NO863005L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4,5,6,7,8-heksahydro-2-alkyl-4-aryl-5-okso-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreesterderivater. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Farmakologiske midler som har evnen til å blokkere innstrømming av kalsium gjennom cellemembranen, er i stand til å hemme den del av sammentrekningen i den glatte muskulatur i hjertet eller karene som skyldes for mye kalsium i cellene. Church et al., Can.J. Physiol.Pharmacol., 58,254 (1980); Fleckenstein, Calcium and the Heart, P. Harris and L.Opia, eds., Academic Press (1971); Nayler

et al., Bas.Res.Cardiol., 76,1 (1981); Calcium Blockers, S.Flaim and R.Zelis, eds Urban and Schwartzenberg, (1982).

Disse farmakologiske midler, kalt kalsiumblokkere er vist å være nyttige ved behandling av for høyt blodtrykk, hjertearytmi, angina pectoris og koronar-arterie-vasospasmer (en mulig, årsak til plutselig hjertedød-syndromet). Circ.Res., 52, Suppl.I, (1983); Hypertensjon 5, Suppl.II, (1983). Imidlertid er en viktig begrens-ning og bivirkning som hindrer bruken av noen av disse midlene ved visse karlidelser, den negative inotropisme som er forbundet med blokkering av hjertets sarkolemmale Ca + 2-kanaler.

Teoretisk antas kalsiublokkere å virke ved å blokkere kalsium-strømmingen gjennom diskrete kalsiumkanaler (langsomme kanaler) i cellemembranene. Forskjellige vev viser relative forskjeller i følsomhet overfor kalsiumblokkeringsvirkning oppnådd med visse kalsiumantagonister, teoretisk som et resultat av vevsspesifikke forskjeller i kalsiumkanalene . ActaPharmacol.Toxicol., 43,5 (1978); loe.eit. 291 (1978); Microvascular Res., 5, 73 (1973); Am.Rev.Pharmacol.Toxicol., 17, 149 (1977).

Det antas å eksistere en mekanistisk forskjell i Ca + 2-regu-lering av den kontraktile aktivitet i glatt muskulatur i kar og i hjertemuskel. I hjertemuskelen, er Ca + 2-reguleringen primært knyttet til tynne fibre og omfatter troponin-tropomyosinsystemet. Stull et al.., Handbook of Physiology, The Cardiovascular System, vol.l, R.Berne, N.Sperelakis and S.Geiger, eds. American Physiological Society (1979);Solaro, Calcium Blockers, ibid., supra. I glatt karmuskulatur er reguleringen primært avhengig avCa<+2->calmodulin-formidlet "myosin light chain" fosforylering. Hartshorne et al., Handbook of Physiology, The Cardiovascular System vol.2, Bohr, Somlyo and Sparks, eds. American Physiological Society (1982); Silver et al., Calcium Blockers, ibid.supra.

Kalsiumantagonister som motvirker effekten av Ca<+2>ved å hemme Ca + 2 -calmodulin-formidlet "myosin light chain" fosforylering, ville være mer spesifikke for glatt muskulatur i karene enn i hjerte-muskulaturen og ville ha mindre tendens til å forårsake negativ inotrop hjertekontraksjon.

U.S.Patenter 4.321.384, utferdiget 31. mars 1982 og 4.365.063 utferdiget 21.desember 1982 omtaler heksahydrogen-2-alkyl-4-aryl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyreestere hvori den delen av esteren som kommer fra alkoholen, er en alkyl-, alkoksyalkyl-, trifluormetylalkyl- eller aminoalkylgruppe.

Beslektede patentanmeldelser

U.S.Patent nr. 4.551.534 krever patentert heksahydrogen-1,7-naftyridin-derivater hvori nitrogenet i 7-posisjon er modifisert på forskjellig måte.Forbindelsene omtalt i U.S.Patent nr.4.551. 534 er mindre sterke antihypertensive midler når de gis oralt enn de modifiserte estere fremstilt i henhold til den følgende beskrivelse .

Beskrivelse av oppfinnelsen

I samsvar med denne oppfinnelsen, fremstilles det en gruppe 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-alkyl-4-aryl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyreester-derivater og farmasøytisk godtagbare syreaddi-sjonssalter derav, som er nyttige antihypertensive midler. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, avviker strukturelt fra forbindelsene i U.S.patentene som det er referert til ovenfor,

i tilstedeværelsen av en aromatisk gruppe i alkoholdelen av ester-gruppen. i tillegg avviker forbindelsene omtalt her, i sin farmakologiske profil ved at de er mere vaskulært spesifikke i motsetning til hjerte-spesifikke antihypertensive midler, og de gir mindre toksiske ulemper. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, motvirker også arterielle actin-myosin-interaksjoner og Ca -calmodulinavhengig "myosin light chain" fosforylering. således er forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen aryloksyalkyl-estere, alkoksy(aryl)alkylestere, arylalkylestere, benzodioksan-2-alkylestere eller benzoalkylenoksyd-2:ylalkylestere. Esterens aromatiske ring kan være substituert med fra én til fem halogen-grupper (f.eks. -Cl, -Br, -F) og/eller fra 1 til 3 grupper -CF3, alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 6 karbon-

atomer. Alkylenheten i esteren kan være rett eller forgrenet kjede og inneholde fra to til seks karbonatomer i sin lineære del.

Mer spesifikt, har de antihypertensive midler fremstilt i henhold til denne oppfinnelsen, formelen:

hvori

R<1>er tetra- eller penta-klor-, -brom- eller -fluor-fenyl eller

hvor R 4 og R 6 er uavhengig, hydrogen, alkyl med 1 til seks karbonatomer, halogen, trifluormetyl, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkyltio med 1 til 6 karbonatomer, cyano eller nitro; og

R 5 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, cyano eller nitro;

R<5>er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; og

R<3>er

hvor R er, uavhengig, hydrogen, -cl, -Br, -f, og ikke mer enn tre av gruppene -CF3, alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer;

R g er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy medl til 6 karbonatomer;

R , R og R er uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1 til

6 karbonatomer;

n er et av de hele tall 0, 1, 2, 3 eller 4;

s er et av de hele tall 1, 2, 3, 4 eller 5;

p er ett av de hele tall 0 eller 1, med det forbehold av når R er alkoksy, er p 0;

ellerR<3>er

hvori m er én av de hele tall 1, 2, 3 eller 4; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Med referanse til de ovenfor beskrevne typer forbindelser, er de foretrukne variable med hensyn på produksjonsøkonomi og aktivi-tetsprofil, de hvori gruppen R inneholder halogensubstituenter og R 3 er en aryloksyalkylgruppe som ikke har chiral-sentre. Således er den foretrukne undergruppe en gruppe forbindelser med formel:

hvori

R<1>er tetra-eller penta-klor, brom eller fluor-fenyl eller

hvor R 4 og R 6 er halogen og R 5 er som definert ovenfor;

2

R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; og

R3 er

hvor t er ett av de hele tall 2, 3, 4, 5, eller 6 og R7 og s er som definert ovenfor;

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

En annen undergruppe forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan avbildes:

hvori R 1 og R 2 er som definert i den felles beskrivelse av oppfinnelsen og R3 er 9 10 11 8 hvori n, s, R , R og R er som definert i det felles og R er alkoksy med 1 til 6 karbonatomer; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Den aromatiske alkylenoksyd-undergruppen av forbindelser fremstilt i følge oppfinnelsen, er undergruppen:

1 2 hvori R og R er'som definert i den felles beskrivelse av oppfinnelsen og R<3>er

hvor m er ett av de hele tall 1, 2, 3 eller 4; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

De foreliggende nye forbindelser kan fremstilles ved omsetning av l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-tetrahydrogenpyrimidin, en passende ester av aceteddiksyre, et passende substituert benzaldehyd og en ammoniumkilde såsom ammoniumacetat. Reaksjonen foregår i en alkohol, fortrinnsvis metanol ved forhøyet temperatur (f.eks. tilbakeløp)

i fra to til rundt atten timer, fortrinnsvis rundt seks timer. Produktet gjennomgår katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre, for å fjerne den beskyttende benzylgruppen som er tilstede på nitrogenatomet i 7-posisjon.

Således:

De passende substituerte benzaldehyder er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Fram-stillingen av 2,3-diklor-6-fluor-benzaldehyd er illustrert i eksempel 24, nedenfor. Aceteddiksyreesterderivatene fremstilles på vanlig måte ved reaksjon mellom diketen og den passende substituerte alkohol.Fremgangsmåten er illustrert ved fremstillingen av 2-fenoksyetylacetacetat:Diketen (84 g) ble tilsatt dråpevis under røring til 140 g 2-fenoksyetanol oppvarmet til 100°C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen varmet med tilbakeløp i ytterligere 22 timer. Reaksjonsblandingen ble fraksjonert destil-

lert og det ga 90,6 g 2-fenoksyetylacetacetat, k.pkt. 140-145°C/0,3 mm.

Analyse for:<C>^2<H>14°4

Beregnet: C, 64,85; H, 6,35.

Funnet: C, 64,45; H, 6,48.

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med 2-hydroksymetyl-1,4-benzodioksin-2-ylmetylacetacetat, k.pkt. 120-140°C/0,05 mm ("flash"-destilier ing).

