CN110681330B - 一种调控微颗粒形貌和孔结构的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种调控微颗粒形貌和孔结构的装置及方法。该调控微颗粒形貌和孔结构的装置为微通道反应器，其包括液滴产生区和超声诱导区，其中，所述超声诱导区设有超声诱导设备和微流控芯片；所述液滴产生区的通道为Y型微通道、T型微通道、流动共聚焦型通道和共流型通道中的一种或两种以上的组合；所述液滴产生区和所述超声诱导区采取独立分体设计。本发明还提供了利用上述装置调控聚乙烯醇微颗粒形貌和孔结构的方法。利用本发明提供的调控微颗粒形貌和结构的装置和方法制备微颗粒能够克服现有技术存在的工艺复杂、产品形状、内部孔结构难以精确控制等缺点，并且制备过程简单，微颗粒具有形貌/孔结构可控、粒度均一的优点。

Description

一种调控微颗粒形貌和孔结构的装置及方法
技术领域
本发明属于微纳米颗粒制备技术，具体涉及一种调控微颗粒形貌和孔结构的装置及方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
具有特定形貌或孔结构的微颗粒被广泛的应用于细胞球培养、药物靶向可控缓释载体、模板剂、吸附分离剂等，在医学、材料、电子等领域具有广泛的应用。采用水热法在模板剂的诱导下调控微颗粒的形貌是目前常用的方法，该方法可制备出设定形貌的微颗粒，但存在以下两个问题：(1)购买或合成特定结构和组成的模板剂，导致微颗粒制备的成本增加、工艺复杂化；(2)反应釜的体积一般是几十毫升或升级，在此尺度下进行反应，温度、混合、反应等条件很难保证完全一致，导致微颗粒产品很难达到尺寸、形貌和结构的均一、可控；(3)反应条件苛刻，需要较高的温度、压力。另外一种调控微颗粒形貌的方法是利用材料对光的敏感性，在反应区域覆盖所需形状的模板，同时加以紫外光的照射，当流体通过反应区时，即会固化成特定形状的微颗粒。该方法同样存在着模板需根据微颗粒形状来随时更改，微颗粒产品仅仅在某个面上实现形状化，不能实现360度立体形状化。
可见，现有技术并不能实现微颗粒在形貌和孔结构上的精确、可控调控。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种能够控制形貌和孔结构的微颗粒的装置及制备方法，该装置及制备方法采用超声场耦合微通道反应器进行，能够实现对于微颗粒的形貌和孔结构的准确控制。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种调控微颗粒形貌和结构的装置，所述装置为微通道反应器，所述微通道反应器包括：液滴产生区和超声诱导区，所述液滴产生区和超声诱导区相连；
所述液滴产生区使各组分汇聚成油包水液滴；
所述超声诱导区使各组分在超声作用下混合。
本发明采用超声耦合微反应器，并且将液滴产生区与诱导区分离的方式，通过调控流体参数或(和)超声参数，即可简单控制微颗粒的形貌、尺寸和内部孔结构。相比于发明人之前的专利CN201810002363.7，本发明不仅可以控制粒径，还可以调控形貌及内部孔结构。
在一些实施例中，所述装置还包括收集固化区。本发明的上述装置可以有效精确制备形貌/孔结构可控的微颗粒。
本申请中对液滴产生区的通道的结构并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述液滴产生区的通道为Y型微通道、T型微通道、流动共聚焦型通道和共流型通道中的一种或两种以上的组合。使各分散相分别从不同的通道泵入微通道反应器，使它们在液滴产生区汇聚成油包水液滴。
在一些实施例中，所述超声诱导区的通道上设置于所述超声清洗仪内；与现有的超声辅助微通道反应装置不同的是：本发明采用液滴产生区制备油包水液滴，将所有反应物料包裹在液滴中，每个液滴就是一个微反应器，然后再对液滴施加超声场，一方面保证每种物料配比的均一性，另一方面防止物料及产物沉积在通道中污染通道，再者，每个液滴的体积是在纳升级别，超声场对每个液滴进行作用时，液滴内物料的混合会更均匀速度更快。
在一些实施例中，所述换能器设置于所述超声诱导区的微流控芯片底部；此时，所述换能器的发射面与所述超声诱导区的微流控芯片之间没有间隙，超声传导效率高。
在一些实施例中，所述换能器集成于所述超声诱导区的微流控芯片之上；便于换能器的安装和拆卸。
本申请中，所述换能器可以采用28K、40K等系列超声波换能器，例如：HS-4PZT-4528、HS-4PZT-3825，购自深圳市太和达科技有限公司。
在一些实施例中，所述换能器为探头式换能器，设置于所述超声诱导区的微流控芯片之上的通道两侧；安装方便，可以根据实际需要及时地调整探头的位置和角度。
在一些实施例中，所述换能器粘贴于所述超声诱导区的微流控芯片的底部，所述换能器的发射面与所述超声诱导区的微流控芯片之间没有间隙，以提高超声传导效率，降低能耗。
