＝25%

B.P.-剂量25mg/kg＝-37mm在1.5小时;-52mm在4小时。

实例23

4-（2-氯-6-氟-3-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯

取甲醇（200毫升），16.6克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，16.6克2-苯氧乙基乙酰乙酸乙酯，13克2-氯-6-氟-3-甲基苯甲醛和10克乙酸铵合并及回流5小时。溶液蒸发至干燥和残留物溶于二氯甲烷，用水萃取，硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残留物与乙醚放置18小时。由固体残留物倾去醚。残留物用热甲醇处理，和过滤可获得22克固体物。熔点174-7℃。固体物悬浮在甲醇和用盐酸处理。溶液经蒸发和残留物溶解在100毫升甲醇。在室温二天后，分离固体物和由乙醇再结晶，可获得13.5克4-（2-氯-6-氟-3-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯基甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯盐酸盐，熔点为185-7℃。

12克上述盐酸盐，125毫升甲醇，2毫升浓盐酸，10毫升水及1克10%钯/碳，与氢（50psig最初压力）振荡24小时。化合物用500毫升甲醇稀释，加热回流和过滤。滤液蒸发至干燥和残留物以乙醇浆状化。固体物由甲醇再结晶，可获得5.2克目的化合物为盐酸盐，熔点252-5℃分解。

分析：C₂₅H₂₄N₂ClFO₄·HCl

计算值：C，59.18;H，4.97;N，5.52;Cl，13.98

实测值：C，59.12;H，4.91;N，5.56;Cl，14.50

P.R.＝67

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝62%;50μM＝23%

MLCP之拮抗-100μM＝56%;50μM＝18%

B.P.-剂量25mgkg＝-22mm在1.5小时;-31mm在4小时

实例24

4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯

2，3-二氯-6-氟苯甲醛之制备依照2，3-二氟苯甲醛制备之类似方法（Roc，A.M.，et al.，J.Med.Chem.，11，814，1968）。

59克3，4-二氯氟化苯转变成59.7克2，3-二氯-6-氟苯甲醛，熔点55-7℃。

分析：C₇H₃Cl₂FO

计算值：C，43.56;H，1.56;Cl，36.74

实测值：C，43.17;H，1.69;Cl，36.96

取15.2克1-苄基-3-羟基-5-氧-2，3，4，6-四氢吡啶水合物，16.6克2-苯氧基乙基乙醯乙酸酯，14.4克2，3-二氯-6-氟苯甲醛，11.5克乙酸铵及300毫升甲醇之混合物回流6小时。溶液蒸发至干燥。残留物溶解在二氯甲烷，用水萃取，然后在硫酸镁上干燥。溶液蒸发，和残留物由乙酸乙酯结晶。混合物经由过滤，可得到16.4克固体物，熔点178-180℃。用盐酸在甲醇内处理可得到14.3克4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯盐酸盐，熔点185℃分解。

上述盐酸盐（11.2克），500毫升甲醇，25毫升水，5毫升浓盐酸，和0.5克10%钯/碳与氢（45psig最初压力）振荡4小时。触媒经分离和溶液在真空中蒸发至干燥。残留物由甲醇-乙醚再结晶，可获得7.8克目的化合物为盐酸盐，熔点235-6℃分解。

分析：C₂₄H₂₁N₂Cl₂FO₄·HCl

计算值：C，54.61;H，4.20;N，5.31;Cl，20.15

实测值：C，54.90;H，4.18;N，5.35;Cl，20.27

P.R.＝65

IC₂₅＝1×10^-5M

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝72±1%;50μM＝54±3%;25μM＝9±2%

MLCP之拮抗-100μM＝68±1%;50μM＝50±2%;25μM＝8±2%

B.P.-剂量25mg/kg＝-50mm在1.5小时;-70mm在4小时。

10mg/kg＝-6mm在1.5小时;-26mm在4小时。

5mg/kg＝-17mm在1.5小时;-26mm在4小时。

实例25

4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙基酯

取甲醇（400毫升），22.1克（0.1莫耳）1-苄基-3-羟基-5-氧-1，2，3，6-四氢吡啶水合物，19.3克（0.1莫耳）2，3-二氯-6-氟苯甲醛，29.1克（0.1莫耳）2-（2，3-二氯苯氧基）乙基乙醯乙酸酯及16克（0.21莫耳）乙酸铵合并及加热至回流。固体物在1/2小时后开始沉淀，但回流继续4小时。混合物冷却至室温和过滤。固体物用甲醇洗涤，然后在真空干燥，可获得34克（52.3%）4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-7-苯基-甲基-5-氧-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙酯，熔点204-6℃。

32克上述固体物悬浮在甲醇和以盐酸饱和。溶液经过滤及在真空中蒸发至干燥。乙醇添至残留物和再蒸发。固体物以乙醇浆状化和过滤可得到35克，熔点231-5℃分解;HPLC＝100%。

样品由甲醇再结晶，熔点232-5℃分解。

分析：C₃₁H₂₅N₂Cl₄FO₄·HCl

计算值：C，54.21;H，3.82;N，4.08;Cl，25.81

实测值：C，53.95;H，3.70;N，3.72;Cl，26.17

15克（0.218莫耳）前述7-苯基甲基保护化合物为盐酸盐，1.5克10% Pd/C，1200毫升甲醇及7毫升浓盐酸与氢在最初压力51psig振荡24小时。混合物过滤及滤液在真空中蒸发至干燥。乙醇加至残留物和再蒸发之。固体残留物与乙醇成浆状物和过滤，可得到7.5克熔点250-4℃分解。固体物与200毫升回流乙醇搅拌，然后过滤。固体物在真空中干燥，可得到6.2克（47.7%），熔点253-5℃分解，HPLC＝97.4%。