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med l-fenoksy-2-

propanol og ga l-metyl-2-(fenoksy)etylacetacetat, k-pkt. 115-122°C/ 0,05-0,1 mm.

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med (-)-2-metoksy-2-fenyletanol for å få 2-metoksy-2-fenylacetacetat, k.pkt. 115-120°C/ 0,2 mm.

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med 2-(2,3-diklor-f enoksy.).etanol for å få 2-( 2 , 3-diklor f enoksy ) etylacetacetat,

k.pkt. 150-170°C/0,25 mm ("flash"-destillering).

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med 4-fenoksybutanol for å få 4-fenoksybutylacetacetat, k.pkt. 115-125°C/0,25 mm ( "flash"-destillering).

På tilsvarende måte ble diketen omsatt med 2-cykloheksyloksy-etanol for å få 2-cykloheksyloksyetylacetacetat, k.pkt. 115-120°C/ 0,5 mm ( "flash"-destillering).

De nye forbindelsene kan fremstilles på en trinnvis måte med isolering av forbindelser som skal omsettes videre, om ønsket,

heller enn ved den foretrukne "ett kar"-teknikken som er omtalt ovenfor. I alle disse fremgangsmåtene omfatter reaksjonene en Michael-addisjon- cyklisk kondensasjon av et oksoenamin eller forlø-pere for denne til et Knoevenagel-kondenseringsprodukt. Således ved utvelgelse av de rette reaktantene som enten er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved standard fremgangsmåter, er de følgende fremgangsmåter anvendbare og omfatter separat fremstilling av det passende substituerte aminokrotonat, aminoketon eller passende substituerte bjmzylidenaceteddijtesjter:

Således i betydningen felles fremgangsmåte, fremstilles de nye forbindelsene ved å addere, med cyklisk kondensasjon (en Michael addisjons-ringdannelse) et passende substituert oksoenamin, eller forløpere derav, til et Knoevenagel kondensasjonsprodukt av et passende substituert aldehyd og en alkanoyleddiksyreester eller et 1-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydropyrimidin. Den beskyttende N-benzylgruppe fjernes selvfølgelig til slutt ved hydrogenolyse.

Den totale reaksjon kan derfor beskrives som en reaksjon for fremstilling av en forbindelse med formel

hvori R 1, R 2 og R 3 er definert ovenfor, som omfatter at-det fjernes den beskyttende gruppe Z fra en forbindelse med formel

hvori Z er en beskyttende gruppe valgt blant benzyl, difenylmetyl, difenylmetyl og trityl beskyttende grupper, den foretrukne beskyttende gruppe er benzyl. Fremgangsmåten som benyttes her for å

fjerne den beskyttende gruppe z, er hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre såsom saltsyre.

De farmasøytisk godtagbare salter av de antihypertensive midler fremstilt ifølge oppfinnelsen, fremstilles direkte ved nøy-tralisering av den frie base eller ved metatetisk substitusjon. De fysiologisk godtagbare salter kan dannes med organiske eller uorganiske syrer såsom salt-, hydrogenbrom-, fosfor-, svovel-, sulfon-, salpeter-, metylsulfon-:,, eddik-, malein-, rav-, fumar-, tartar-, sitron-, salicyl-, melke-, naftalensulfon-syre og lig-nende.

Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen ble til å begynne med vist å ha. Ca + 2-antagonistisk virkning på glatt muskulatur fra kaninaorta, ved å følge en fremgangsmåte som er modifisert fra den som er beskrevet av Brockaert et al., Eur. J. Pharmacol'. , 53.281 (1979) hvorved tversgående strimler (10 mm x 2,5 mm) fra torakal-aorta ble skåret ut og suspendert vertikalt i et organbad med kappe (37°C-50 ml volum) i fysiologisk saltvannsoppløs-ning (PSS) luftet med 95% 02/5% CC>2. Sammensetningen av PSS var som følgende (mM):NaCl 112, KC1 5, NaHC0325, KH2P041, MgS041,2,

CaCl22,5, dekstrose 10. Den nedre ende av hver vevsstrimmel ble bundet i fast posisjon og den øvre enden til en Statham UC-4-trans-duktor. Endringer i kraftutviklingen ble registrert på et "Beckman Dy-nograph Polygraphic Recorder".

Etter ekvilibreringen, ble musklene sammentrukket i en depola-riserende oppløsning av PSS hvori 100 mM KC1 erstattet en ekvi-molar konsentrasjon NaCl. Etter at "steady-state" isometrisk kraft var oppnådd (20 min. 4-, ble testf orbindelsen tilsatt og ga endelig konsentrasjon på 1 x 10 _5M. Den dempende virkning, uttrykt som prosent avslapning, ble bestemt ut fra midlet av to eksperimenter tyve minutter etter tilsetning av forbindelsen som ble testet.

Potensialet for skadelige kardiodepressive (negativ inotrop) virkninger av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, ble vurdert med isolert "paced" intakte kanin-hjerteforkammere. Venstre og høyre forkammer (med knutevevet skåret ut) ble suspendert vertikalt i et organbad med kappe (30°C), som inneholdt 50 ml PSS og ble luftet med 95% 02/5% C02. Musklene (N=5-9/forbindelse) ble stimulert med en frekvens på 3Hz med en WPI-sti-mulator i en ekvilibreringsperiode på 60 minutter.Forandringer i isometrisk kraft ble registrert som beskrevet for eksperimentene med glatt aortamuskulatur, ovenfor. Etter ekvilibreringen, ble testforbindelsen (eller som kontroll, hjelpestoffet etanol) tilsatt til organbadet kumulativt, med doser i omradet fra 10 -9M -5 -5 til 10 M (10 M var maksimumsdosen som kunne oppnås på grunn av etanolens nedsettende virkning) og virkningen på utviklet isometrisk kraft ble bestemt. Resultatene er uttrykt som konsentra-sjonen av kalsiumantagonist som bevirker 25% hindring av isometrisk kraft (IC25).

Kjente kalsiumblokkere ga signifikant kardiodepressiv virkning på denne måten. Verapamil (IC9C. = 6xl0 — 8M), nifedipin (IC = ~ 8 —7 _7 5x10^ M), nitrendipin (IC25= 3,5x10 M) og felodipin (IC25=8xlO M) ga alle direkte negativ inotropisme. imidlertid ga den kjente kalmodulininhibitor, W-7, mindre enn 20% hindring ved de høyeste _5 konsentrasjoner (10 M) som ble testet.

Den hypotensive in vivo-virkning av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, ble bestemt ved å måle endringer i det systoliske blodtrykk på spontant hypertensive rotter med en "Decker Caudal Plethysmograph". Forbindelsen som ble testet, ble administrert til en gruppe på 4 rotter, og deres systoliske trykk ble bestemt før, og ved 1,5 og 4 timer etter administrering av forbindelsen. Innledende testing ble gjort med oral administEerin<3av forbindelsen. Resultatene (mmHg) er uttrykt som senkning av systolisk blodtrykk.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også påvist,

i motsetning til nifedipin, verapamil og nitrendipin, og i likhet med kalmodulinantagonisten W-7, å motvirke arterielle actin-myosin interaksjoner og Ca + 2 -kalkmodulinavhengige "myosin light chain" fosforylering og etterfølgende kontraktil proteinfunksjon, når de undersøkes i samsvar med fremgangsmåtene til Silver et al., J.Pharmacol. Exp.Therap., 230, No. 1, 141-148 (1984). Dataene

som er rapportert her, ble oppnådd ved en tid på seks minutter i stedet for tider på 1,5, 5 og 12 minutter som er indikert i superpresipiteringsanalysen fra artikkelen til Silver et al.

Således fastslår disse data at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er Ca + 2-antagonister som er nyttige som antihypertensive midler og virker mere på kar-nivået enn andre kjente Ca -blokkere.

