CN102911069A - 左旋肉碱柠檬酸钙及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的左旋肉碱药学可接受盐即左旋肉碱柠檬酸钙,以及该盐的制备方法与用途。本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙不但比左旋肉碱内盐具有适于稳定性高、不易吸潮的特点,而且比现有的左旋肉碱药学可接受盐更容易为人体接受,更易参与人体生理代谢,并具有更强的营养及治疗作用。本发明还提供了所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备减肥药物或保健食品的用途,以及用于制备饮食/营养增补剂的用途,以及用于制备兽医产品或饲料的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体与食品添加剂领域,涉及一种新的左旋肉碱药学可接受盐,特别是涉及左旋肉碱柠檬酸钙以及该盐的制备方法与用途。
背景技术
随着经济的发展,人们生活水平的提高,肥胖已经成为一个严重的公众健康问题,近年来全世界肥胖症患者日益增多,发达国家肥胖的患病率高达20%以上,每年因肥胖死亡的人数仅次于吸烟,国际肥胖症大会发布报告,全世界因肥胖症引起的有关疾病的死亡人数已超过同期全球饿死的人数。肥胖症是受生物、行为、环境因素共同影响的一种多因素的疾病,并可诱发严重的糖尿病、心血管病等疾患。因此,它是人类健康长寿的大敌。
肥胖症的治疗药有:食欲抑制药、增加能量消耗的药物、抑制肠道消化吸收的药物、胰岛素增敏剂、生物肽类及其激动剂或抑制剂等。这些药物有较多的不良反应,例如心脏瓣膜损害、肺动脉高压和手指坏死、升高血压、胃肠道功能紊乱、呼吸道感染、头痛、月经失调、焦虑、易疲劳、肠胀气、腹痛、腹泻等,个别患者还可出现低血糖、肝毒性反应等。
左旋肉碱的减肥效果早在上世纪90年代已经得到美、法、德、日、韩认可,2003年被国际肥胖健康组织认定为安全无副作用的减肥营养补充品。
左旋肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质,能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解。左旋肉碱是转运脂肪酸的载体。在长时间大强度运动中,左旋肉碱提高了脂肪的氧化速率,减少了糖原的消耗,同时也延缓了疲劳。目前,左旋肉碱已经广泛应用于食品工业,如婴儿奶粉、大众减肥食品、运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中,此外还发现其有医药方面的疗效,心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱系列新产品而使病症得到改善。很多高科技减肥品都把左旋肉碱作为减肥的主要成分之一。
左旋肉碱的药学可接受盐与其内盐一样具有同样的治疗或营养作用,没有毒性或副作用,目前人们已经研发了几种左旋肉碱的药学可接受盐,以改善内盐的稳定性及易吸潮性。目前已报道的这些药学可接受盐主要有左旋肉碱酒石酸盐(参见US 4602039)、左旋肉碱富马酸盐(参见US 5703376)、左旋肉碱粘酸盐(参见US 5952379)、左旋肉碱硝酸盐(参见CN 101817759A)、左旋肉碱柠檬酸镁(参见US 5071874)等。但是,左旋肉碱酒石酸盐仍有较大的吸湿性,相对湿度超过60%会潮解,而且其中的阴离子部分即酒石酸没有任何治疗和营养作用。而左旋肉碱富马酸钙(CN101209975)的制备过程中需要冷冻,这在大生产过程中操作不便,增加了生产成本。左旋肉碱硝酸盐制备时,L-肉碱与硝酸反应放热,需要小心的控制温度和速度。
