CN216367909U - 基于微流控芯片的微球生产装置 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开基于微流控芯片的微球生产装置，属于微流控法制备微球技术领域。包括微流控芯片、预交联固化机构、交联机构和后处理机构，微流控芯片包括基体及设置在基体内的内相液流道、外相液流道和液滴流道，内相液流道、外相液流道和液滴流道三者相交形成剪切区域；预交联固化机构包括预交联固化槽，预交联固化槽设置在微流控芯片工位前侧；交联机构设置在微球出口工位前侧，交联机构包括交联槽，后处理机构包括清洗槽，清洗槽设置在交联槽工位前侧。本装置可较好的配合微球生产工艺，有效提高微球生产工艺的连续性，保证终产物微球质量和生产效率，也为微球生产工艺提供有效的生产条件。

Description

基于微流控芯片的微球生产装置

技术领域

本实用新型涉及一种微球生产装置，尤其涉及基于微流控芯片的微球生产装置，属于微流控法制备微球技术领域。

背景技术

微球（microsphere）一般是指粒径在50nm-2mm之间的球形颗粒，大部分为固体的颗粒或球。制备微球的载体材料很多，主要分为天然高分子微球（如：淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、壳聚糖微球等）和合成聚合物微球（如：聚乳酸微球）等。

微流控液滴技术是近年来在微流控芯片上发展起来的一种研究几微米至数百微米尺度范围内微液滴的生成、操控及应用的新技术。在微流控法生成液滴过程中，互不相溶的两种（或三种以上）液体分别作为连续相和分散相，在固定体积流率的注射泵的驱动下，各自进入微流控芯片中不同的微通道，当两股（或三股以上）流体在交叉点处相遇后，分散相流体继续延伸形成“塞状”或“喷射状”的液柱后在连续相流体的剪切和挤压作用下，由于自由界面不稳定性而破裂，“塞状”或“喷射状”的液柱被夹断，以微小体积单元的形式分散于连续相中形成液滴，后将液滴进行交联和清洗后，得到微球。其中，微流控芯片作为微反应器，可实现生化反应、试剂快速混合以及微颗粒合成等，极大程度地强化了微流控芯片的低消耗、自动化和高通量等优点。

目前，由于微球生产工艺的特殊性、已有设备条件等受限，导致微球生产工艺难以实现连续化、批量化及产业化，且微球制备过程中人为操作程序较多，容易引起产品性能不统一，并增加了产品污染风险。比如：在栓塞微球制备过程中，内相液体和外相液体分别通过注射泵注入至微流控芯片，在微流控芯片中剪切成液滴，然后，再进行后续的交联和清洗。目前，大部分微流控、交联、清洗设备仅是处于实验室阶段的小型设备，需要人为的衔接各处理步骤，这就很难使每一工序标准化，也难以投入到工厂中进行大规模化、工业化连续生产，并成为限制微流控生产微球技术走向工业化生产的瓶颈。

现有技术CN105709696A中公开“用于重金属废水处理的壳聚糖微球微流控一步合成法”，包括：配制壳聚糖水溶液作为分散相；配制加入交联剂的油相作为连续相；将所得的连续相与分散相通入微流控芯片进行剪切，形成壳聚糖液滴，并交联固化；将所得的交联固化的壳聚糖颗粒进行清洗后，烘干得到壳聚糖微球，其中，并未涉及或公开对应的生产设备；

此外，CN208732742U中公开“自动化微生物固定化成型设备”，其中，载体滴入到反应桶中，与固化剂反应，形成固定化微生物微球，从出料口排出；以及自动化微生物固定化成型设备，还包括清洗装置，清洗装置设置在反应桶的出料口下方，形成的固定化微生物微球从出料口排入清洗装置后，通过去离子水进行清洗。CN102211008A中公开“可拆卸T型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法”，仅仅涉及在摇床的作用下，有机溶剂从液滴中扩散出来，液滴固化后形成粒径均匀的聚合物微球；CN104829851A中公开“一种精确控制粒径的单分散明胶栓塞微球的制备方法”，其中，将分散相I、分散相II和连续相分别装入注射器中，分别通过微量注射泵连接微通道反应器，微通道反应器结构是由Θ管、收集管和外管组成，明胶液滴形成过程在微通道反应器中完成，分散相与连续相流通方向相同或相反；明胶水溶液和交联剂水溶液作为两路分散相，同时平行进入微通道反应器；收集生成的明胶液滴，置于烘箱中保温，明胶发生交联固化反应，得固化的明胶微球，然后进行微球分离、干燥，即得。