Basert på aktivitetsprofilen frembragt av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen i de ovenfor beskrevne vitenska-pelig anerkjente, standard testtyper, er forbindelsene vist å være hypotensive midler so i.i er nyttige i behandlingen av hypertensjon og tilstanderkarakterisert vedhemmet blodstrøm i kransarteriene. Til det formål kan forbindelsene administreres oralt eller paren-teralt i passende doseringsformer forenlige med administrerings-ruten, enten den er oral, intraperitonal, intramuskulær, intra-venøs, intranasal eller i munnhulen, osv. Det effektive doserings-område bestemt ved dyreforsøkene, er fastslått å være fra 1 til 50 milligram pr. kilogram av pasientens kroppsvekt, administrert i enkel eller multiple doser etter behov, for å oppnå den ønskede hypotensive respons. Det spesielle doseringsregime for en gitt pasient, vil avhenge av alder, patologisk tilstand, graden av lidelsen, størrelsen av pasienten, osv. Oral administrering skjer enten med en flytende eller fast doseringsenhet i en eller vanlig form, såsom tabletter, kapsler, oppløsninger osv. som omfatter en enhetsdose (f.eks fra rundt 25 milligram til rundt 4 gram) av den aktive ingrediens, alene eller sammen med hjelpestoffer nødvendige til vanlig overtrekking, tablettering, oppløsning, smak og farge. Parenteral administering med flytende doseringsformer, kan være via sterile oppløsninger eller suspensjoner i vandig eller olje-medium. Isotoniske, vandige hjelpestoff til injeksjoner er fore-trukket med eller uten stabiliseringsmidler, konserveringsmidler eller emulgatorer.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av et representativt antall av de nye forbindelsene, Etter hver eksem-+ 2 pel, er Ca antagonist-aktiviteten til forbindelsen angitt som prosent avslapning av aortavev, (P.R.) ved 10 M konsentrasjon. Også gis IC-c-data, der de er bestemt i forkammervev, med formål å sammenligne med de angitte for standard Ca + 2-antagonister, ovenfor, og for å vise at de nye forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, opererer mer gjennom reguleringsmekanismen for den glatte muskulatur i karene enn de kjente Ca + 2-blokkere. Hindring av superpresipitering (antag. Actin-Myosin-interaksjon) uttrykkes som prosent hindring (middel- standardavvik av midlet for minst tre separate eksperimenter) ved en forbindelses konsentrasjon. På samme måte uttrykkes hindringen av "myosin light chain" fosforylering (Antag. overfor MLCP) som prosent hindring ved en forbindelses konsentrasjon. Tilsvarende rapporteres den antihypertensive aktivitet som millimeter kvikksølv (mm Hg) reduksjon av systolisk blodtrykk (B.P.) ved den angitte .tid etter 50 mg/kg oral dosering eller annen dosering som angitt.

Eksempel 1

4,(2,3-Diklorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-mety1-5-okso- 1, 7- naftåyr idin- 3- karboksylsyre- 2- metoksy- 2- fenyletylester

En blanding av 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 17,7 g 2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 13,1 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 11,5 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble slemmet opp med etylacetat og filtrert. Det faste stoffet ble løst opp i metylenklorid, ekstrahert med vann og deretter tørret over magnesiumsulfat. Metylenkloridet ble dampet bort og residuet ble slemmet opp med dietyleter og filtrert, og ga 10,2 g fast stoff, sm.pkt. 220-2°C. Overføring til hydrogenkloridet ga 10,3 g av 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-1,7- naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 217°C, dek.

Analyse for: C32H3QN2C1204.HCl

Beregnet: C,62,60; H,5,09; N 4,56; Cl,17,33.

Funnet: C,62,67; H,5,10; N,4,54; Cl,17,66.

Hydrogenkloridet ovenfor (7,8 g), 200 ml metanol, 10 ml konsentrert saltsyre og 0,5 g 10% palladium på trekull ble rystet med hydrogen (2,76. IO<5><N>/m<2>(40 psig) start-trykk) i 6 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløsningsmidlet ble dampet bort

i vakuum. Etanol ble tilsatt til residuet og dampet bort igjen (3 ganger). Residuet ble slemmet opp med dietyleter og filtrert. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra isopropanol-dietyleter

og ga 4,7 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 150-3°C.

Analyse for: C25H24<N>2<C1>2=4'HC1

Beregnet: C,57,32; H,4,81; N,5,35; Cl,20,30.

Funnet: C,57,49; H,4,92; N,5,68; Cl,19,63.

P.R. = 32

IC25= 1 x 10~<5>M

Antag. overfor Actin-Myosin -100uM=83- 3%; 50uM = 75-3%; 25uM = 43<±>2%

Antag. overfor MCLP -lOOuM=76-2%; 50uM = 66%; 25uM = 38-3% B.P.-dose 50. mg/kg = -53 mm ved 1,5 timer; -30 mm ved 4 timer.

Eksempel 2

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl) - 1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

Metanol (300 ml), 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3-4-6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 16,6 g fenoksetylacetacetat, 14,7 g pentafluorbenzaldehyd og 11,5 g ammoniumacetat ble blandet og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Et bunnfall ble dannet i løpet av denne tiden. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen filtrert og ga 20 g fast stoff, sm.pkt. 237-9°C dek. Overføring til hydrogenkloridet ga 18,5 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 208-210°C. Analyse for:<C>31<H>25N2F5<0>4<*><H>Cl

Beregnet: C,59,95; H,4,22; N,4,51; Cl,5,71.

Funnet: C,60,l; H,4,38; N,4,82; Cl,5,42.

En blanding av 16,4 g av hydrogenkloridet ovenfor, 200 ml metanol, 5 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann.og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen ved et starttrykk på 3,45, IO<5><N>/m<2>(50 psig). Etter risting i 18 timer, ble katalysatoren skilt fra og oppløsningen dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble slemmet opp med etanol og dampet inn igjen (3 ganger). Det faste stoffet ble skilt fra og løst opp i kokende etanol. Oppløsningen ble dampet inn til lite volum og fortynnet med dietyleter. Bunnfallet ble skilt fra og tørret og ga 8,7 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridsaltet, sm.pkt. 230°C dek.

Analyse for: C24Hi9<N>2<F>5°4'<H>Cl

Berenget: C,54,30; H,3,80; N,5,28; Cl,6,68.

Funnet: C,54,05; H,3,82; N,5,19; Cl,6,71.

P.R.=71

IC25= 1 x 10~<6>M

Antag"..overfor Actin-Myosin - 100uM=72-2%; 50uM =58i4%; 25uM = 28i2%Antag. overfor MLCP -100uM=69+3%; 50uM=54<±>4%; 25uM=24-3%B.P.-dose 10 mg/kg=-39mm ved 1,5 timer; -51mm ved 4 timer.

Eksempel 3

(-)-l,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor-fenyl)- 1, 7- naftyr idin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester (30,3 g), 14,4 g ( + ) 2' -metylartranilsyre og 1 liter acetonitril ble varmet til oppløsning og deretter satt bort ved romtemperatur i 18 timer.Bunnfallet ble skilt fra og filtratet ble satt bort for videre bearbeiding. Det faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril og ga 11,5 g 2' -metyltartranilsyresalt[c< ] 26 = -85, 24 fo, 725; MeOfTJ. Saltet ble overført til 7,4 g base[o<]<26>=-181,96°fo,51; MeOHj . Basen ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum og residuet ble løst opp i etanol og dampet inn igjen

(2 ganger). Residuet ble triturert med dietyleter og filtrert og ga 7,3 g av tittelf orbindelsen som hydrogenklorid, [c*fj 26=-i55 f S9°

[^0.7 05; MeOHl .

Analyse for:<c>24<H>i9<N>2<F>5°4•<H>C1

Beregnet: C,54,30; H,3,80; N,5,28; Cl,6,68.

Funnet: C,54,25; H,3,73; N,5,14; Cl,6,51.

P.R.=56

IC25> 1 x 10"<5>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=76&; 50uM=65%

Antag. overfor MLCP -100uM=70%; 50 M=57%

B.P.-dose 25 mg/kg=-6mm ved 1,5 timer; -14 mm ved 4 timer.

Eksempel 4

(+)-l,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor-feny1)- l, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

Det opprinnelige filtrat fra eksempel 3 ble dampet inn til tørrhet og residuet ble overført til 18,2 g base ved behandling med mettet natriumkarbonatoppløsning. Den oppsamlede base og 8,7 g (-)-2<1->metyltartranilsyre ble løst opp i 370 ml kokende acetonitril. Etter henstand ved romtemperatur i 18 timer, ble bunnfallet skilt fra og omkrystallisert to ganger fra acetonitril og ga 13,5 g 2 ' -metylartranilinsyresalt, fo< j 26 = + 87 , 33° ("o, 656; MeOH j Saltet ble overført til 8,9 g base ,(c<] 26 = + i82 , 04 ° fo, 635 ; MeOH ^. Basen ble overført til hydrogenkloridet som i foregående eksempel

og ga 8,5 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet +158,71° fo,62; MeOHj Analyse for: C24Hi9N2F5°4*HC1

Beregnet: C,54,30; H,3,80; N,5,28; Cl,6,68

Funnet: C,54,08; H,3,79; N,5,22; Cl,6,56

P.R.=61

IC,C = 8 x 10~<7>M

Antag. overfor Actin-Myosin- 100uM=71%; 50uM=38%

Antag. overfor MLCP -100uM=67%; 50uM=37%

B.P.-dose 25 mg/kg=-58 mm ved 1,5 timer; -78 mm ved 4 timer.

Eksempel 5

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4(pentafluorfenyl)-1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- metoksy- 2- fenyletylester

En oppløsning av 15,5 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4 , 6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 14,7 g pentafluorbenzaldehyd, 17,7 g 2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 11,6 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og ga 22,5 g fast stoff. Omkrystalli-sering fra etanol ga 17,3 g 1 ,4 , 5 , 6 , 7 , 8-heksahydrogen-2-metyl-.' 5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester. sm.pkt. 220-2°C.

Analyse for:<C>32<H>27<N>2<F>5°4

Beregnet: C,64,20; H,4,55; N,4,68.

Funnet: C,63,98; H,4,49; N,4,67.

