CN1995011A - 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋肉碱富马酸钙及其制备方法和用途，该左旋肉碱富马酸钙具有适于口服、稳定、非吸潮性的特点，而且比相应的内盐具有更强的营养及治疗作用；其制备方法为：将左旋肉碱内盐溶于乙醇或甲醇中，加入富马酸和含钙的碱，升温至70－80℃，剧烈搅拌，再回流1－5小时，降温在－5～5℃下冷冻至少2小时，抽滤得到左旋肉碱富马酸钙，再进行干燥，经检测合格即为产品；含有左旋肉碱富马酸钙的组合物可制成一种或多种药理学上可接受的赋形剂，特别优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊、咀嚼片，可用于人用饮食/营养增补剂，或兽用饲料增补剂，包括补钙用的增补剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的、不易吸潮的左旋肉碱药用可接受盐，特别是涉及一种左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途，属于医药中间体与食品添加剂的制备技术，适于制备人用或兽用的营养增补剂，包括补钙用营养增补剂组合物。
背景技术
左旋肉碱的功效已有很多报道，左旋肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱系列新产品而使病症得到改善，有报道说左旋肉碱还可以提高生殖能力。
还已知左旋肉碱的药学可接受盐和其内盐一样具有同样的治疗或营养作用，即没有毒性或副作用。且这些药学可接受盐能改善内盐的稳定性及易吸潮性，以广泛用于实际中，包括现在市场上已经非常普遍的左旋肉碱酒石酸盐(US 4,602,039，Lonza)和左旋肉碱富马酸盐(US 5,703,376，Sigma-Tau)，以及较新一点的左旋肉碱粘酸盐(US 5,952,379，Sigma-Tau)。
但是左旋肉碱酒石酸盐仍有较大的吸潮性，相对湿度超过60％会潮解，且其中的阴离子部分酒石酸本身并无任何营养或治疗作用，而左旋肉碱富马酸盐很不易吸潮，比左旋肉碱酒石酸盐能经受更高的相对湿度，且富马酸本身也是生物体代谢中，柠檬酸循环中的底物，食用后，可以很快的参加到入体代谢中去，作为能量物质发挥作用。
镁、钙等微量金属元素是人体所必需的，因此作为营养品它们的需求很广泛。流行病学研究表明，日常饮食和饮用水中钙、镁离子的比率与心脏局部缺血的发病率成明显的相关性。Goodman和Gilman所著的《治疗学药理基础》(1990)中对于镁和钙的药理及生理活性及治疗应用作了详细的评论。此外，《当今药物诊断与治疗》(1999)中对于钙、镁离子功能紊乱也有论述。
将左旋肉碱与这些金属离子结合，形成具有良好水溶性，易于被人体吸收的盐，增强左旋肉碱的营养及治疗作用，这一领域已有一些成果，但主要集中在含镁的复盐，如左旋肉碱富马酸镁和烷酰基左旋肉碱富马酸镁(US6,051,608，Sigma-Tau)；左旋肉碱酒石酸镁和烷酰基左旋肉碱酒石酸镁(WO98/45250，Sigma-Tau)；左旋肉碱柠檬酸(US 5,071,874，Lonza)和烷酰基L-肉碱柠檬酸镁(WO 98/44918，Sigma-Tau)。迄今为止，只有左旋肉碱半乳糖二酸钙有专利报道，但半乳糖二酸国内没有大批量生产，价格较昂贵。而最为常用的左旋肉碱富马酸盐没有形成与钙的复盐的报道。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有技术存在的上述不足，提供新的左旋肉碱药学可接受盐--左旋肉碱富马酸钙，及左旋肉碱富马酸钙的制备方法与用途。本发明给出的这种左旋肉碱富马酸钙具有适于口服、稳定、不易吸潮的特点，而且比相应的内盐具有更强的营养及治疗作用。
本发明给出的技术解决方案是：这种左旋肉碱富马酸钙的结构式为：
本发明提供这种左旋肉碱富马酸钙，是因为钙除了对牙齿和骨头又至关重要的作用外，还能维持细胞的生存和功能，对神经传导、维持免疫系统、帮助血液凝固、新陈代谢、肌肉收缩、以及心脏细胞有着重要的帮助。钙对维持体内酸碱平衡，维持和调节体内许多生化过程是必需的，它能促进体内多种酶的活动，为凝血酶时起到催化作用。钙缺乏容易引起软骨瘤质、骨质疏松、佝偻病、坐骨神经痛、龋齿、白发；容易引起肌肉痉挛，心肌功能下降，心脏病，生殖能力下降，经痛；会导致神经兴奋性增强，精神失调、记忆力下降，易于疲劳过敏反应，增加肠癌患病率，高血压，骨骼畸形，痉挛等。因此，钙是人体不可或缺的元素，是人体的生命之源，成为各种营养补剂中的常见元素。但绝大多数的天然钙和合成钙制剂都不易溶解于水，故都不是活性钙，吃进胃里都必须先由胃酸活解转变成活性钙即离子钙后，才能吸收，进而发挥生理功能。因此将钙制成水溶性的盐即活性钙用于食品添加剂或营养补剂中具有重大的意义。