本发明还提供了一种调控微颗粒形貌和结构的方法，包括：
将反应所需的各组分制备成相应的分散相；
将各分散相分别从不同的通道泵入微通道反应器，使它们在液滴产生区汇聚成油包水液滴；
使所述的油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下的混合，并形成预定形貌和孔结构的微颗粒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成具有预定形貌和孔结构的微颗粒；
洗涤、分离，即得。
本申请研究发现：当微颗粒中的相分离成都达到5-20％时离开超声诱导区，这个过程时诱导的同时发生混合和反应，物料发生反应后会发生固液两相分离，既可以保证在超声诱导区有充足的时间形成颗粒的形貌及内部孔结构，又能防止在超声诱导区保留时间太长，破坏其内部结构，从而实现对粒径、形貌及内部孔结构的全面调控。再者，若反应完全，产物密度较连续相大，会沉积在通道内，堵塞通道，阻碍反应的进行。
本申请中相分离度采用如下公式计算，
Figure BDA0002213103440000031
其中，d0为液滴的直径，dt溶质的直径，如图6、7所示。
若尺寸过大，后续沉积后易堵塞通道，若尺寸过小，粒径、形貌及内部孔结构的调控效果差。因此，在一些实施例中，所述油包水液滴的尺寸为10-500微米，优选为50-300微米；以获得较好的调控效果。
在一些实施例中，所述油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.2～0.7：1。使油包水液滴能够顺利通过通道，并对其粒径、形貌及内部孔结构进行全面调控。
在一些实施例中，所述微颗粒为聚乙烯醇微颗粒，反应所需的各组分为：聚乙烯醇溶液的质量浓度为2-10％，交联剂溶液的质量浓度为2-10％，催化剂溶液的浓度为0.1-3mol/L；油相为与水不互溶的油，并且油相含有质量浓度为1-10％的表面活性剂，以使各相能够发生交联反应，形成聚乙烯醇微球。
在一些实施例中，所述超声处理的频率为20-200kHz，优选为20-100kHz；所述超声处理的功率为5-1000W，优选为50-500W；所述超声处理的时间为10秒-2分钟。随着超声波的拉伸和压缩，液滴的形状也会出现相应改变，从而改变颗粒的形状。
在一些实施例中，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇低聚物，
在一些实施例中，所述聚乙烯醇的醇解度为85％以上，数均分子量为60000以上；
本申请对交联剂的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述交联剂为戊二醛、乙二醛、丁醛、甲醛中的一种或两种以上的组合；以使交联反应的顺利进行。
在一些实施例中，所述催化剂为水溶性质子酸；例如盐酸，提高反应效率。
在一些实施例中，所述混合溶液的pH值为0.5-5；
本申请对油相的具体组成并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述油相为难挥发的烷烃、液态石蜡、硅油、矿物油和植物油中的一种或两种以上的组合，更优选为液态石蜡；以形成稳定的油包水液滴。
在一些实施例中，所述表面活性剂为Span80、DC0749、EM90和Tween20中的一种或两种以上的组合，有效地降低油水界面张力，提高了增溶能力。
本方面还提供了任一上述的调控微颗粒形貌和结构的装置在制备用于细胞球培养、药物靶向可控缓释载体、模板剂、吸附分离剂的微颗粒中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的调控微颗粒形貌和结构的装置是一种超声耦合微通道反应器，其结构简单可行、所制备的微颗粒形貌/结构可方便调控，例如：采用本发明的超声耦合微通道反应器制备的聚乙烯醇微颗粒具有的粒径可控、形貌/孔结构可控。
(2)本发明提供的调控微颗粒形貌和结构的装置中设置的超声诱导区既可实现液滴内多组分的快速充分混合，又能够灵活调控液滴形状，从而可实现具有特定形貌/结构微颗粒的连续制备。
(3)不同于传统的反应装置，本发明提供的调控微颗粒形貌和结构的装置可以实现低能耗、连续化操作，若将多个微通道反应器简单并联则可以快速增加产量，提高生产效率，无任何放大效应。
(4)本申请的装置结构简单、操作方便、具有普适性，易于推广。
综上所述，利用本发明提供的调控微颗粒形貌和结构的装置和方法制备微颗粒能够克服现有技术存在的工艺复杂、产品形状、内部孔结构难以精确控制等缺点，并且制备过程简单，微颗粒具有形貌/孔结构可控、粒度均一的优点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为超声耦合微通道反应器示意图。