En blanding av 16,9 g av saltet ovenfor, 250 ml metanol,

2 ml konsentrert saltsyre og 1 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (begynnelsestrykk 2,76 IO<5><N>/m<2>(40psig)

i 13 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble behandlet med metylenklorid og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Metylen-kloridoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i 30 ml etylacetat, filtrert og fortynnet med 30 ml pentan. Filtrering ga 8,3 g fast stoff, sm.pkt. 175-180°C. En etanoppløsning av 2,3 g av dette faste stoffet ble behandlet med et overskudd av etanolisk hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble felt ut igjen fra etylacetat-pentan og ga 2 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, hemihydrat, sm.pkt. 180-5°C dek.

Analyse for:<C>25<H>21N2<F>5°4<*><H>C1-1/2H2°

Beregnet: C,54,20; H,4,20; N,5,06; Cl,6,40; H2O,l,60.

Funnet: C,54,29; H,4,00; N,5,02; Cl,6,53; H20,l,96.

P.R:=71

IC25= 1 x 10<_6>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=75<±>4%:50uM=5ol5%:25^=20^5%Antag. overfor MLCP -100uM=70<:!:>3%; 50uM=48-2%;25uM=2li3%

B.P.-dose 25 mg/kg= -60 mm ved 1,5 timer; -72 mm ved 4 timer.

10 mg/kg=-41mm ved 1,5 timer; -68 mm ved 4 timer; 5 mg/kg= -44 mm ved 1,5 timer; -38 mm ved 4 timer.

Eksempel 6

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre( R)- 2- metoksy- 2- fenyletylester

En blanding av 23 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6- tetrahydrogenpyridinhydrat, 21,9 g pentafluorbenzaldehyd, 26,3 gR(-)-2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 17,3 g ammoniumacetat og

200 ml metanol ble varmet med tilbakeløp. I løpet av 20 minutter begynte fast stoff å felles ut. Etter fem timer ble blandingen avkjølt og filtrert. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og ga 25 g materiale, sm.pkt. 221-2 °C, lP<] d = 10,27 [ o , 935 ;MeOH]. Basen ble overført til hydrogenklor idet og omkrystallisert fra acetonitril og ga 17,5 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2- metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3- karboksylsyre(R)-2-metoksy-2-fenylety1-esterhydrogenklorid, sm.pkt. 210-4°C dek ;[c<] 25 = -18 , 24 ° fl, 025 ; MeOH].

Analyse for:<C>32<H>2i<N>2<F>5°4'<H>C1

Beregnet: C,60,52; H,4,44; N,4,41; Cl,5,58.

Funnet: C,60,73; H, 4,46; N,4,51; Cl,5,38.

Fjorten gram av det faste stoff ovenfor, 200 ml metanol, 7 ml konsentrert saltsyre, 10 ml vann og 1 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,45.IO<5><N>/m<2>(50 psig). Etter 4 timer, ble katalysatoren skilt fra og opp-løsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum.Residuet ble rørt med etylacetat og mettet natriumkarbonatoppløsning. Etylacetatporsjonen ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til tørr-het.Residuet ble krystallisert ut fra 50 ml dietyleter og ga 8,5 g fast stoff, sm.pkt. 159-1 Bl ° C ;(k] 25= -19,44 [l, 065 ; MeOH]. Det faste stoff ble løst opp i etanol og mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og dampet inn

til tørrhet. Residuet ble felt ut fra metylenklorid-heksan og ga 6,8 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet,jp(] ^5= -21,16 (l,12; MeOH].

Analyse for: C0CH0,NoFc0.. HC1 25 21 2 5 4

Beregnet: C,55,10; H,4,07; N,5,14; Cl,6,51.

Funnet: C,54,92; H,4,20; N,4,99; Cl,6,11.

P.R.=71

IC=56 x 10~7M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=74%; 50uM=64 %

Antag.overfor MLCP -100uM=70%; 50uM=56%

B.P.-dose 10 mg/kg=-56mm ved 1,5 timer; -49 mm ved 4 timer Eksempel 7

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1, 7- naftyr idin- 3- karboksylsyre( S)- 2- metoksy- 2- fenyletylester

En blanding av 23 gram l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetra-hydrogenpyr idinhydrat, 21,9 g pentafluorbenzaldehyd, 26,3 g S(+)-2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 17,3 g ammoniumacetat og 200 ml metanol ble varmet opp til tilbakeløp. Fast stoff begynte å

felles ut i løpet av 20 minutter. Etter 4 timer ble blandingen avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble omkrystallisert fra etanol og ga 22 g fast stoff, sm.pkt. 218-221 °C ;[c<] 25 = 5l0,14 ° [l,065; CHCl^J. Basen ble overført til hydrogenkloridet og omkrystallisert fra acetonitril og ga 15,5 g 1,4,5,6,7,8-heksanhydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenylmetyl)-l,7-naftyr idin-3-karboksylsyre (S)-3-metoksy-2-fenyletylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 210-4°C dek. ;[c<] 25=+20 , 94 [l,27;MeOH],

Analyse for: C32H27N2<F>5°4'<H>C1

Beregnet: C,60,52; H,4,44; N,4,41; Cl,5,58.

Funnet: C,60,80; H,4,41; N,4,37; Cl,5,47.

Tretten gram av hydrogenkloridet ovenfor, 200 ml metanol, 7 ml konsentrert saltsyre, 10 ml vann og 1 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,45.IO<5>?Vm (50 psig). Etter 4 timer ble katalysatoren skilt fra og opp-løsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum.Residuet ble løst opp i etylacetat og ristet med mettet natriumkarbonatoppløsning. Etylacetatporsjonen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet.Residuet ble krystallisert ut fra 50 ml dietyleter og ga 6,2 g fast stoff, sm.pkt. 158-160 °C f ©c]<25>=+20,1<0>° [l,025; MeOH] . Det faste stoff ble løst opp i etanol og mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble behandlet med trekull og filtrert og dampet inn til tørrhet.Residuet ble felt ut igjen fra metylenklorid-heksan og ga 4,5 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet monohydrat ,fcxC] 26 = + 21, 71 ° [l,055; MeOHj.

Analyse for:<C>25<H>21N2F5°4*Hcl-H2°

Beregnet: C,53,34; H,4,30; N,4,98; Cl,6,30.

Funnet: C,53,37; H,4,13; N,4,95; Cl,6,23.

P.R.=68

IC25= 6,5 x 10~<6>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=80%; 50uM=67%

Antag.overfor MLCP -100uM=74%; 50uM=59%

B.P.-dose 10 mg/kg=-51 mm ved 1,5 timer; -54 mm ved 4 timer.

Eksempel 8

l,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4(R eller S-penta-fluorfenyl)-l,7-naftåyridin-3-karboksylsyre(S)-2-metoksy-2-fenyl-etylestere

To gram av produktet fra eksempel 7 ble skilt i 2 diastere-omere ved preparativ "high performance" væskekromatografi på en Waters Prep Pak C18-kolonne med bruk av metanol og ammoniumfosfat-buffer. Diastereomer A (494 mg) ble dannet som hydrogenklorid, trekvart-hydrat.fo<]25' 4 = + 66 , 70 [l,00 MeOH*]; Isomerisk renhet ved HPLC, 85,4% diastereomer A og 14,6% stereomer B.

Analyse for:<C>25<H>2i<N>2F5°4"HCl 3//4 H2°

Beregnet: C,53,77; H,4,24; N,5,03; Cl,6,35.

Funnet: C,53,77; H,3,98; N,5,03; Cl,6,23.

P.R.= 50 (Bemerk: Musklene var forbehandlet).

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=69%; 50uM=28%

Antag . overfor MLCP -100uM=63 % ; 50uM=28%

B.P.-dose 50 mg/kg=-73mm ved 1,5 timer; -86 mm ved 4 timer.

Diastereomer B (655 mg) ble isolert som hydrogenklorid, hemihydrat,[V]D ' =_15f69 [1 , 045 ; MeOH]; Isomerisk renhet ved HPLC, 88,7% diastereomer B og 11,3% diastereomer A.

Analyse for:<C>oc<H>„,N„<F>c<O>..<H>C1.1/2H-0.Zo Zl Z o q Z

Beregnet: C, 54 , 20 ; H,4,19; N,5,06; Cl,6,40

Funnet: C,54,08; H,3,99; N,5,06; Cl,6,02

P.R.= 53 (Bemerk: musklene var forbehandlet)

Antag,overfor Actin-Myosin -100uM=64%; 50uM=30%

Antag.overfor MCLP=100uM=62%; 50uM=34%

B.P.-dose 50 mg/kg=-28 mm ved 1,5 timer; -67 mm ved 4 timer.

Eksempel 9

4-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5- okso- l, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- metoksy- 2- fenyletylester

En blanding av 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat-, 17,7 g 2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 11,9 g 2-klor-6-fluorbenzaldehyd, 11,5 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.Residuet ble løst opp i metylenklorid, vasket med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet bort i vakuum og residuet ble krystallisert ut ved triturering med etylacetat og ga 13,7 g fast stoff, sm.pkt. 160-4°C. Overføring til hydrogenkloridet ga 13,6 g 4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyl-metyl ) -1 , 7-naf tyr idin-3-karboksylsyre 2-metoksy-2-fenyletyl-esterhydrogenklorid, sm.pkt. 191-4°C.

