CN101402583B - 左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

一种左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法与用途，该左旋肉碱磷酸二氢钙具有适于口服、稳定、非吸潮性的特点，比相应的内盐具有更强的营养及治疗作用且弱酸性条件下水溶性好。其制备方法为：将氢氧化钙溶于水中，加入磷酸，搅拌反应，过滤后加入左旋肉碱，室温搅拌，浓缩，乙醇中析晶得到左旋肉碱磷酸二氢钙，经检测合格即为产品。含有该左旋肉碱磷酸二氢钙的组合物可制成一种或多种药理学上可接受的赋形剂，特别是固液体口服制剂，如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、口服液等，可用于人用饮食/营养增补剂或兽用饲料增补剂，包括补钙及补磷用的增补剂。

Description

左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种稳定的、不易吸潮的左旋肉碱药用可接受盐，特别是涉及一种左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法与用途，属于医药中间体与食品添加剂的制备技术，适于制备人用或兽用的营养增补剂，包括补钙补磷用营养增补剂组合物。

背景技术

左旋肉碱的功效已有很多报道，左旋肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱及其系列产品而使病症得到改善，有报道说左旋肉碱还可以提高生殖能力。

还已知左旋肉碱的药学可接受盐和其内盐一样具有同样的治疗或营养作用，即没有毒性或副作用。且这些药学可接受盐能改善内盐的稳定性及易吸潮性，已广泛用于实际中，包括现在市场上已经非常普遍的左旋肉碱酒石酸盐(US 4,602,039，Lonza)和左旋肉碱富马酸盐(US 5,703,376，Sigma-Tau)，以及较新一点的左旋肉碱粘酸盐(US 5,952,379，Sigma-Tau)。

但是左旋肉碱酒石酸盐仍有较大的吸潮性，相对湿度超过60％会潮解，且其中的阴离子部分酒石酸本身并无任何营养或治疗作用，而左旋肉碱磷酸二氢盐很不易吸潮，比左旋肉碱酒石酸盐能经受更高的相对湿度，且镁、钙等微量金属元素是人体所必需的，因此作为营养品它们的需求很广泛。流行病学研究表明，日常饮食和饮用水中钙、镁离子的比率与心脏局部缺血的发病率成明显的相关性。Goodman和Gilman所著的《治疗学药理基础》(1990)中对于镁和钙的药理及生理活性及治疗应用作了详细的评论。此外，《当今药物诊断与治疗》(1999)中对于钙、镁离子功能紊乱也有论述。

将左旋肉碱与这些金属离子结合，形成具有良好水溶性，易于被人体吸收的盐，增强左旋肉碱的营养及治疗作用，这一领域已有一些成果，但主要集中在含镁的复盐，如左旋肉碱富马酸镁和烷酰基左旋肉碱富马酸镁(US6,051,608，Sigma-Tau)；左旋肉碱酒石酸镁和烷酰基左旋肉碱酒石酸镁(WO 98/45250，Sigma-Tau)；左旋肉碱柠檬酸(US 5,071,874，Lonza)和烷酰基L-肉碱柠檬酸镁(WO 98/44918，Sigma-Tau)。对于与钙离子形成的复盐，迄今为止，只有左旋肉碱半乳糖二酸钙和左旋肉碱富马酸钙(WO2008080287)有专利报道，但国内没有大批量生产，价格较昂贵。

发明内容

本发明的目的就在于克服现有技术存在的上述不足，提供新的左旋肉碱药学可接受盐--左旋肉碱磷酸二氢钙，及左旋肉碱磷酸二氢钙的制备方法与用途。本发明给出的这种左旋肉碱磷酸二氢钙具有适于口服、稳定、不易吸潮的特点，而且比相应的内盐具有更强及更多功能的营养及治疗作用。