由上述可知，在微球生产过程中，涉及的生产设备要么是处于实验室阶段的小型设备，要么在微球生产工艺中是分开设置，即先进行液滴的剪切，再进行液滴的交联固化得到微球，最后再将所得微球收集以进行相应的清洗，因此该生产过程具有不连续性，容易在剪切、交联、清洗及收集等过程中引入外来杂质，最终使得终产物微球质量较差和生产效率较低，此外，由于设备的不连续性，易导致经微流控技术剪切的液滴之间容易互溶，形成大液滴，而导致后续的微球颗粒尺寸不均匀，致使指标难控制，进而影响后续产品质量和生产效率。

因此，急需一种使微球生产工艺能实现微球均一性、产量化、连续化、规模化生产等的装置。

发明内容

本实用新型旨在克服现有技术的不足，提出了基于微流控芯片的微球生产装置。在本技术方案中，通过微流控芯片、预交联固化机构、交联机构和后处理机构等设置，较好的配合于微球生产工艺，即有效提高微球生产工艺的连续性，保证终产物微球质量和生产效率，进而为微球生产工艺提供有效的生产条件。

为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：

基于微流控芯片的微球生产装置，包括微流控芯片、预交联固化机构、交联机构和后处理机构，微流控芯片包括基体及设置在基体内的内相液流道、外相液流道和液滴流道，内相液流道、外相液流道和液滴流道三者相交形成剪切区域，且内相液流道、外相液流道和液滴流道之间形成连续的通道；

预交联固化机构包括预交联固化槽，预交联固化槽设置在微流控芯片工位前侧，预交联固化槽连接有交联液管Ⅰ，预交联固化槽上设置有微球出口；

交联机构设置在微球出口工位前侧，交联机构包括交联槽，交联槽连接有交联液管Ⅱ；

后处理机构包括清洗槽，清洗槽设置在交联槽工位前侧，清洗槽连接有清洗液管；

基体、预交联固化槽、交联槽和清洗槽之间形成液滴生成、预交联固化、交联及清洗的通道。

进一步的，所述微流控芯片包括采用3D打印技术制备而成的微流控芯片，可以实现微流控芯片的精细化、产量化制备，进而保证本生产系统可以规模化、批量化生产微球。

进一步的，所述微流控芯片中内相液流道通过内相液管连接有内相液储罐，内相液管上设置有内相液注射泵；微流控芯片中外相液流道通过外相液管连接有外相液储罐，外相液储罐上设置有外相液注射泵；微流控芯片中液滴流道通过液滴排出管与预交联固化槽连接。该设置保证内相液和外相液有效的、有序的、可控的和稳定的进入至微流控芯片内，以及经剪切生成的液滴顺利通入至预交联固化槽中，进而保证各操作步骤的有序性。

进一步的，所述预交联固化槽纵截面呈梯形、“U”形或“V”形，促使液滴由于自身重力而沉向预交联固化槽下部，而保证液滴与交联液之间的接触概率，提高的预交联固化效率和质量，间接的提高微球的均一性。

进一步，所述微球出口设置在预交联固化槽底部，便于更好的将预交联固化槽底部和/下部的微球排出，提高该操作步骤的有效性。

进一步的，所述微球出口通过微球排出管与交联机构连接，保证经预交联固化机构中预交联固化后的微球顺利通入至交联机构中，进而保证该操作步骤的有序性和稳定性。

进一步的，所述交联槽和清洗槽上均设置有搅拌器。在交联槽中，搅拌器一方面可以使新加入的交联液混合均匀，以及避免交联槽中存在交联液出现分层、偏析等情况；另一方面通过搅拌交联液，来带动交联槽中的微球不停运动，使微球交联更均匀、更完全。在清洗槽中，搅拌器一方面通过搅拌使清洗出的废弃物质均匀分散在清洗液中，以避免清洗槽内出现废弃物质的聚集；另一方面通过搅拌清洗液，来带动清洗槽中的微球不停运动，提高清洗效果。

本技术方案中，涉及“工位前侧”、“内”、“之间”、“上”、“下部”、“前侧底部”等位置关系，是根据实际使用状态下的情况而定义的，为本技术领域内的常规用语，也是本领域术人员在实际使用过程中的常规用语。

在本技术方案的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，属于“设置”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是便捷式连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通，除非为本实用新型中特别限定或定义。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本实用新型中的具体含义。

采用本技术方案，带来的有益技术效果为：

本实用新型通过微流控芯片、预交联固化机构、交联机构和后处理机构等设置，较好的配合于微球生产工艺，即有效提高微球生产工艺的连续性，保证终产物微球质量和生产效率，进而为微球生产工艺提供有效的生产条件；同时，实现微球的均一性、产量化、连续化和规模化生产等；

