CN85102334A - 制备二氢吡啶制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有改善生物利用率的新型固体二氢吡啶制剂，其中含有1份(重量)式I的微溶二氢吡啶和1.0至20份(重量)易溶于水的填料，优选2至15份，如必要，可加其他一般的助剂和赋形剂。式I中，R1是由C2—C3烷氧基选择取代的C1—C4烷基，R2是由C1—C3烷氧基选择取代的C1—C10烷基，三氟甲基或N-甲基-N-苄氨基；R3为C1—C4烷基，氰基或羟甲基；X为2-或3-硝基，2，3-二氯或在2，3位上含有＝N-O-N＝的环。
Description
本发明关于固体状的新型二氢吡啶制剂，具有改善生物利用率，其中包含微溶二氢吡啶和易溶填料，以及制剂的制备方法和作为药剂的应用，特别是作为静脉和血压剂的应用。
二氢吡啶用在（血液）循环上特别有效，这一点已经公开（见英国专利1358951），由于许多二氢吡啶的溶解性极其微弱，因此，在医学领域的药物制备上出现了很多困难，从许多出版物和专利申请书有关这些活性化合物特殊配比的叙述来看，困难是明显，象这样的如，英国专利1，456，618一固体医疗制的描述和权利要求，同样地叙述了保证微溶二氢吡啶良好的生物利用率，然而，DT-OS（德国公开说明书），2822882描述了固体配料的组成，其中叙述了活性化合物的溶微性是利用一定量的加溶剂和表面活性物质来补偿的，此外，欧洲公开说明书1247中谈到利用聚乙二醇和一定的多孔载体来改善的二氢吡啶的吸收能力。
同样，改善生物利用率的各种各样的方法与改善溶解性是直接联系的，这些已在文献中描述过了，除改变化学结构，如靠取代基的结合来改善溶解性外，大量的有关改变活性化合物物理特性的方法，已经有所描述，象这样的如，活性化合物颗粒尺寸的减小，晶体结构的改变，成盐形式的制备，湿润剂的添加，利用与其它物质的复合，生物载体的利用，固态色散体（共沉淀物）的产生以及已提出的表面吸附剂的制备，（见S.H.Yalkowskay药和药物科学，12，135-180（1981）和J.Polderman，Formulation and preparationof dosage forms，Elsevier/North-Holland Biomedicalp ress，1977，215-219）
用所有特殊的措施来补偿溶解性极差的二氢吡啶的尝试已过时，同时，对于保证良好的生物利用率有一定的不利条件，利用表面活性剂加溶剂和一定的载体，它们都有一个特殊的表面，例如是多孔的，经常导致制剂的给药形状不符合需要的大小。为了易于吞咽，片状或胶囊这种型号常常变为专一的形式，例如，椭球形或者椭园形的，但当制剂重量大于40mg时总还不能产生令人满意的结果，而且也没有常用的为制备小制剂所提供的某种适当的溶液。
本发明是关于固体二氢吡啶制剂，具有改善生物利用率，其中包含通式为Ⅰ的微溶二氢吡啶的重量份为1份。
其中：R1表示C1-C4的烷基，可取代或不取代C2-C3的烷氧基
R2表示C1-C10的烷基，可取代或不取代C1-C3的烷氧基，三氟甲基或N-甲基-N-苄胺基
R3表示被C1-C4的烷基，氰基或羟甲基，X表示2位或3位的硝基，2，3-二氯或一个含有＝N-O-N＝结构的与2，3位相连的环，制剂还含有溶于水的填料，其重量份数为1至20，最好取2至15，在适当场合还加入一些常用的助剂和赋形剂。
根据本发明，特别值得注意的是二氢吡啶制剂的添加剂，如易溶于水的填料，糖和/或糖醇，象这样的如。乳糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，甘露糖醇和山梨（糖）醇，和/或易溶于水的盐，如，镁盐，钙盐，钾盐，钠盐和铵盐，也可能是以阴离子存在的盐，如氯化物，碳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，乙酸盐和碳酸氢盐。
根据本发明，其二氢吡啶制剂，其中最好选择包含通式Ⅰ重量份数为1份的二氢吡啶。其中，R1和R2总是互不相同的，特别在nisoldipine，nimodipine或nitrenelipine中，其易溶填料的重量份数为2至15份，特别要用乳糖和/甘露糖醇。
就溶于水的填料来说应该是生理可以接受的物质，它们的溶解性至少是每100mg水溶解15g，在25℃时，至少是每100mg水溶解20g。
根据本发明被制成颗粒状的化合物制剂，是由二氢吡啶活性化合物和易溶于水填料一起通过潮湿颗粒加工或经干燥压制成型为最终的颗粒，在那里，至少要适当的加入一种压片助剂，以形成药片。