本发明给出的这种左旋肉碱富马酸钙的制备方法为：
将左旋肉碱内盐溶于乙醇或甲醇中，加入富马酸和含钙的碱，其加入量(摩尔比)为：L-肉碱∶富马酸∶含钙的碱＝1～1.2∶1∶0.5，升温至70-80℃，剧烈搅拌使之充分反应，再回流1-5小时，降至室温后，在-5～5℃下冷冻至少2小时，抽滤得到L-肉碱富马酸钙，再进行干燥，经检测合格即为产品，所得的盐具有良好的流动性和抗吸潮性，水溶性良好。
在本发明给出的上述技术方案中，所述的含钙的碱为Ca(OH)2、CaO、CaCO3中的一种。
在本发明给出的上述技术方案中，由于氢氧化钙和富马酸水溶性都较差，因此以水为溶剂不易得到目标产物，因此选择富马酸和肉碱都能溶解的乙醇或甲醇作溶剂；由于氢氧化钙在醇中溶解性不好，因此，氢氧化钙要充分研细，增大反应接触面积。
本发明要求保护的范围还应涉及到这种左旋肉碱富马酸钙的应用，即包含上述适于口服、非吸潮性的、稳定的药学可接受盐--左旋肉碱富马酸钙的组合物，和该组合物可选的一种或多种药理学上可接受的赋形剂，以及药学和食品工艺学专家熟知的活性成分。
特别优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊、咀嚼片，该组合物包含结构式所示的左旋肉碱富马酸钙，其量相当于50-2000mg，优选100-1000mg左旋肉碱内盐。
此外，本发明的含钙的药用可接受盐和用于粉末或颗粒组合物，用于口服冲剂中，可以提高钙元素在人体内的生物利用度。
本发明的组合物可用于人用饮食/营养增补剂，或兽用饲料增补剂，包括补钙用的增补剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：给出的这种左旋肉碱富马酸钙具有适于口服、稳定、不易吸潮的特点，便于储藏和运输，以及制备固体制剂；而且比相应的内盐具有更强的营养及治疗作用，尤其是增加了补钙的作用。
具体实施方式
下面的实施例旨在进一步说明本发明给出的这种稳定的、非吸潮性的左旋肉碱富马酸钙及其制备方法和用途：
将11.6g，0.1mol的富马酸加入200mL乙醇中搅拌溶解，隔半小时分两次加入研磨成细粉的氢氧化钙3.7g，0.05mol，搅拌半小时后，加入左旋肉碱16.12g，0.1mol，升温至70-80℃，剧烈搅拌使之充分反应，再回流1小时，降至室温后，在-5～5℃下冷冻2小时，抽滤得到左旋肉碱富马酸钙，再进行干燥得产品28g，收率95％，所得的左旋肉碱富马酸钙的结构式如前所列，并具有良好的流动性、抗吸潮性和水溶性。
将所得的左旋肉碱富马酸钙用于人用饮食/营养增补剂，或兽用饲料增补剂，包括补钙用的增补剂，其组合物可制成一种或多种药理学上可接受的赋形剂，例如固体口服制剂，如片剂、胶囊、咀嚼片，该组合物包含结构式所示的左旋肉碱富马酸钙，其量相当于50-2000mg、优选100-1000mg左旋肉碱内盐，其中的一种片剂的组分为：
左旋肉碱富马酸钙： 500mg
淀粉： 20mg
滑石粉： 5mg
微晶纤维素： 30mg
硬脂酸镁： 2mg
557mg。
DSC：160℃开始分解，但不熔化。
[α]D 20＝11.37(1％H2O)
pH：3.98
元素分析C11H18NO81/2Ca
C％ N％ H％ Ca％
计算值(有7.5％的水)： 44.5 4.7 6.1 6.7
测定值： 41.8 4.3 6.33 6.7
HPLC：
柱：APS-2 HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
流动相：KH2PO4/乙腈(70/30)(v/v)
pH：4.0 H3PO4
检测波长：205nm
流速：1.0毫升/分钟
肉碱：Rt＝5.3分钟
富马酸：Rt＝12.2分钟
Claims (5)
1.一种左旋肉碱富马酸钙，其特征在于所述的左旋肉碱富马酸钙的结构式为：
2.制备权利要求1所述的左旋肉碱富马酸钙的方法，其特征在于将左旋肉碱内盐溶于乙醇或甲醇中，加入富马酸和含钙的碱，其加入量(摩尔比)为：左旋肉碱∶富马酸∶含钙的碱＝1～1.2∶1∶0.5，升温至70-80℃，剧烈搅拌使之充分反应，再回流1-5小时，降至室温后，在-5～5℃下冷冻至少2小时，抽滤得到左旋肉碱富马酸钙，再进行干燥，经检测合格即为产品。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱富马酸钙的制备方法，其特征在于所述的含钙的碱为Ca(OH)2、CaO、CaCO3中的一种。
4.一种组合物，作为人用饮食/营养增补剂或作为兽用营养增补剂，包括补钙用的增补剂，其特征在于所述的组合物中包含有权利要求1所述的左旋肉碱富马酸钙。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于为固体口服制剂。
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