图2为实施例1获得的PVA微颗粒及其剖面扫描电镜图。
图3为实施例2获得的PVA微颗粒及其剖面扫描电镜图。
图4为实施例3获得的PVA微颗粒及其剖面扫描电镜图。
图5为实施例4获得的PVA微颗粒及其剖面扫描电镜图。
图6为本申请相分离度计算的示意图。
图7为液滴在不同相分离度时的实物图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术并不能实现微颗粒在形貌和孔结构上的精确、可控调控的问题。因此，本发明提出一种调控微颗粒形貌和孔结构的装置，其中，该装置为微通道反应器，其包括液滴产生区和超声诱导区，其中，所述超声诱导区设有超声诱导设备和微流控芯片。
在上述装置中，液滴产生区用于使分散相在连续相的剪切作用下形成尺寸均一的液滴，优选地，所述液滴产生区的通道为Y型微通道、T型微通道、流动共聚焦型通道和共流型通道中的一种或两种以上的组合。分散相、连续相的注入可以通过微量注射泵进行控制。
在上述装置中，超声诱导区的作用是：一方面使液滴内多组分快速、充分混合，一方面利用声能使液滴发生形状和孔隙的变化。本发明通过调控超声的频率、功率、工作时间等参数，可以使液滴内流体实现快速均匀混合，也可以使液滴发生形变，但液滴不发生破乳。
在上述装置中，优选地，所述液滴产生区和所述超声诱导区采取独立分体设计，两者之间通过塑料管(材质可以是聚乙烯PE、聚丙烯PP、聚氯乙烯PVC、尼龙PA、聚四氟乙烯PTFE等)或者金属管(材质可以是不锈钢、铜、铝等)连接，优选为透明的塑料软管。通过将液滴产生区和超声诱导区采用独立分体设计，使二者分离，能够稳定地产生粒径均一的液滴，避免超声的声场对液滴产生过程造成影响。
在上述装置中，优选地，所述超声诱导设备为能够产生超声的装置，更优选包括换能器和/或超声清洗仪。超声换能器不限于压电陶瓷片，还可以是外接聚焦头的换能器，其对称分布在通道两边。
本申请中，所述超声清洗仪可以为KQ-700V超声波清洗机、舒美牌KQ-300E型超声波清洗机，购自昆山市超声仪器有限公司。
上述超声诱导设备可以采用以下设置方式，但不限于此：1、当采用超声清洗仪时，超声诱导区的微流控芯片设置于超声清洗仪内；2、当采用换能器时，可以采用以下三种方式之一，但不限于此：方式一，换能器设置于超声诱导区的微流控芯片底部；方式二，换能器集成于超声诱导区的微流控芯片之上；方式三，换能器为探头式换能器，设置于超声诱导区的微流控芯片之上的通道两侧。优选地，所述换能器粘贴于所述超声诱导区的微流控芯片的底部，所述换能器的发射面与所述超声诱导区的微流控芯片之间没有间隙；更优选地，换能器的发射面均匀涂覆有一层凡士林，芯片粘贴在该涂层上。
在上述装置中，优选地，该装置还包括收集固化区，或称老化区，用于收集未完全固化的液滴并使其完全交联以得到具有一定形貌的微颗粒。收集固化区可以设置收集瓶，收集瓶内预装油相流体，收集管伸入收集液液面下，收集瓶口密封。
在上述装置中，各部分的通道所用的材料可以是聚二甲基硅氧烷(PDMS)，也可以是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
本发明还提供了一种调控聚乙烯醇微颗粒形貌和孔结构的方法，其包括以下步骤：
将第一分散相的聚乙烯醇溶液、作为第二分散相的交联剂水溶液和催化剂水溶液、作为连续相的油相泵入微通道反应器，在液滴产生区形成包含有聚乙烯醇、交联剂和催化剂组分的油包水液滴；
使油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下的快速充分混合，同时油包水液滴在超声的作用下发生形貌的变化，形成预定形貌和孔结构的微颗粒；不同的超声条件也可以调控微颗粒的内部孔结构；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应(可以在收集固化区进行，例如收集瓶内)，形成具有预定形貌和孔结构的微颗粒；
洗涤、分离所述微颗粒，得到尺寸均一、形貌/孔结构可控的聚乙烯醇微颗粒。
在本发明中，液滴在超声诱导区发生固化出现相分离状态时，此时刚好可以固定液滴的形状，但又没固化完全(若固化完全，固化后的微颗粒很容易沉积在通道中，堵塞通道)，液滴能顺利从固化区流入收集固化区，使反应顺利进行。
在上述方法中，优选地，所述油包水液滴的尺寸为10-500微米，更优选为50-300微米。
在上述方法中，优选地，所述超声处理的频率为20-200kHz，更优选为20-100kHz。
在上述方法中，优选地，所述超声处理的功率为5-1000W，更优选为50-500W；本发明的超声功率与液滴的尺寸需要匹配，使得液滴在稳态的形状振动模式。功率太小液滴不会发生任何变化，或者只发生体积变化而不发生形状变化；功率太大液滴发生瞬间的破乳。