本实用新型将各部件进行有效的布置，能较好的配合于微球的规模化和工业化等生产工艺，提高微球生产工艺的连续化、稳定性和可控性等。

附图说明

图1为实施例1中各部件根据工作原理的布置图；

图2为本实用新型中微流控芯片结构剖面图；

图3为本实用新型中预交联固化槽结构示意图；

图4为实施例3中预交联固化槽结构示意图；

其中：1、微流控芯片，11、基体，12、内相液流道，13、外相液流道，14、液滴流道，15，液滴排出管，2、预交联固化机构，21、预交联固化槽，22、交联液管Ⅰ，23、微球出口，24、微球排出管，25、高浓度交联液储罐，26、混合槽，27、液体泵，3、交联机构，31、交联槽，32、交联液管Ⅱ，33、搅拌器，34、电导率检测仪，35、交联液储罐，36、交联废液暂存罐，4、后处理机构，41、清洗槽，42、清洗液管，43、清洗废液管，5、内相液管，6、内相液储罐，7、内相液注射泵，8、外相液管，9、外相液储罐，10、外相液注射泵。

具体实施方式

下面通过对本实用新型实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本实用新型的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本实用新型保护的范围。

实施例1

如图1所示：基于微流控芯片1的微球生产装置，包括微流控芯片1、预交联固化机构2、交联机构3和后处理机构4，如图2所示：微流控芯片1包括基体11及设置在基体11内的内相液流道12、外相液流道13和液滴流道14，内相液流道12、外相液流道13和液滴流道14三者相交形成剪切区域，且内相液流道12、外相液流道13和液滴流道14之间形成连续的通道；预交联固化机构2包括预交联固化槽21，预交联固化槽21设置在微流控芯片1工位前侧，预交联固化槽21连接有交联液管Ⅰ22，预交联固化槽21上设置有微球出口23（如图3所示）；交联机构3设置在微球出口23工位前侧，交联机构3包括交联槽31，交联槽31连接有交联液管Ⅱ32；后处理机构4包括清洗槽41，清洗槽41设置在交联槽31工位前侧，清洗槽41连接有清洗液管42；

基体11、预交联固化槽21、交联槽31和清洗槽41之间形成液滴生成、预交联固化、交联及清洗的通道。

其中，交联液管Ⅰ22和交联液管Ⅱ32可以连接同一交联液储罐35（提供一定浓度的交联液）；或者，交联液管Ⅰ22连接交联液储罐Ⅰ，交联液管Ⅱ32连接有交联液储罐Ⅱ，交联液储罐Ⅰ与交联液储罐Ⅱ中的交联液浓度相等或不等；再或者，交联槽31上设置有交联废液出口，交联废液出口通过回收管连接有交联废液暂存罐36，回收管上设置电导率检测仪34，交联废液暂存罐36连接有混合槽26（混合槽26也设置有搅拌器33），混合槽26连接有高浓度交联液储罐25，混合槽26与交联液管Ⅰ22连接，交联液管Ⅰ22上设置有液体泵27，即在进行液滴的预交联固化时，可以使用自交联槽31中回收的交联废液（在混合槽26中，交联废液在高浓度交联液的浓度调整下，得到一定浓度的交联液），进而采用本生产装置，而保证微球生产工艺的有序性、可控性、经济性和环保性等。

对于清洗槽41，还可以这样设置：清洗槽41通过清洗液管42连接有清洗液储罐，清洗槽41上还设置有清洗废液出口，清洗废液出口通过清洗废液管43连接有清洗废液暂存罐，进而采用本生产装置，而保证微球生产工艺的有序性、可控性和环保性等。

在本技术方案中，根据实际需求，在对应管线上设置液体泵27、隔膜泵、电磁阀、电导率检测仪34等，其中，涉及的液体泵27、隔膜泵、电磁阀、电导率检测仪34等为成熟的现有技术。

实施例2

基于实施例1，本实施例更进一步的，

微流控芯片1为采用3D打印技术制备而成的微流控芯片，可以实现微流控芯片1的精细化、产量化制备，进而保证本生产系统可以规模化、批量化生产微球。

其中，微流控芯片1中内相液流道12通过内相液管5连接有内相液储罐6，内相液管5上设置有内相液注射泵7；微流控芯片1中外相液流道13通过外相液管8连接有外相液储罐9，外相液储罐9上设置有外相液注射泵10；微流控芯片1中液滴流道14通过液滴排出管15与预交联固化槽21连接。该设置保证内相液和外相液有效的、有序的、可控的和稳定的进入至微流控芯片1内，以及经剪切生成的液滴顺利通入至预交联固化槽21中，进而保证各操作步骤的有序性。