本发明给出的技术解决方案是：这种左旋肉碱磷酸二氢钙的结构式为：

本发明提供的左旋肉碱磷酸二氢钙，是因为钙除了对牙齿和骨头有至关重要的作用外，还能维持细胞的生存和功能，对神经传导、维持免疫系统、帮助血液凝固、新陈代谢、肌肉收缩、以及心脏细胞有着重要的帮助。钙对维持体内酸碱平衡，维持和调节体内许多生化过程是必需的，它能促进体内多种酶的活动，为凝血酶起到催化作用。钙缺乏容易引起软骨瘤质、骨质疏松、佝偻病、坐骨神经痛、龋齿、白发；容易引起肌肉痉挛，心肌功能下降，心脏病，生殖能力下降，经痛；会导致神经兴奋性增强，精神失调、记忆力下降，易于疲劳，过敏反应，增加肠癌患病率，高血压，骨骼畸形，痉挛等。因此，钙是人体不可或缺的元素，是人体的生命之源，成为各种营养补剂中的常见元素。磷是人体中含量较多的元素之一，仅次于钙。磷是骨骼和牙齿的构成材料之一。正常成年人骨中的含磷总量约为600～900克，人体每100毫升全血中含磷35-45毫克。磷能保持人体内代谢平衡，在调节能量代谢过程中发挥重要作用。它是生命物质核苷酸的基本成分。它参与体内的酸碱平衡的调节，参与体内脂肪的代谢。磷缺乏可以出现低磷血症，引起红细胞、白细胞、血小板的异常，软骨病。本发明所提供的左旋肉碱磷酸二氢钙可作为补钙剂并同时具有补磷的营养作用。

本发明给出的这种左旋肉碱磷酸二氢钙的制备方法为：

将氢氧化钙溶于水中，加入磷酸，搅拌反应2-8小时，过滤后加入左旋肉碱，室温搅拌8-10小时，浓缩，乙醇中析晶得到左旋肉碱磷酸二氢钙。经检测合格即为产品，所得的盐具有良好的流动性和抗吸潮性，在弱酸性条件下水溶性良好。

在本发明给出的上述技术方案中，由于以水为溶剂，磷酸二氢钙与左旋肉碱反应不易析晶得到目标产物，因此，不选择水为溶剂，而以乙醇或甲醇为溶剂。

本发明要求保护的范围还应涉及到这种左旋肉碱磷酸二氢钙的应用，即包含上述适于口服、非吸潮性的、稳定的药学可接受盐--左旋肉碱磷酸二氢钙的组合物，和该组合物可选的一种或多种药理学上可接受的赋形剂，以及药学和食品工艺学专家熟知的活性成分。

特别优选的是固体或液体口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服液等，该组合物包含结构式所示的左旋肉碱磷酸二氢钙，单剂量中其量相当于50-2000mg，优选100-1000mg左旋肉碱内盐或烷酰基左旋肉碱内盐。

例如，以下是制备片剂的一种组合物：

本发明的组合物可用于人用饮食/营养增补剂，或兽用饲料增补剂，包括补钙补磷用的增补剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：给出的这种左旋肉碱磷酸二氢钙具有适于口服、稳定、不易吸潮的特点，便于储藏和运输，以及制备固体制剂；而且比相应的内盐具有更强及更多功能的营养及治疗作用，尤其是增加了补钙补磷的作用。

具体实施方式

下面的实施例旨在进一步说明本发明给出的这种稳定的、非吸潮性的左旋肉碱磷酸二氢钙及其制备方法和用途：

实施例1

左旋肉碱磷酸二氢钙的制备

氢氧化钙溶于水中，加入磷酸，搅拌反应2-8小时，过滤后加入左旋肉碱，室温搅拌8-10小时，浓缩，乙醇中析晶得到左旋肉碱磷酸二氢钙。收率98.6％。

所得左旋肉碱磷酸二氢钙具有良好的流动性，粉末均匀，98％以上小于40目。在酸性条件下水溶性良好。25℃相对湿度60±5％时暴露24小时，无结团发粘现象，抗吸潮性良好，钙含量为9.28％。水分＜1％。

[α]_D ²⁰＝-10.08(1％H₂O)

HPLC：

柱：APS-2 HYPERSIL(NH₂)(5μm)250×4.6mm

温度：30℃

流动相：KH₂PO₄/乙腈(70/30)(v/v)

pH：4.0H₃PO₄

检测波长：205nm

流速：1.0毫升/分钟

肉碱：Rt＝5.3分钟

Claims (4)

1.一种左旋肉碱磷酸二氢钙，其特征在于所述的左旋肉碱磷酸二氢钙的结构式为：

2.制备权利要求1所述的左旋肉碱磷酸二氢钙的方法，其特征在于将氢氧化钙溶于水中，加入磷酸，搅拌反应2-8小时，过滤后加入左旋肉碱，室温搅拌8-10小时，浓缩，乙醇中析晶得到左旋肉碱磷酸二氢钙。

3.权利要求1所述的左旋肉碱磷酸二氢钙的用途，其特征在于以组合物形式作为人用饮食/营养增补剂或作为兽用营养增补剂，其中所述的组合物中包含有左旋肉碱磷酸二氢钙作为活性成分。

4.根据权利要求3所述的左旋肉碱磷酸二氢钙的用途，其特征在于以左旋肉碱磷酸二氢钙作为活性成分的组合物为固、液体口服制剂中的粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、口服液中的一种。