在上述方法中，优选地，所述超声处理的时间为10秒-2分钟。本发明的超声作用时间与催化剂的加入量有关，即与PVA与交联剂的固化速率相匹配，优选的PVA与交联剂发生交联反应，相分离度达到5-20％时微颗粒从超声诱导区离开，否则会出现形状不能保持又恢复成球型，抑或会出现凝胶网络破坏，微颗粒破碎。
在上述方法中，优选地，所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为2-10％。
在上述方法中，优选地，所述交联剂水溶液的质量浓度为2-10％。
在上述方法中，优选地，所述催化剂水溶液的浓度为0.1-3mol/L。
在上述方法中，优选地，所述油相为与水不互溶的油，并且油相含有质量浓度为1-10％的表面活性剂。
在上述方法中，优选地，所述第一分散相和第二分散相的流速分别为0.1-4mL/h，并且二者的流速相同。
在上述方法中，优选地，所述连续相的流速为1-20mL/h。第一分散相和第二分散相经连续相的剪切，形成油包水液滴。
在上述方法中，优选地，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇低聚物，更优选地，所述聚乙烯醇的醇解度为85％以上，数均分子量为60000以上。
在上述方法中，优选地，所述交联剂为戊二醛、乙二醛、丁醛、甲醛中的一种或两种以上的组合。
在上述方法中，优选地，所述催化剂为水溶性质子酸。
在上述方法中，优选地，所述混合溶液的pH值为0.5-5。
在上述方法中，优选地，所述油相为难挥发的烷烃、液态石蜡、硅油、矿物油和植物油中的一种或两种以上的组合，更优选为液态石蜡。
在上述方法中，优选地，所述表面活性剂为Span80、DC0749、EM90和Tween20中的一种或两种以上的组合。
本发明所提供的方法通过采用不同的原料、控制不同的参数能够得到不同形貌的聚乙烯醇微球，例如：
将浓度为3wt％的聚乙烯醇溶液、浓度为0.4moL/L的戊二醛溶液、浓度为0.2mol/L的盐酸水溶液、含2wt％EM90的液体石蜡泵入微通道反应器，在液滴产生区形成包含有聚乙烯醇、交联剂和催化剂组分的油包水液滴；其中，聚乙烯醇的醇解度为97％，数均分子量为10万；聚乙烯醇溶液、戊二醛溶液和盐酸水溶液的流速分别为0.3mL/h；液体石蜡的流速为2mL/h；
使油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下快速充分混合，同时油包水液滴在超声的作用下发生形貌和内部孔结构的变化，形成具有球形形貌的微颗粒；其中，超声诱导区的通道的宽×高×长尺寸为300微米×300微米×100000微米，油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.2，超声诱导区的通道结构为环型，将压电陶瓷片式换能器紧贴在环形通道下面，超声频率17kHz，功率350W，超声处理的时间为160秒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成具有球形形貌的聚乙烯醇微球；
或者，
将浓度为3wt％的聚乙烯醇溶液、浓度为0.4moL/L的戊二醛溶液、浓度为0.2mol/L的盐酸水溶液、含2wt％EM90的液体石蜡泵入微通道反应器，在液滴产生区形成包含有聚乙烯醇、交联剂和催化剂组分的油包水液滴；其中，聚乙烯醇的醇解度为97％，数均分子量为10万；聚乙烯醇溶液、戊二醛溶液和盐酸水溶液的流速分别为0.5mL/h；液体石蜡的流速为1.0mL/h；
使油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下快速充分混合，同时油包水液滴在超声的作用下发生形貌和内部孔结构的变化，形成具有纺锤形形貌的微颗粒；其中，超声诱导区的通道的宽×高×长尺寸为300微米×300微米×100000微米，油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.7，超声诱导区的通道结构为环型，将压电陶瓷片式换能器紧贴在环形通道下面，超声频率28kHz，功率560W，超声处理的时间为160秒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成纺锤形且内部具有蜂窝大孔的聚乙烯醇微球；
或者，
将浓度为3wt％的聚乙烯醇溶液、浓度为0.4moL/L的戊二醛溶液、浓度为0.6mol/L的盐酸水溶液、含2wt％EM90的液体石蜡泵入微通道反应器，在液滴产生区形成包含有聚乙烯醇、交联剂和催化剂组分的油包水液滴；其中，聚乙烯醇的醇解度为97％，数均分子量为10万；聚乙烯醇溶液、戊二醛溶液和盐酸水溶液的流速分别为0.5mL/h；液体石蜡的流速为1.0mL/h；