分析：C₂₄H₁₉Cl₄FO₄·HCl

计算值：C，48.30;H，3.38;N，4.70;Cl，29.71

实测值：C，48.39;H，3.29;N，4.67;Cl，30.18

3克上述固体物溶解在热甲醇，以本炭处理及过滤。滤液在真空中蒸发至结晶点。在冰浴冷却后，分离固体物，用乙醇洗涤和在真空中干燥，可得到1.8克，熔点253-5℃;HPLC＝98.5%。

实测值：C，48.12;H，3.54;N，4.66;Cl，29.01

P.R.＝59

IC＝0.7μM

Actin-Myosin之拮抗-100μM＝73±2.4%;50μM＝67±5%;25μM＝55±2.5%;10μM＝34±7%

MLCP之拮抗-100μM＝67±2.3%;50μM＝60±4%;25μM＝48±3%;10μM＝32±8%

B.P.-剂量25mg/kg＝-74mm在1.5小时，-70mm在4小时。

5mg/kg＝-18mm在1.5小时，-40mm在4小时。

Claims

1、一种制备下式化合物之方法

其中R¹为四一或五一氯，溴或氟一苯基或

其中R⁴及R⁶独立地为氢，C_1-6烷基，卤素，三氟甲基C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基，氰基或硝基；和

R⁵为氢，C_1-6烷基，卤素，三氟甲基，氰基或硝基；

R²为C_1-6烷基；及

R³为

其中R⁷为氢，-Cl，Br，-F及不超过三个基之一CF₃，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R⁸为氢，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R⁹，R¹⁰及R¹¹独立地为氢，C_1-6烷基；

n为整数0，1，2，3或4之一；

s为整类1，2，3，4或5之一；

p为整数0或1之一，设若当R为烷氧基，

p为0；

或R³为

其中m为整数1，2，3或4之一；

或其药来上可接受盐类，其包括由下式化合物移除保护基Z，

其中R¹，R²及R³定义如上述，和Z为一种保护基选自一组苯甲基，二苯基甲基或三苯甲基。

2、如权利要求1之方法，其中所指保护基为苯甲基。

3、如权利要求1之方法，其中所指保护基由氢解予以移除。

4、如权利要求1之方法，其中所指保护基由在矿物酸存在下予以氢解。

5、如权利要求1之方法，其中4-（2-氯-6-氟-3-甲苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-（2-氯-6-氟-3-甲苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。

6、如权利要求1之方法，其中7-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯在钯触媒及盐酸存在下，用氢处理，可制备1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧基乙基酯。

7、按权利要求1之方法，其中包括一个Michael加成一环合缩合一个氧代烯胺或它的前体得到一个Knoevenagel缩合产品为一个适当取代的醛和一个1-苄基-3-羟基-5-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶的链烷醇基醋酸酯，再进一步除去N-苄基的保护基。

8、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸（R）-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氧化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸（R）-2-甲氧基-2-苯乙基酯。

9、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸（S）-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸（S）-2-甲氧基-2-苯乙基酯。

10、按权利要求1之方法，其中4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-1，7，-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。

11、按权利要求1之方法，其中4-（3-氯-2-甲苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理可得4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。

12、按权利要求1之方法，其中4-（3-氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯在触媒钯的存在下氢化处理，可得4-（3-氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲-5-氧代-1，7萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯。

13、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-4-〔2-（三氟甲基）苯基〕-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲氧基-2-苯乙基酯。

14、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-（苯氧）乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸1-甲基-2-苯氧乙基酯。

15、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸（2，3-二氢1，4-苯并二氧-2-基）甲基酯在触媒及盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2，3-二氢-1，4-苯并二氧-2-基-甲基酯。

16、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-4-（2-甲基-苯基）-5-氧代-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-4-（2-甲基苯基）-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸-2-苯氧乙基酯。

17、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-4-（2，3，6-三氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（2，3，6-三氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。

18、按权利要求1之方法，其中4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯基甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-（3-氯-2-甲基苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧乙基酯。

19、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯基甲基）-4-（五氟苯基）1，7-萘啶-3-羧酸2-苯乙基酯在触媒钯存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯乙基酯。

20、按权利要求1之方法，其中4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-苯甲基-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-（2，3-二氯苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。

21、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-7-苯甲基-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲基-2-苯氧丙酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-甲基-2-苯氧丙酯。

22、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟）-7-（苯甲基）-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧丁酯在触媒钯存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸4-苯氧丁酯。

23、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-7-（苯甲基）-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧）乙基酯。

24、按权利要求1之方法，其中7-苄基-4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯在触媒钯和盐酸存下下氢化处理，可得4-（2，3二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧乙基酯。

25、按权利要求1之方法，其中1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-7-（苯甲基）1，7-萘啶-3-羧酸-2甲氧基-2-苯乙基酯，在钯触媒及盐酸存在下用氢处理，可制备1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基-2-苯乙基酯。

26、按权利要求1之方法，其中7-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶-3-羧酸2-苯氧基乙基酯在钯触媒及盐酸存在下，用氢处理，可制备1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧-4-（五氟苯基）-1，7-萘啶3-羧酸2-苯氧基乙基酯。

27、按权利要求1之方法，其中7-苄基-4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧基）乙基酯在触媒钯和盐酸存在下氢化处理，可得4-（2，3-二氯-6-氟苯基）-1，4，5，6，7，8-六氢-2-甲基-5-氧代-1，7-萘啶-3-羧酸2-（2，3-二氯苯氧）-乙基酯。