实施例3

基于实施例1-2，本实施例更进一步的，

预交联固化槽21纵截面呈梯形、“U”形或“V”形，促使液滴由于自身重力而沉向预交联固化槽21下部，而保证液滴与交联液之间的接触概率，提高的预交联固化效率和质量，间接的提高微球的均一性。

其中，微球出口23设置在预交联固化槽21前侧底部，便于更好的将预交联固化槽21底部和/下部的微球排出，提高该操作步骤的有效性。

此外，对于预交联固化槽21，还可以这样设置：交联液管Ⅰ22固定设置在预交联固化槽21内壁上，交联液管Ⅰ22上设置有呈均匀分布的喷嘴（比如：旋转式喷嘴、扇形喷嘴、柱流喷嘴及直流喷嘴中的一种或任意两种以上的组合，增加交联液喷洒面积，即提高交联液与液滴之间的接触概率。），喷嘴设置在液滴排出管15出口的工位后侧，从喷嘴均匀喷出的交联液不断冲刷经该交联液交联固化后的微球，既保证微球随着交联液体的流动顺利进入到后续工位，也避免微球在接收槽中出现堆积、堵塞等情况（如图4所示）。

以及，预交联固化槽21内设置有用于固定液滴排出管15的固定机构。

实施例4

基于实施例1-3，本实施例更进一步的，

微球出口23通过微球排出管24与交联机构3连接，保证经预交联固化机构2中预交联固化后的微球顺利通入至交联机构3中，进而保证该操作步骤的有序性和稳定性。

实施例5

基于实施例1-4，本实施例更进一步的，

交联槽31和清洗槽41上均设置有搅拌器33（比如：SR-MS-20L磁力搅拌器33）。在交联槽31中，搅拌器33一方面可以使新加入的交联液混合均匀，以及避免交联槽31中存在交联液出现分层、偏析等情况；另一方面通过搅拌交联液，来带动交联槽31中的微球不停运动，使微球交联更均匀、更完全。在清洗槽41中，搅拌器33一方面通过搅拌使清洗出的废弃物质均匀分散在清洗液中，以避免清洗槽41内出现废弃物质的聚集；另一方面通过搅拌清洗液，来带动清洗槽41中的微球不停运动，提高清洗效果。

Claims (7)

1.基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，包括微流控芯片（1）、预交联固化机构（2）、交联机构（3）和后处理机构（4），微流控芯片（1）包括基体（11）及设置在基体（11）内的内相液流道（12）、外相液流道（13）和液滴流道（14），内相液流道（12）、外相液流道（13）和液滴流道（14）三者相交形成剪切区域，且内相液流道（12）、外相液流道（13）和液滴流道（14）之间形成连续的通道；

预交联固化机构（2）包括预交联固化槽（21），预交联固化槽（21）设置在微流控芯片（1）工位前侧，预交联固化槽（21）连接有交联液管Ⅰ（22），预交联固化槽（21）上设置有微球出口（23）；

交联机构（3）设置在微球出口（23）工位前侧，交联机构（3）包括交联槽（31），交联槽（31）连接有交联液管Ⅱ（32）；

后处理机构（4）包括清洗槽（41），清洗槽（41）设置在交联槽（31）工位前侧，清洗槽（41）连接有清洗液管（42）；

基体（11）、预交联固化槽（21）、交联槽（31）和清洗槽（41）之间形成液滴生成、预交联固化、交联及清洗的通道。

2.根据权利要求1所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述微流控芯片（1）为采用3D打印技术制备而成的微流控芯片。

3.根据权利要求1或2所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述微流控芯片（1）中内相液流道（12）通过内相液管（5）连接有内相液储罐（6），内相液管（5）上设置有内相液注射泵（7）；微流控芯片（1）中外相液流道（13）通过外相液管（8）连接有外相液储罐（9），外相液储罐（9）上设置有外相液注射泵（10）；微流控芯片（1）中液滴流道（14）通过液滴排出管（15）与预交联固化槽（21）连接。

4.根据权利要求1所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述预交联固化槽（21）纵截面呈梯形、“U”形或“V”形。

5.根据权利要求1所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述微球出口（23）设置在预交联固化槽（21）前侧底部。

6.根据权利要求1所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述微球出口（23）通过微球排出管（24）与交联机构（3）连接。

7.根据权利要求1所述的基于微流控芯片（1）的微球生产装置，其特征在于，所述交联槽（31）和清洗槽（41）上均设置有搅拌器（33）。

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