使油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下快速充分混合，同时油包水液滴在超声的作用下发生形貌和内部孔结构的变化，形成具有纺锤形形貌的微颗粒；其中，超声诱导区的通道的宽×高×长尺寸为300微米×300微米×100000微米，油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.7，超声诱导区的通道结构为环型，将压电陶瓷片式换能器紧贴在环形通道下面，超声频率68kHz，功率400W，超声处理的时间为60秒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成纺锤形且内部具有致密小孔的聚乙烯醇微球；
或者，
将浓度为3wt％的聚乙烯醇溶液、浓度为0.4moL/L的戊二醛溶液、浓度为2.0mol/L的盐酸水溶液、含5wt％EM90的液体石蜡泵入微通道反应器，在液滴产生区形成包含有聚乙烯醇、交联剂和催化剂组分的油包水液滴；其中，聚乙烯醇的醇解度为97％，数均分子量为10万；聚乙烯醇溶液、戊二醛溶液和盐酸水溶液的流速分别为0.5mL/h；液体石蜡的流速为1.0mL/h；
使油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下快速充分混合，同时油包水液滴在超声的作用下发生形貌和内部孔结构的变化，形成具有类球形形貌的微颗粒；其中，超声诱导区的通道的宽×高×长尺寸为300微米×300微米×100000微米，油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.5，超声诱导区的通道结构为环型，将压电陶瓷片式换能器紧贴在环形通道下面，超声频率100kHz，功率300W，超声处理的时间为20秒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成具有由一次颗粒堆集形成的类球形呈贯通的疏松孔的聚乙烯醇微球；
在上述方法中，聚乙烯醇溶液、戊二醛溶液的溶剂可以根据需要选择，例如磷酸盐缓冲溶液、水等。
以下通过具体的实施例对本申请的技术方案进行说明。
实施例1
本实施例提供了一种调控微颗粒形貌和结构的装置，该装置是基于超声耦合微通道反应器，结构如图1所示，包括液滴产生区、超声诱导区和老化区；
液滴产生区的通道的宽度为50微米、高度为50微米，其为流动聚焦型微通道，包括两个分散相通道、两个连续相通道；
超声诱导区的通道宽度为300微米、高度为300微米，长度为10厘米。采用环形通道结构使通道完全处于压电陶瓷片上。
本实施例所提供的微通道反应器可以用于制备单分散聚乙烯醇微球，但不限于此，在制备单分散聚乙烯醇微球时可以按照以下步骤进行：
将2.0g鲸蜡基/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(EM90)加入盛放有98g矿物油的烧杯中，采用磁力搅拌的方式缓慢进行搅拌，然后经过过滤，获得连续相溶液；
将3克醇解度为97％、分子量为10万的聚乙烯醇溶于97克水中，获得第一分散相溶液；
将8克质量百分含量为50％的戊二醛溶液、2毫升摩尔浓度为10mol/L的盐酸混入90克水中，获得第二分散相溶液；
将连续相溶液、第一分散相溶液、第二分散相溶液分别装入20mL的注射器中，置于微量注射泵上，并与液滴产生芯片相连，设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.3mL/h，连续相溶液的流速为2mL/h，使分散相和连续相在微通道反应器中的液滴产生区通道交汇处相遇，不断生成尺寸为60微米的油包水液滴，液滴内溶液组分为聚乙烯醇、戊二醛和盐酸；
液滴在经过超声诱导区时，在超声波(换能器频率为17kHz，功率350W)的作用下对液滴进行诱导，当微颗粒中的相分离程度达到10％时，使微颗粒快速离开超声诱导区，进过诱导后的液滴在收集瓶中老化20分钟以上后进行分离、清洗；
用无水乙醇洗涤产物，获得PVA微颗粒，颗粒形貌如图2所示，由于超声强度较弱，未能造成液滴的形变，所以产品PVA微颗粒仍旧保持球形，但是从微球的剖面图可以看出，在超声的作用下微球内部呈现均匀的微孔结构。
实施例2
液滴产生区通道尺寸为100微米，试剂的配方同实施例1，设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为210微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1换能器频率为28kHz，功率560W。
产物经洗涤分离后，获得PVA微颗粒，形貌如图3所示，由于超声强度增强，且也许液滴尺寸在共振区间，使得液滴伸缩振动强烈，形变增加，微颗粒呈纺锤形。另外从微颗粒的剖面图可以看出，微颗粒内部呈蜂窝大孔结构。
实施例3