根据本发明所用的二氢吡啶，最好选择通式Ⅱ的叉化合物和通式Ⅲ烯胺化合物反应而制得。
R1，R2，R3和X正如通式Ⅰ表明的，在低脂肪醇作为溶剂存在时，温度在40至100℃。
这个反应优点在于：使用低摩尔浓度的通式Ⅲ烯胺化合物和除去反应生成的水，在反应期间，适当的用恒沸点蒸馏。
制备通式为Ⅱ的化合物，最好选择在低脂肪醇作溶剂时，一定摩尔量的醋羧酸酯和芳香醛反应，特别是醇要具有1至4有碳原子，同时在一定量的催化剂杂氮环己烷醋酸盐的存在下，温度在20至70℃之间。
制备通式Ⅲ的烯胺化合物是由酮羧酸酯和氨在低脂肪醇存在下进行反应，最好选用异丙醇，温度在0至50℃之间。
所提及的助剂和赋形剂的例子为：分解促进剂，如淀粉，改性淀粉，纤维素，纤维素衍生物，交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），藻酸钠和固体硅胶;粘合剂如明胶，黄蓍胶，葡萄糖浆，淀粉浆糊，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），纤维素衍生物，聚乙烯乙二醇，分子量1000-5000（PEG）和藻酸盐;润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，石蜡，滑石，植物脂肪或动物脂肪，油和蜡，聚乙烯吡咯烷酮，分子量，1000-5000以及硅酮。硫酸钙，碳酸钙，磷酸二氢钙和磷酸三氢钙，碳酸镁，碱式碳酸镁，氯化钠，柠檬酸钠和柠檬酸钾，酒石酸盐，丁二酸盐，淀粉，改性淀粉，纤维素，粉状纤维素;糖类，如乳糖，蔗糖，葡萄糖和糖醇，如甘露糖醇和山梨（糖）醇。
特别值得注意的是添加助剂，赋形剂和填料中所包含的组份如，淀粉，改性淀粉，如糊状淀粉，纤维素，聚乙烯吡啶烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，胶体硅胶，蔗糖，碱式碳酸镁，硬脂酸镁和硬脂酸钙箭等。
对现有技术的叙述，本发明是极其令人惊奇的，由二氢吡啶和上述填料这一一起制成的微溶二氢吡啶颗粒在释放过程中可以取得有效的增加，同时在生物利用率上得到了重大的改进是有可能的。根据文章的叙述，取得这样的效果不依赖于附加助剂的存在，其增加释放率而取决了，如，络合物，表面活性物质和水溶聚合物等成份。
上述的微溶二氢吡啶是指每升至多能溶20mg的二氢吡啶，温度在25℃。
利用美国搅拌用的浆形棒，在下条件下进行释放试验：
0.1NHCL400ml
搅拌速度每分钟100转
根据本发明的制剂（例1的产品），两小时后，制剂到了约80%的nitrendipine的释放率。与传统的nitrendipine小片的公式叙述相符，其中用的nitrendipine是同样的晶状组合物，其中包括同样的助剂，2小时后显示出来的释放率仅约40%。从表格1可知释放的改进是明显的。
表1
含有nitrendipine小片的vitro释放：（用美国浆形棒搅拌法）。以nitrendipine的累积释放作为使用剂量的百分数。
小片 小片
释放时间（小时） 例1 对比例
0.25 29 12
0.5 56 21
1 69 34
2 84 41
对比实例
100g nitrendipine，玉米淀粉910g，粉状纤维素680g，550g碳酸钙和10g十二烷基磺酸钠在行星齿轮混合器中混合5分钟，然后把含水的二氢吡啶溶液（固体含量50g）制成颗粒，时间10分钟。使湿的组合物透过一个筛网，然后在流化床干燥器中干燥，使之最终含水量约为4.5%。被干燥的颗粒通过筛网被均匀的制成（筛网孔尺寸0.8mm），并与50g硬脂酸镁进行强有力的混合，然后，颗粒被压制成片成，片剂含量为235mg。
实施例
例1
100g nitrendipine，1200g乳糖，1280g改性淀粉，430g粉状纤维素，350g碳酸钙和10g十二烷基磺酸钠在行星齿轮混合器中混合5分钟，然后把含水的二氢吡啶溶液（固体含量50g）制成颗粒，时间10分钟。使湿组合物通过筛网然后在流化床干燥器中干燥，使之最终含水量约为4.5%。干燥的颗粒通过筛网（0.8mm孔径尺寸）而均匀制成并与50g硬脂酸镁的强有力的混合，把颗粒压制成片剂，片剂重量为235g。片剂能被保健硝基纤维素复盖。
例2
50g nitrendipine，2216g甘露糖醇，2244g玉米淀粉，250g已预先变为糊状物的淀粉和750G粉状纤维素利用Tween80的水溶液（含量15g），在混合颗粒成粒器中使之制成颗粒。然后，湿组合物通过粗锉（穿孔尺寸4mm），然后干燥到剩余物的湿含量约3.8%，在循环空气干燥炉中，干燥颗粒通过筛网（网孔尺寸1.25mm）被均匀制成并与15g硬脂酸镁强有力的混和，然后压制成片剂，片剂重量277mg。