钙是人体所必需的元素。儿童长期缺钙生长发育缓慢,身体矮小,牙齿不全,小儿头顶卤门长期不闭合,易患软骨病等骨骼硬度不够,腿支持不住全身重量以致变弯形成罗圈腿型腿,八字脚型脚等,以及鸡胸、驼背、甚至抽筋、易怒、多汗等;青年人缺钙会导致骨骼生长不良、抽筋、急燥易怒、出血时凝血差等;中老年缺钙易发生骨质疏松、骨质增生、四肢无力、抽筋、肩周炎、腰背痛、头晕、四肢麻木、气喘、易疲劳、记忆力衰退、动脉硬化、高血压(血液中钙浓度降低所致)、冠心病、结石病、糖尿病、性功能下降、老年痴呆病、身体变矮、易于衰老等。孕妇缺钙不利于胎儿正常生长、骨骼钙化、牙齿形成,抽筋等,妇女在妊娠、分娩、产后哺乳期中由于大量消耗钙, 必须及时补充钙。妇女在中年易发生骨质疏松, 随时都有发生骨折的危险。
因此有必要开发有效的补钙的营养品。目前在我国市场上销售的钙强化补充剂主要有三种类型: 无机钙强化剂、生物钙强化剂和有机钙强化剂。(1)无机钙强化剂(如CaCO3),含钙量较高, 但溶解性差,在机体内吸收需要消耗胃酸,且吸收率低,因此这类钙补充剂会增加肝肾的负担。(2)生物钙强化剂(如贝壳粉、珍珠粉、动物骨粉),除具有与无机钙补充剂一样的难于吸收的缺点外,还普遍存在重金属(铅、镉、汞、锌)含量超标的问题。(3)有机钙强化剂(如葡萄糖酸钙、醋酸钙),主要存在钙含量低和不同程度的毒性问题,如葡萄糖酸钙,含钙量仅为8.9%且不适用于糖尿病人服用;醋酸钙LD50〈5g/kg, 毒性较大, 容易导致肾结石、心脏痉挛、血管和软组织钙化。因此, 醋酸钙作为钙强化剂一直没能通过美国FDA 认证。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足,提供一种新的左旋肉碱药学可接受盐,即左旋肉碱柠檬酸钙,这种左旋肉碱柠檬酸钙不但比左旋肉碱内盐具有适于稳定性高、不易吸潮的特点,而且比现有的左旋肉碱药学可接受盐更容易为人体接受,更易参与人体生理代谢,并具有更强的营养及治疗作用。
本发明所述的一种左旋肉碱柠檬酸钙,其结构式为:
本发明还提供了一种左旋肉碱柠檬酸钙的制备方法,所述方法包括以下步骤:A.将左旋肉碱内盐溶于水中,加入柠檬酸一水合物和含二价钙的化合物,其加入量按摩尔比为左旋肉碱:柠檬酸一水合物:含二价钙的化合物=1-1.1:1:1,室温下搅拌反应至澄清;B. 将反应产物减压浓缩,用丙酮洗涤浓缩物,再加入无水乙醇,过滤析出的固体;C.将析出的固体产物进行减压干燥,即得所述的左旋肉碱柠檬酸钙。
根据本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙的制备方法的优选特征,所述步骤B中,减压浓缩的温度不超过70℃。
本发明还提供了所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备减肥药物或保健食品的用途,以及用于制备饮食/营养增补剂的用途,以及用于制备兽医产品或饲料的用途。
在应用时,本发明所述左旋肉碱柠檬酸钙可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液或其他口服剂型。
在应用时,可将本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙和任选的药理学上可以接受的赋形剂进行组合。根据初步测算,作为减肥药物或保健食品,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于50-2000 mg/天,优选100-1000 mg/天左旋肉碱内盐。作为饮食/营养增补剂,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于50-3000mg/kg,优选100-1000mg/kg左旋肉碱内盐。作为兽医产品或饲料,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于4-12g/kg,优选8-10g/kg 左旋肉碱内盐。
本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙的特点与优点在于:
(1)本发明首次成功地制备出一种新的左旋肉碱药学可接受盐——左旋肉碱柠檬酸钙,是一种稳定性更高、非吸潮性的且易于口服的左旋肉碱药学可接受盐。