液滴产生通道尺寸为100微米，聚乙烯醇浓度为3wt％、戊二醛的浓度为0.4moL/L、盐酸水溶液的浓度为0.6mol/L，油相采用含2wt％EM90的液体石蜡。
设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为210微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1，换能器频率为68kHz，功率400W。
产物经洗涤分离后，获得PVA微颗粒，形貌如图4所示，相比于实施例2，微颗粒的形貌基本保持纺锤形，但尺寸均一性变差，且部分微颗粒表面有大的气泡坑，这可能是超声频率继续增强，导致空化形成的气泡急剧爆破造成的。从剖面图可以看出内部呈致密小孔结构。
实施例4
液滴产生通道尺寸为100微米，聚乙烯醇浓度为3wt％、戊二醛的浓度为0.4moL/L、盐酸水溶液的浓度为2mol/L，油相采用含5wt％EM90的液体石蜡。
设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为150微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1，超声频率100kHz，功率300W。
产物经洗涤分离后，获得PVA微颗粒，形貌如图5所示，微颗粒呈疏松的类球形，从剖面图可以看出微颗粒是由尺寸为几个微米大小的一次微颗粒堆集成的二次颗粒。
实施例5
液滴产生通道尺寸为100微米，聚乙烯醇浓度为3wt％、乙二醛的浓度为0.4moL/L、盐酸水溶液的浓度为2mol/L，油相采用含5wt％Span80的硅油。
设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为150微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1，超声频率150kHz，功率1000W。
产物经洗涤分离后，获得PVA微颗粒，球形度好，粒径分布宽，内部呈微孔结构。
实施例6
液滴产生通道尺寸为100微米，聚乙烯醇浓度为3wt％、甲醛的浓度为0.4moL/L、盐酸水溶液的浓度为2mol/L，油相采用含5wt％DC0749的矿物油。
设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为150微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1，超声频率200kHz，功率750W。
产物经洗涤分离后，获得透明的、弹性PVA微颗粒。
实施例7
液滴产生通道尺寸为100微米，聚乙烯醇浓度为3wt％、丁醛的浓度为0.4moL/L、盐酸水溶液的浓度为2mol/L，油相采用含5wt％Tween20的花生油。
设置第一分散相和第二分散相溶液的流速均为0.5mL/h，连续相溶液的流速为1mL/h，生成尺寸为150微米的液滴。
诱导区的通道尺寸和结构同实施例1，超声频率180kHz，功率850W。
产物经洗涤分离后，获得PVA微颗粒，颗粒成型差，易粘连。
对比例1
颗粒的制备过程同实施例2，不同之处在于：液滴混合均匀后，再进入超声诱导区。
实验结果表明：微粒为球形，内部无法形成蜂窝大孔结构。
对比例2
颗粒的制备过程同实施例2，不同之处在于：无超声诱导区，在液滴产生区增加超声处理，待形成类球形形貌的微颗粒，进入收集瓶中老化。
实验结果表明：微颗粒尺寸不均一，且内部无法形成蜂窝大孔结构。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (26)

1.一种调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，所述装置为微通道反应器，所述微通道反应器包括：液滴产生区和超声诱导区，所述液滴产生区和超声诱导区相连；
所述液滴产生区使各组分汇聚成油包水液滴；
所述超声诱导区使各组分在超声作用下混合。
2.如权利要求1所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，所述装置还包括收集固化区。
3.如权利要求1所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，所述液滴产生区的通道为Y型微通道、T型微通道、流动共聚焦型通道和共流型通道中的一种或两种以上的组合。
4.如权利要求1所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，所述超声诱导区的通道上设置于所述超声清洗仪内。
5.如权利要求4所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，换能器设置于所述超声诱导区的微流控芯片底部。