Analyse for:<C>32H30<N>2<C>lFO4.HCl

Beregnet: C,64,32; H,5,23; N,4,69; Cl,11,87.

Funnet: C,64,17; H,5,20; N,4,94; Cl,11,58.

En blanding av det faste stoffet ovenfor (11,6 g), 2 ml konsentrert saltsyre, 10 ml vann, 200 ml metanol og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (2,76.10^<N>/m<2>(40psig) begynnelsestrykk i 3 timer. Katalysatoren ble skilt fra og opp-løsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i etylacetat og fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Bunnfallet ble skilt fra og løst opp i 450 ml etanol med tilbakeløp. Opp-løsningen ble dampet inn til en tredjedels volum og fortynnet med samme volum dietyleter. Etter henstand over natten, ble det faste stoffet skilt fra og tørret og ga 6,6 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 224°C dek.

Analyse for: C25H24<N>2<C>1F04.HCl

Beregnet: C,59,18; H,4,97; N,5,52; Cl,13,98.

Funnet: C,59,21; H,4,94; N,5,54; Cl,13,69.

P.R.= 28

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=40%

Antag.overfor MLCP -100uM=44%

B.P.-dose 50 mg/kg=-37 mm ved 1,5 timer; -14 mm ved 4 timer.

Eksempel 10

4-(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso- 1, 7 naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- metoksy- 2- fenyletylester

Metanol (200 ml), 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-0.kso-2 , 3 ,4 , 6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 17,7 g 2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 11,6 g 3-klor-2-metylbenzaldehyd og 11,5 g ammoniumacetat ble blandet og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Metanolen ble dampet bort og residuet ble løst opp i metylenklorid. Oppløsningen ble ekstrahert med vann, tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet. Det viskøse residuet ble løst opp i etylacetat og fikk stå ved romtemperatur i 3 dager.Blandingen ble filtrert og ga 4,5 g fast stoff, sm.pkt. 180-2°C. Overføring til hydrogenkloridet ga 4,7 g 4(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylesterhydrogenklorid. Hydrogenkloridet ble blandet med 200 ml metanol, 5 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann og 0,5 g 10% palladium på karbon, deretter ristet med hydrogen (3,45,IO<5>N/m2 (50 psig) begynnelsestrykk i 6 timer. Katalysatoren ble skilt fra, og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble ristet med etylacetat og mettetnatrium-karbonatoppløsning. Etylacetatporsjonen ble tørret over magnesiumsulfat, dampet inn til lite volum og fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. Bunnfallet ble skilt fra, suspendert i etylacetat og behandlet med hydrogenklorid inntil oppløsning. Bunnfall ble dannet ved å skrape på sidene av kolben. Det faste stoff ble skilt fra og tørret og ga 2,4 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid, hemihydrat, sm.pkt. 160-3°C.

Analyse for: C26H27N2C14-HC1.1/2H20

Beregnet: C,60,94; H,5,70; N,5,47; Cl,13,84.

Funnet: C,60,93; H,5,60; N,5,48; Cl,14,16.

P.R.= 6 0

IC25^> 1 x 10~<5>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100^ = 76^2%; 50uM=68-2%; 25uM=45-3%Antag.overfor MLCP -100^=75^3%; 50uM=62<i>l%; 25uM=35-5%

B.P.-dose 10 mg/kg=-28mm ved 1,5 timer; -19 mm ved 4 timer.

Eksempel 11

4-(3-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-]L^J^naJtyrJ1dJJlJ23H<^

En blanding av 15,3 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 10,6 g 3-klorbenzaldehyd, 17,7 g 2-metoksy-2-fenyletylacetacetat, 12 g ammoniumacetat og 150 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst opp i metylenklorid, ekstrahert med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Opp-løsningen ble fortynnet med dietyleter til den akkurat ble blakket, deretter fikk den stå ved romtemperatur i 18 timer. Moder-luten ble dekantert av og bunnfallet slemmet opp med etanol og filtrert og ga 12,9 g av det faste stoff, sm.pkt. 168-170°C, dek. Det faste stoff ble suspendert i metanol og mettet med hydrogenklorid. Blandingen ble avkjølt i et isbad, deretter filtrert.

Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og ga 11,1 g av 4-(3-klorfenyl)Tl,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyl-metyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester-hydrogen sm pkt. 222-4°C dek.Hydrogenkloridet (10,8 g), 1 g 10% palladium på karbon og 450 ml metanol ble riste^ med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,34.IO<5><N7>m<2>(48,5 psig). Etter 4 timer ble katalysatoren skilt fra og oppløsningen dampet inn til tørrhet.Residuet ble løst opp i metanol, mettet med hydrogenklorid, deretter dampet inn til tørrhet.Residuet ble omkrystallisert fra etanol og ga 3 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid monohydrat, sm.pkt. 165-7°C.

Analyse for: C25H25<N>2<C>104. HC1.H20

Beregnet: C,59,17; H,5,56; N,5.-52; Cl,13,97.

Funnet: C,59,02; H,5,62; N,5,70; Cl,13,51.

P.R.= 31

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=52%

Antag.overfor MLCP -100uM=48%

B.P.-dose 50 mg/kg=-29 mm ved 1,5 timer; -38 mm ved 4 timer.

Eksempel 12

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4 \ 2-(tr ifluormetyl) fenyj - 1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- metoksy- 2- fenyletylester

På tilsvarende måte som i eksempel 11, ble o-trifluormetyl-benzaldehyd, l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyri-din, 2-metoksy-2-fenyletyl-acetacetat og ammoniumacetat omsatt og ga 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-£2-(trifluormetyl)fenyl]-l,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, isolert som hydrogenkloridet, sm.pkt. 175-8°C dek.

Analyse for:<C>33<H>31<N>2<F>3°4• HC1

Beregnet: C,64,65; H,5,26; N,4,57; Cl,5,78.

Funnet: C,64,94; H,5,15; N,4,47; Cl,5,95.

Hydrogenering av materialet ovenfor ga tittelforbindelsen

som hydrogenkloridet, sm.pkt. 179-181°C.

Analyse for:<C>26<H>25<N>2F3°4'HC1

Beregnet: C,59,71; H,5,01; N,5,36; Cl,6,78.

Funnet: C,59 , 83 ; H,5,09; N,5,54; Cl,7,18.

P.R.= 39

ICnc= 2 x 10<_6>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=30%

Antag . overfor MLCP -100uM=24%

B.P.-dose 25 mg/kg=-56 mm ved 1,5 timer; -55 mm ved 4 timer.

Eksempel 13

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1, 7- naf tyr idin- 3- karboksylsyre- l- metyl- 2- fenoksyetylester

En blanding av 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2 , 3 ...4 , 6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 17,7 g l-metyl-2-(fenoksy)etyl-ace-tacetat, 14,7 g pentafluorbenzaldehyd, 11,5 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet til tilbakeløp i 6 timer. Etter inn-dampning av metanolen, ble det faste stoff løst opp i metylenklorid og ekstrahert med vann. Metylenkloridoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet.Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga 14 g

fast stoff, sm.pkt. 204-8°C. Overføring til hydrogenkloridet ga 8,6 g 1,4,5,5,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor-fenyl)-7-(fenyImetyl)-i,7-naftyridin-3-karboksylsyre-l-metyl-2-(fenoksy)etylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 215-7°C.

Analyse for: C32H27<N>2<F>5°4'HC1

Beregnet: C,60,52; H,4,44; N,4,41; Cl,5,58.

Funnet:C,50,80; H,4,47; N,4,45; Cl,5,54.

Hydrogenkloridet ovenfor (7,6 g) 200 ml metanol, 5 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,45.IO<5><N>/m<2>(50 psig) begynnelsestrykk)

i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet og oppløsningen ble dampet inn i vakuum. Residuet ble ristet med dietyleter og mettet natrium-karbonatoppløsning. Eteroppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet. Det faste residuet ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid inntil opp-løsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fikk stå med etylacetat-heksan i 3 dager. Det faste stoff ble skilt fra og tørret og ga 3,2 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. usikkert.

Analyse for:<C>25<H>21<N>2<F>5<0>4•<H>C1

Beregnet: C,55,10; H,4,07; N,5,14; Cl,5,51.

Funnet: C,54,62; H,4,06; N,5,02; Cl,6,55.

P.R.= 46

ICnK=1 x 10~<5>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=78%; 25uM=61%

Antag.overfor MLCP -100uM=70%; 25uM=58%

B.P.-dose 50 mg/kg=-35 mm ved 1,5 timer; -60 mm ved 4 timer.

Eksempel 14

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2,3-dihydrogen-l,4-benzodioksin-2-ylmetylester

Metanol (300 ml), 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 18,8 g 2,3-dihydrogen-l,4-benzodioksin-2-ylmetylacetacetat, 14,7 g pentafluorbenzaldehyd og 11,5 g ammoniumacetat ble forent og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter ble bunnfallet skilt ut ved filtrering. Det faste stoff ble løst opp i metylenklorid, ekstrahert med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til tørrhet. Residuet ble slemmet opp med dietyleter og filtrert og ga 14,6 g fast stoff, sm.pkt. 215-220°C. Overføring til hydrogenkloridet ga 15,2

g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-(2,3-dihydrogen-l,4-benzdioksin-2-yl) metyles ter hydrogenklor id , sm.pkt. 190-3;.°C.