小片能被防光的保健涂层复盖。或者，颗粒能被填装成胶囊。
例3
1200g甘露糖醇，400g nitrendipine100g粉状纤维素，1800g玉米淀粉和40g十二烷基磺酸钠，在混合颗粒成粒器（例如Lodige MGT30）中混合1分钟，然后，在转子转速为每分钟200转的颗粒成粒器中，利用糊状淀粉（淀粉含量200g）使之形成颗粒，时间为5分钟。借助切碎装置Ⅱ，获得了平均约为200至300微米尺寸的颗粒。颗粒通过粗锉（穿孔2.0mm），然后在流化床干燥器（例如Glatt WST5）中干燥至最终含水量约4.0%，被干燥的颗粒借助于硬脂酸镁在混合器中使之混合，时间10分钟，然后压缩成平均直径为9mm，重量约237mg的小片。
形成的小片能另外的被不透明包衣复盖，其中包含如，红色氧化铁作为光的保护层。
例4
600g乳糖，200g nimoelipine，800g粉状纤维素，600g玉米淀粉，25g Tween80和50g硬脂酸镁在立方体混会器中使之混合，然后干燥压制（胶凝工作压力50下进行轧制，压实压力为35巴）。借助于1.25mm的筛网并与25g硬脂酸镁和200g玉米淀粉混合物碾碎混和，而均匀制成。最终颗粒被压制成片剂，片剂重量为250mg直径为9mm。
形成的小片能直接地使用，另外加入含有羟丙基甲基纤维素，聚氧乙烯和氧化铁的防药胶膜或其它生理上能接受的颜料。
例5
950g甘露糖醇，300g nisoldipine，1255g玉米淀粉，150g已预先转变成糊状的玉米淀粉，900g粉状纤维素在行星齿轮混合器中（collette MP20）中混合8分钟，在连续加入250mg，强度为2.0%的十二烷基磺酸钠的不透明溶液后，利用混合器转速的增加使之制成颗粒，时间5分钟，湿组合物被粗擦，在流化床干燥器中干燥至最湿含量约3.8%。然后借助于通过筛网（网孔尺寸1.0mm）制成一样的尺寸，利用75g硬脂酸镁混和后，获得了最混合物，压制成片型，小片含量为247mg。
另外，最后得到的小片可被包衣包住，包衣是不透光的。或者，颗粒可填装入硬胶胶囊。
Claims (9)
1、制备一类具有改善生物利用率的固体二氢吡啶制剂的方法，其特征在于通式Ⅰ的微溶二氢吡啶
其中，R1表示C1-C4的烷基，可取代或不取代C2-C3的烷氧基；
R2表示C1-C10的烷基，可取代或不取代C1-C3的烷氧基，三氟甲基或N-甲基-N-苄胺基；
R3表示C1-C4的烷基，氰基或羟甲基；
X表示2-或3-硝基，2，3-二氯或一个含有=N-O-N=的与2，3位相连的环，
是由通式Ⅱ的烯内鎓盐化合物，
其中R1和X正如上述定义的相同，与通式Ⅲ的烯胺化合物反应，
其中R2和R3正如上述所定义的相同，
并在碳原子数为1至4的低脂肪醇存在下以及温度在40和100℃之间反应制得的；利用重量份数为1至20份的易溶于水的助剂使上述化合物变为通式Ⅰ的重量份数为1份的化合物，在适当的场合下可加入一些其它常用的助剂和赋形剂，制备成一种具有改善生物利用率的制剂。
2、根据权利要求1所述制备二氢吡啶制剂的方法，其特征在于含有易溶于水的填料，从组成讲要含有乳糖和甘露糖醇。
3、根据权利要求1所述制备通式为Ⅰ的二氢吡啶制剂的方法，其特征在于R1和R2总是互不相同的。
4、根据权利要求1至3所述制备二氢吡啶制剂的方法，其特征在于含有微溶二氧吡啶的重量份数为1份，和重量份数为2至15份的易溶于水的填料。
5、根据权利要求1至4所述制备二氢吡啶制剂的方法，其特征在于含有Nitrendipine，nisoldipine或nimodipine。
6、根据权利要求1至5制备制剂的方法，其特征在于制剂是颗粒状的。
7、根据权利要求1所述制备制剂的方法，其特征在于：重量份数为1份的通式为I的微溶二氢吡啶和重量份数为1至20份的易溶填料，与助剂和赋形剂一起制成颗粒，在适当的场合这些颗粒还可进一步压制成常用的给药形式。
8、根据权利要求7的制备方法，其特征在于：给出的重量份数为1份的二氢吡啶和重量份数为2至15份的易溶于水的填料，并和淀粉，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅一起在颗粒形成器中形成水状颗粒，最后所得的颗粒同样地转变成常用的给药形式。
9、根据权利要求1所述的二氢吡啶制剂，可应用于调节（血液）循环失调。
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