6.如权利要求4所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，换能器集成于所述超声诱导区的微流控芯片之上。
7.如权利要求4所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，换能器为探头式换能器，设置于所述超声诱导区的微流控芯片之上的通道两侧。
8.如权利要求4所述的调控微颗粒形貌和结构的装置，其特征在于，换能器粘贴于所述超声诱导区的微流控芯片的底部，换能器的发射面与所述超声诱导区的微流控芯片之间没有间隙。
9.一种调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，包括：
将反应所需的各组分制备成相应的分散相；
将各分散相分别从不同的通道泵入微通道反应器，使它们在液滴产生区汇聚成油包水液滴；
使所述的油包水液滴进入超声诱导区，并使其内部的各种组分在超声的作用下的混合，并形成预定形貌和孔结构的微颗粒；
当微颗粒中的相分离程度达到5-20％时，使微颗粒离开超声诱导区，然后使微颗粒内的各种组分深度反应，形成具有预定形貌和孔结构的微颗粒；
洗涤、分离，即得。
10.如权利要求9所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述油包水液滴的尺寸为10-500微米。
11.如权利要求10所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述油包水液滴的尺寸为50-300微米。
12.如权利要求9所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述油包水液滴的直径与微通道的宽度之间的比例为0.2～0.7：1。
13.如权利要求9所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述微颗粒为聚乙烯醇微颗粒，反应所需的各组分为：聚乙烯醇溶液的质量浓度为2-10％，交联剂溶液的质量浓度为2-10％，催化剂溶液的浓度为0.1-3mol/L；油相为与水不互溶的油，并且油相含有质量浓度为1-10％的表面活性剂。
14.如权利要求9所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述超声处理的频率为20-200kHz；所述超声处理的功率为5-1000W；所述超声处理的时间为10秒-2分钟。
15.如权利要求14所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述超声处理的频率为20-100kHz。
16.如权利要求14所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述超声处理的功率为50-500W。
17.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述聚乙烯醇为聚乙烯醇低聚物。
18.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为85％以上，数均分子量为60000以上。
19.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述交联剂为戊二醛、乙二醛、丁醛、甲醛中的一种或两种以上的组合。
20.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述催化剂为水溶性质子酸。
21.如权利要求20所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述催化剂为盐酸。
22.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，混合溶液的pH值为0.5-5。
23.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述油相为难挥发的烷烃、液态石蜡、硅油、矿物油和植物油中的一种或两种以上的组合。
24.如权利要求23所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述油相为液态石蜡。
25.如权利要求13所述调控微颗粒形貌和结构的方法，其特征在于，所述表面活性剂为Span80、DC0749、EM90和Tween20中的一种或两种以上的组合。
26.权利要求1-8任一项所述的调控微颗粒形貌和结构的装置在制备用于细胞球培养、药物靶向可控缓释载体、模板剂、吸附分离剂的微颗粒中的应用。
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