Analyse for:<C>32<H>25<N>2<F>5°5<*><H>C1

Beregnet: C,59,22; H,4,04; N,4,31; Cl,5,46.

Funnet: C, 58 ,96; H,4,00;, N,4,27; Cl,5,52,

Tolv gram .av hydrogenkloridet ovenfor, 200 ml metanol, 5 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,45.IO<5><N>/m<2>(50 psig) begynnelsestrykk)

i 6 timer. Etter fraskillelse av katalysatoren, ble oppløsningen dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst opp i etylacetat og vann. Etylacetatdelen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet.Residuet ble fast ved henstand med etanol-eter i 3 dager. Det faste stoff ble behandlet med kokende.heksan, filtrert og tørret og ga 4,2 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 167-170°C.

Analyse for: c25<H>i9<N>2<F>5°5• HC1

Beregnet: C,53,72; H,3,61; N,5,01; Cl,6,34.

Funnet: C,53,51; H,3,64; N,5,00; Cl,6,09.

P.R.= 62

IC25= 3,2 x 10~<6>M

Antag. overfor Actin-Myosin -100uM=80%; 25uM=65%

Antag.overfor MLCP -100/M=76%; 25uM=59%

B.P.-dose 50 mg/kg=-46mm ved 1,5 timer; -42 mm ved 4 timer.

Eksempel 15

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-5-okso-1. 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

En blanding av 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 16,6 g fenoksyetylacetacetat, 9,0 g o-tolualdehyd, 11,5 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet inn til krystallisering begynte, deretter avkjølt og filtrert, og ga 22,7 g fast stoff, sm.pkt. 165-7°C. Det faste stoffet.løstes opp i metanol og ble mettet med hydrogenklorid. Det utfelte faste stoff ble skilt fra, vasket med metanol og tørret, og det ga 23,5 g 1,4,5,6,-7.8- heksahydrogen-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-5-okso-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 219-222?<C.

Analyse for: C32H32<N>2°4'<H>C1

Beregnet: C,70,51; H,6,10; N,5,14; Cl,6,50.

Funnet: C,70,49; H,5,96; N,5,03; Cl,6,20.

Hydrogenkloridet fra ovenfor (21,5 g), 500 ml metanol, 5 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann og 0,6 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,45.IO<5><N>/m<2>(50 psig) begynnelsestrykk) i 20 timer. Katalysatoren ble skilt fra, og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble slemmet opp med dietyleter og filtrert. Det faste stoff ble triturert med til-bakeløpende etanol, filtrert og tørret og ga 12 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid, sm.pkt. 238-240°C dek.

Analyse for:<C>25<H>26N2°4"HC1

Beregnet: C,66,00; H,5,98; N,6,16; Cl,7,79.

Funnet: C,66,28; H,5,91; N,6,31; Cl,8,09.

P.R.= 63

IC25= 4,7 X10_<6>m

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=66-5 %

Antag.overfor MLCP -100uM=61-5%

B.P.-dose 25 mg/kg=-29 mm ved 1,5 timer; -39 mm ved 4 timer

Eksempel 16

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(2,3,6,-tri-fluorfenyl)- l, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

Åtte gram 2,3,6-trifluorbenzaldehyd, 10,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 11,5 g 2-fenoksyetylacetacetat, 7,7 g ammoniumacetat og 125 ml metanol ble forent og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst opp i metylenklorid og ekstrahert med vann. Metylenkloridoppløsningen ble dampet inn og residuet ble løst opp i etanol og dampet inn på

nytt. Residuet ble triturert med etanol inntil det ble fast.Blandingen ble filtrert og ga 12 g fast stoff, sm.pkt. 168-9°C.

Det faste stoff ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn og residuet ble triturert med dietyleter og ga 12,5 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-(2,3,6-trifluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid.

Det faste stoff ovenfor, 200 ml metanol, 10 ml vann, 5 ml konsentrert saltsyre og 1 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,45.10 5 N /m 2 (50psig ) Etter 5 timer ble katalysatoren skilt fra og oppløsningen ble

dampet inn til tørrhet. Residuet ble slemmet opp med etanol og filtrert. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol-dietyleter og ga 7 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 252-5°C, dek.

Analyse for: C24<H>2l<N>2<F>3°4<*>HC1

■eregnet:C,58,24; H,4,48; N,5,66; Cl,7,17.

Funnet: C,58,22; H,4,34; N,5,68; Cl,7,27.

P.R.= 63

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=34%

Antag.overfor MLCP -100uM=28%

B.P.-dose 25 mg/kg=-37 mm ved 1,5 timer; -18 mm ved 4 timer.

Eksempel 17

4-(3-Klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-1, 7- naf tyr i din- 3- ka r bok sy lsy r e- 2- f enoksy e ty les ter

En blanding av 14,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3 , 4 , 6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 10,8 g 3-klor-2-metylbenzaldehyd,

15,6 g 2-fenoksyetylacetacetat, 10,8 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble løst opp i metylenklorid. Metylen-klor idoppløsningen ble ekstrahert med vann, tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol og ga 6,4 g fast stoff, sm.pkt. 188-190°C. Det faste stoffet ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid og ga 6,3 g av 4-(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksan-hydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 202-5°C.

Det faste stoffet fra ovenfor, 200 ml etanol, 5ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,45.IO<5><N>/m<2>(50 psig.). Etter 3 timer, ble katalysatoren skilt fra og oppløsningen dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i etanol og dampet inn til tørrhet (3 ganger). Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol og ga 1,7 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid. sm.pkt. 233-5°C.

Analyse for: C26H25<N>2<C>104.HCl

Beregnet: C,61,35; H,5,35; N,5,72; Cl,14,48.

Funnet: C,61,17; H,5,31; N,5,69; Cl,14,14.

P.R.= 74

IC25= 1 x 10~<6>M

Antag . overfor Actin-Myosin -100uM=71-2% : 50\ iM=64- 3% ; 25uM=-2%;

10uM=22%

Antag.overfor MLCP -100jjM= 67<±>2%; 50uM=59<±>3%; 25uM=39<±>2%; 10uM = ll%B.P.-dose 25 mg/kg=-10 mm ved 1,5 timer; -45 mm ved 4 timer.

Eksempel 18

-1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenyletylester

En blanding av 12 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetra-hydrogenpyrimidin, 11,8 g pentafluorbenzaldehyd, 12,6 g fenyletyl-acetacetat, 14 g ammoniumacetat og 200 ml isopropanol ble varmet med tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble slemmet opp med 95% etanol og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann og metanol, deretter tørret og ga 15,3 g materiale, sm.pkt. 213-5°C. Det faste stoffet ble suspendert i metanol og mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i etanol og dampet inn påny. Residuet ble slemmet opp med 50:50 etanol/dietyleter og filtrert for å få 11,8 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-fenyletylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 213°C. Hydrogenkloridet, 450 ml metanol og 1 g 10% palladium på karbon

ble ristet med hydrogen (3,28,IO<5>N/m2 (47,5 psig) begynnelsestrykk) i 3,5 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst opp i metylenklorid, tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørr-het i vakuum. Det faste residuet ble felt ut igjen fra metylen-kloridheksan og ga tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, hemihydrat, sm.pkt. ubestemmelig.

Analyse for: c24Hi9N2F5°3• HC1.1/2H20

Beregnet: C,55,02; H,4,04; N,5,35; Cl,6,77.

Funnet:C,55,19; H,3,91; N,5,43; Cl,7,11.

P.R.= 48

IC25= 1 x 10~<6>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=78-2%; 50uM=65%; 25uM=42% Antag.overfor MLCP-100uM=77-3%; 50uM=64%; 25uM=35%

B.P.-dose 10 mg/kg=-27 mm ved 1,5 timer; -24 mm ved 4 timer.

Eksempel 19

4(2,3-Diklorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-1, 7- naftyr idin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

Metanol (300 ml), 16,6 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 13,2 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 16,7 g 2-fenoksyetylacetacetat og 11,6 g ammoniumacetat ble forent og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og ga 8,3 g fast stoff, sm.pkt. 186-8°C dek. Overføring til hydrogenkloridet ga 8,2 g 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-fenylmety1-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 208-2102C dek. Det faste stoffet, 400 ml metanol, 3 ml konsentrert saltsyre og

0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,34,IO<5>N/m2(48,5 psig)begynnelsestrykk) i 18 timer. Katalysatoren ble skilt

fra og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert tre ganger fra metanol og ga tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 228-230°C, dek.

Analyse for: C24H"22N2C1204. HCl

Beregnet: C,56,53; H,4,55; N,5,50; Cl,20,86.

Funnet: C,56 , 39 ; H,4,75; N,5,52; Cl,20 ,56.

P.R.= 62

ICnc = 2,5 x 10~<6>M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=71%

Antag.overfor MLCP -100uM=69%

B.P.-dose 50 mg/kg=-50 mm ved 1,5 timer; -73 mm ved 4 timer.

Eksempel 2 0

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- metyl- 2- fenoksypropylester

En blanding av 11,8 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 13,3 g (2-metyl-2-fenoksy)propyl-acetacetat, 10,6 g pentafluorbenzaldehyd, 8,5 g ammoniumacetat og 125 ml metanol ble forent og varmet med tilbakeløp i 4 timer.Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 125 ml 95% etanol, deretter filtrert og ga 17 g fast stoff, sm.pkt. 190-3°C. Det faste stoffet ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid og ga 17 g 1, 4 , 5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor-fenyl)-7-fenyImety1-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-metyl-2-fenoksy-propylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 176-9°C.

Hydrogenkloridet ovenfor (15 g), 400 ml metanol, 10 ml vann, 8 ml konsentrert saltsyre og 1 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,44.IO<5><N>/m<2>(50 psig) begynnelsestrykk i 4,5 timer. Katalysatoren ble skilt fra og filtratet ble dampet inn til tørrhet i vakuum.Residuet ble løst opp i metylenklorid og ristet med mettet natriumkarbonatoppløsning. Metylenklorid-oppløsningen ble skilt og et bunnfall dannet seg etter 20 minutter.Blandingen ble filtrert og ga 6,5 g fast stoff, sm.pkt. 170-3°C. Det faste stoff ble løst opp i metanol og behandlet med hydrogenklorid og ga 4,9 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet.

Analyse for:<c>26<H>23<F>5N2°4"HC1

Beregnet: C,55,89; H,4,33; N.5,01; Cl,6,34-

Funnet: C,55,48; H,4,31; N,5,03: Cl,6,70.

P.R.= 51

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=67%

Antag.overfor MLCP -100uM=62%

B.P.-dose 25 mg/kg=-64 mm ved 1,5 timer; -41 mm ved 4 timer.

Eksempel 21

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l , 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 4- fenoksybutylester

Pentafluorbenzaldehyd (12,5 g), 15,6 g 4-fenoksybutylacetacetat, 15 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6,-tetrahydrogenpyri-dinhydrat, 11 g ammoniumacetat og 200 ml metanol ble forent og varmet med tilbakeløp. Et bunnfall ble dannet etter en halv time. Etter oppvarming i 5,5 timer, ble blandingen avkjølt og filtrert

og ga 9,5 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-4-fenoksybutylester, sm.pkt. 229-231°C. Det faste stoff ble løst opp i 200 ml metanol og mettet med hydrogenklorid. Vann (10 ml) og 0,6 g 10% palladium pa karbon ble tilsatt og blandingen ble ristet med hydrogen (3.45<5>N/m2 (50 psig) begynnelsestrykk) i 5 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet.Residuet ble løst opp i etanol og dampet inn til tørrhet. Dette ble gjen-tatt inntil et fast bunnfall ble dannet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol og ga 4,8 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid, sm.pkt. 210°C, dek.

Analyse for: C, ^H~ -,N_FC . HCl

2 o 2 3 2 5

Beregnet: C,55,87; H,4,33; N,5,01; Cl,6,34.

Funnet:C,55,74; H,4,23; N,4,99; Cl,6,59.

P.R.= 61

IC2510_5M

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=80%

Antag.overfor MLCP -100uM=77%

B.P.-dose 25 mg/kg= Omm ved 1,5 timer; -49 mm ved 4 timer.

Eksempel 22

1,4,5,6,7,8-Heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-, 1, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2-( 2, 3- diklorfenoksy) etylester Metanol (250 ml), 9,1 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 13,3 g 2-(2,3-diklorfenoksy)etylacetace-

tat, 8,8 g pentafluorbenzaldehyd og 6,9 g ammoniumacetat ble forent og varmet med tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Det faste stoffet ble løst opp i etylacetat, ekstrahert med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet ga 12 g fast stoff, sm.pkt. 223-6°C, dek.

Det faste stoffet i metanol ble behandlet med hydrogenklorid og

ga 12,4 g 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenylmetyl)-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-(2,3-diklor-fenoksy)etylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 223-6°C, dek.

Hydrogenkloridet fra ovenfor- (10 g), 500 ml metanol, 25 ml vann, 5 ml konsentrert saltsyre og 0,5 g 10% palladium på karbon ble ristet med hydrogen (3,10.10 N/m (45 psig) begynnelsestrykk)

i 4 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i etylacetat og ristet med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Etylacetatoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, deretter dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i metanol og mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet krystalliserte

ut ved henstand med etylacetat i 3 dager. Det faste stoffet ble behandlet med kokende etylacetat og filtrert og ga tittelforbindelsen som hydrogenklorid, sm.pkt. 228-231°C, dek.

Analyse for:<c2>4Hi7N2C12F5°4*HC1

Beregnet: C,48,06; H,3,02; N,4,67; Cl,17,74.

Funnet: C,48,38; H,3,04; N,4,71; Cl,17,40.

P.R.= 61

IC25= 1 x 10~<6>M

Antag.overforActin-Myosin -100uM=78+l%; 50uM=75<±>4%; 25uM=54<i>3%; 10uM=30<±>3%

Antag.overfor MCLP -100uM=74<i>2%; 50uM=73<±>l,5%; 25uM=54<±>2,5%; 10uM=25%B.P.-dose 25 mg/kg=-37 mm ved 1,5 timer; -52 mm ved 4 timer.

Eksempel 23

4-(2-klor-6-fluor-3-metylfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl- 5- okso- l, 7- naftyridin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

Metanol (200 ml), 16,6 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 16,6 g 2-fenoksyetylacetacetat, 13 g 2-klor-6 fluor-3 metylbenzaldehyd og 10 g ammoniumacetat ble forent og varmet med tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i metylenklorid, ekstrahert med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og residuet ble satt til henstand med dietyleter i 18 timer. Eteren ble dekantert fra det faste residuet. Residuet ble behandlet med varm metanol og filtrert og ga 22 g fast stoff, sm.pkt. 174-7°C. Det faste stoffet ble suspendert i metanol og behandlet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble dampet inn og residuet ble løst opp i 100 ml metanol. Etter 2 dager ved romtemperatur, ble det faste stoffet skilt fra og omkrystallisert fra etanol og ga 13,5 g 4-(2-klor-6-fluor-3-metylfenyl)-1,4,5,6,7, 8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklor id, sm.pkt. 185-7 °C.

Tolv gram av hydrogenkloridet ovenfor, 125 ml metanol, 2 ml konsentrert saltsyre, 10 ml vann og 1 g 10% palladium på karbon

5 N 2

ble ristet med hydrogen (3,44.10 /m (50 psig) begynnelsestrykk) i 24 timer.Blandingen ble fortynnet med 500 ml metanol, varmet til tilbakeløp og filtrert. Filtratet ble dampet inn til tørrhet og residuet ble slemmet opp med etanol og filtrert. Det faste stoff ble omkrystallisert fra metanol og ga 5,2 g av tittelforbindelsen som hydrogenklorid, sm.pkt. 252-5°C, dek.

Analyse for: C25H94N2C1F04.HCl

Beregnet: C,59,18; H,4,97; N,5,52; Cl,13,98.

Funnet: C,59,12; H,4,91; N,5,56; Cl,14,50.

P.R.= 67

Antag.overfor Actin-Myosin -100uM=62%; 50uM=23%

Antag.overfor MLCP -100uM=56%; 50uM=18%

B.P.-dose 25 mg/kg=-22mm ved 1,5 timer; -31 mm ved 4 timer.

Eksempel 24

4-(2,3-Diklor-6-fluorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl- 5- okso- l, 7- naftyr idin- 3- karboksylsyre- 2- fenoksyetylester

2,3-Diklor-6-fluorbenzaldehyd ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med fremstillingen av 2,3-difluorbenzaldehyd (Roe,A.M. et al., J.Med.Chem., 11,814, 1968).

Femtini gram 3,4-diklorfluorbenzen ble overført til 59,7 g 2,3-diklor-6-fluor-benzaldehyd, sm.pkt. 55-7°C.

Analyse for: CyH^C^FO

Beregnet: C,43,56; H,l,56; Cl,36,74-

Funnet: C,43,17; H,l,69; Cl,36,96.

En blanding av 15,2 g l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 16,6 g 2-fenoksyetylacetacetat, 14,4 g 2,3-diklor-6-fluorbenzaldehyd, 11,5 g ammoniumacetat og 300 ml metanol ble varmet med tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst opp i metylenklorid, ekstrahert med vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Opp-løsningen ble dampet inn og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat. Blandingen ble filtrert og ga 16,4 g fast stoff, sm.pkt. 178-180°C. Behandling med hydrogenklorid i metanol ga 14,3 g 4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylesterhydrogenklorid, sm.pkt. 185°C, dek.

Hydrogenkloridet ovenfor (11,2 g), 500 ml metanol, 25 ml

5 N 2

vann, 5 ml konsentrert saltsyre (3,10.10 /m (45 psig) begynnelsestrykk) i 4 timer. Katalysatoren ble skilt fra og oppløs-ningen ble dampet inn til tørrhet i vakuum.Residuet ble omkrystallisert fra metanol-dietyleter og ga 7,8 g av tittelforbindelsen som hydrogenkloridet, sm.pkt. 235-6°C, dek.

Analyse for: C24S21N2C12F04. HCl

Beregnet: 0,54,61; H,4,20; N,5,31; Cl,20,15.

Funnet: C,54,90; H,4,18; N,5,35; Cl,20,27.

P.R.= 65

IC25= 1 x 10~<5>M

Antag . overfor Actin-Myosin -100uM = 72:!:l% ; 50uM = 54±3% ; 25uM=9- 2% Antag.overfor MLCP -100uM=68<i>l%; 50uM=50-2%; 25uM=8<±>2%

3.P.-dose 25 mg/kg=-50 mm ved 1,5 timer; -70 mm ved 4 timer

10 mg/kg- 6 mm ved 1,5 timer; -26 mm ved 4 timer

5 mg/kg=-17mm ved 1,5 timer; -26 mm ved 4 timer Eksempel 25

4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-(2,3-diklorfenoksy) etylester

Metanol (400 ml), 22,1 g (0,01 mol) l-benzyl-3-hydroksy-5-okso-1,2,3,6-tetrahydrogenpyridinhydrat, 19,3 g (0,1 mol) 2,3-diklor-6-fluorbenzaldehyd, 29,1 g (0,1 mol) 2-(2,3-diklorfenoksy)etylacetacetat og 16 g (0,21 mol) ammoniumacetat ble forent og varmet med tilbakeløp. Fast stoff begynte å felles ut etter en halv time, men oppvarming med tilbakeløp ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med metanol, deretter tørret i vakuum og ga 34 gram (52,3%) 4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-l,4,5,-6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-7-fenyl-mety1-5-okso-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-(2,3-diklor-fenoksy)etylester, sm.pkt. 204-6°C.

Trettito gram av det faste stoffet ovenfor ble suspendert

i metanol og mettet med hydrogenklorid. Oppløsningen ble filtrert og dampet inn til tørrhet i vakuum. Etanol ble tilsatt til residuet og dampet bort igjen. Det faste stoff ble slemmet opp med etanol og filtrert og ga 35 g, sm.pkt. 231-5°C, dek; HPLC=100%.

En porsjon ble omkrystallisert fra metanol, sm.pkt. 232-5°C,dek.

Analyse for: C31<H2>5N2C<1>4F=4•HC1

Beregnet: C,54,21; H,3,82; N,4,08; Cl,25,81.

Funnet: C,53,95; H,3,70; N,3,72; Cl,26,17.

Femten gram (0,218 moi) av den foregående 7-fenylmetyl-beskyttende forbindelsen som hydrogenklorid, 1,5 g 10% Pd/C, "1200 ml metanol og 7 ml konsentrert saltsyre ble ristet med hydrogen ved et begynnelsestrykk på 3,52.10<N>/m<2>(51 psig) i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet dampet inn til tørrhet i vakuum. Etanol ble tilsatt til residuet og dampet bort igjen. Det faste residuet ble slemmet opp med etanol og filtrert og ga 7,5 g,

sm.pkt. 250-4°C, med dek. Det faste stoff ble rørt med 200 ml etanol under tilbakeløp, deretter filtrert. Det faste stoff ble tørret i vakuum og ga 6,2 gram (47,7%), sm.pkt. 253-5°C med dek.; HPLC= 97,4%

Analyse for:<C2>4HigCl4F04. HCl

Beregnet: C,48,30; H,3,38; N,4,70; Cl,29,71.

Funnet: C,48,39; H,3,29; B,4,67; Cl,30,18.

Tre gram av det faste stoff ovenfor ble løst opp i varm metanol, behandlet med trekull og filtrert.Filtratet ble dampet inn i vakuum til det begynte å krystallisere. Etter avkjøling i isbad, ble det faste stoff skilt fra, vasket med etanol og tørret i vakuum og ga 1,8 gram, sm.pkt. 253-5°C; HPLC=98,5%.

Funnet: C,48,12; H,3,54; N,4,66; Cl,29,01.

P.R.= 59

IC25= 0,7uM

Antag.overfor Actin-Myosin -100^=73^2,4%; 50uM=67<±>5%; 25uM=55<±>2,5%; 10uM=34-7%

Antag.overfor MCLP -100uM=67-2,3%; 50uM=60r4%; 25uM=48-3%; 10uM=32<±>8%

B.P.-dose 25 " mg/kg=-74 mm ved 1,5 timer; -70 mm ved 4 timer.

5 mg/kg= -18 mm ved 1,5 timer; -40 mm ved 4 timer.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

hvori R <1> er tetra- eller penta-klor-, brom- eller fluor-fenyl eller A . ft der R og R er, uavhengig, hydrogen, alkyl med 1 til 6"karbonatomer, halogen, trifluormetyl, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkyltio med 1 til 6 karbonatomer, cyano eller nitro; og R 5 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, cyano eller nitro; R 2 er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; og <3> er ' . R er

hvor R 7 .er, uavhengig, hydrogen, -Cl, -Br, -F, og ikke mer enn tre av gruppene -CF^ , alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer: R Q er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer; R9, R <10> og R <11> er, uavhengig, hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; n er ett av de hele tall 0,1,2 3 eller 4; s er ett av de hele tall 1,2,3,4 eller 5; p er ett av de hele tall 0 eller 1, med det forbehold at når R er alkoksy, er p 0; eller R3 er

hvori m er ett av de hele tall 1,2,3 eller 4; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved den beskyttende gruppe Z fjernes fra en forbindelse med formel

hvori R 1, R 2 og R 3 er som definert ovenfor og Z er en beskyttende gruppe valgt blant benzyl-, difenylmetyl- og tritylgrupper.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte beskyttede gruppe er benzyl.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den nevnte beskyttende gruppe Z, fjernes ved hydrogenolyse.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte beskyttende gruppe Z fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av mineralsyre.

5 Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at 7-benzyl-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at 7-benzyl-4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksa-hydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre og danner 4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-1,4-5,6,7,8-heksa-hydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksy etylester.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at 7-benzyl-4-(2,3-diklor-6-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksa-hydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-( 2,3-diklor f enoksy ) etylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(2,3-diklor-6-fluor-fenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen -2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3- karboksylsyre-2-(2,3-diklorfenoksy)etylester.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at 7-benzyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester omsettes med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(2,3-diklorfenyl)-1,3,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre (R)-2-metoksy-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre (R)-2-fenyletylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre (S)-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 4- (2-klor-6-fluorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7- (fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,4,5,6,7 , 8- heksahydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyr idin-3-karboksylsyre - 2-metoksy-2-fenyletylester, eller 4-(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7- ( f eny line tyl) -1, 7-naf ty r idin-3-karbok sy lsy r e-2-me tok sy-2-f enyl-etylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7, 8- heksahydrogen-2-mety1-5-okso-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 4-(3-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyl-metyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator slik at det dannes 4-(3-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4- 2-(trifluormetyl)fenyl -1,7.naftyr idin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester hydrogeneres slik at det dannes 1, 4 , 5 , 6 , 7 , 8 - heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4- 2-(trifluormetyl)fenyl -1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-metoksy-2-fenyletylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-1-metyl-2-(fenoksy) etylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5- okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-l-metyl-2- fenoksyetylester, eller l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-(fenylrnetyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-(2, 3-dihydrogen-l, 4-benzodioksin-2-yl)metylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyridin-3- karboksylsyre-2,3-dihydrogen-l,4-benzodioksin-2-ylmetylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-5-ok so-7-(fenyl-metyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-5-okso-1, 7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester,eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-(2,3,6-trifluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(2,3,6-trifluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksy etylester, eller 4-(3-klor-2-metylfenyl)-1.4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-mety1-5-okso-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(3-klor-2-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksa-hydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester, eller 1,4,5,6,7, 8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-(penta fluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenyletylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator slik at det dannes 1,4,5,6,7, 8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor-fenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenyletylester, eller 4- (2,3-diklorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-fenyImety1-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksa-hydrogen-2-metyl-5-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-7-fenyImety1-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-metyl-2-fenoksypropylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5- okso-4-(pentafluorfenyl)-l,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-metyl-2-fenoksypropylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluor)-7-(fenyl-metyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-4-fenoksybutylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator slik at det dannes 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-4-fenoksybutylester, eller 1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-7-(fenyImetyl)-4-(penta-fluorfenyl)-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-(2,3-diklorfenoksy) etylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 1, 4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-okso-4-(pentafluorfenyl)-1,7-naftyr idin-3-karboksylsyre-2-(2,3-diklorfenoksy)etylester, eller 4- (2-klor-6-fluor-3-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5- okso-7-(fenyImetyl)-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester behandles med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator og saltsyre slik at det dannes 4-(2-klor-6-fluor-3-metylfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydrogen-2-metyl-5-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre-2-fenoksyetylester.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved en Miachael-addisjon-cyklisk kondensasjon av et oksoenamin eller forløpere derfor, til etK noevenagel kondensasjonsprodukt av et passende substituert aldehyd og en alkanoylaceteddiksyreester av en 1-benzyl-3-hydroksy-5-okso-2,3,4,6-tetrahydrogenpyridin, fulgt av fjerning av den beskyttende N-benzylgruppe.