(2)柠檬酸是参于整个生物体基本代谢的中间产物之一,是生理学中将脂肪、蛋白质和糖转化为二氧化碳的过程中的重要化合物。当人体服用本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙时,柠檬酸不会在组织内积累以至产生有害的作用,反而可参与三羧酸循环,促进脂肪代谢,起到减肥作用。
(3)本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙在体内可分解析出柠檬酸钙,易被人体吸收和利用,因而提供了补钙的功能。柠檬酸钙与其他无机钙、生物钙补充剂相比,机理不同,具有明显的优势。它是一种有机钙强化剂,含钙量约20%,比葡萄糖酸钙高出一倍还多。
(4)本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙不易吸潮,且生产工艺简单、合理,常压下反应,反应条件温和,适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例一:左旋肉碱柠檬酸钙的制备
向反应容器内加入左旋肉碱1.6g(10mmol),加入水50ml,搅拌使其溶解后,加入柠檬酸一水合物2.1g(10mmol)、氢氧化钙0.7g(10mmol),溶液浑浊。室温继续搅拌反应至溶液澄清。真空减压浓缩反应液(70℃)。向浓缩后的残留物中加入丙酮20 ml洗涤。再向其中加入无水乙醇搅拌至有白色固体析出。继续搅拌2h。减压过滤析出的白色固体,用无水乙醇10ml洗涤。置于烘箱内70℃减压干燥3小时。
产品为白色固体粉末3.4g,收率为87%。
所得的左旋肉碱柠檬酸钙的结构式如下:
本实施例中的氢氧化钙可用CaO或CaCO3替代。
元素分析C13H21CaNO10
C% | N% | H% | Ca% | |
计算值 | 39.9 | 3.6 | 5.4 | 10.2 |
测定值 | 39.8 | 3.8 | 5.3 | 10.1 |
HNMR(重水)
δ 4.5(1H,m,CHOH),3.3-3.5(2H,dd,NCHH),3.1(9H,s,(CH3)3N),2.6-2.7(2H,d,CHHCOO柠檬酸部分),2.5-2.6(2H,d,CHHCOO柠檬酸部分),2.3-2.4(2H,d,CHHCOOH左旋肉碱部分)。
CNMR(重水)
δ 179.8 (COO),176.4(COOH),74.6(季碳),69.8(NCH2),63.5(叔碳),54.0(甲基碳),43.7(CH2COO),41.7(CH2COOH)。
IR
3400.5 (O-H伸缩振动吸收),2972.6,2928.8(CH3,CH2 伸缩振动吸收),1720.9(C=O伸缩振动吸收),1601.1(COOH中的C=O伸缩振动吸收),1477.7(CH2弯曲振动吸收),1242.7(COOH中的C-O伸缩振动吸收),1190.2(叔醇的C-O伸缩振动),1415.8,935.7(COOH中O-H弯曲振动)。
MS
M+,M+1=162,为左旋肉碱部分的离子峰。
M-,M-1=191,为柠檬酸部分的离子峰。
将以上所得白色固体粉末从漏斗上方慢慢加入,测量从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角(休止角)。测得本实施例所制备的左旋肉碱柠檬酸钙的休止角为32度,流动性较好。
配制各种盐的饱和水溶液, 置普通干燥器内,于室温25℃下恒温使达到平衡水蒸气压。将称量瓶干燥至恒重, 平铺试样(厚度≤10mm)后称重。于上述干燥器内恒温放置, 隔一定时间后称重, 直至达到吸湿平衡, 记下吸湿试样的重量, 计算吸湿增重百分率。以相对湿度为横坐标, 吸湿增重百分率为纵坐标, 绘制吸湿平衡曲线。在吸湿平衡曲线两端绘出两条直线,由其交点画垂直于横轴的直线,得横坐标数据即为临界相对湿度CRH。结果表明,本实施例所制备的左旋肉碱柠檬酸钙的临界相对湿度为80%,不易吸潮。
经实验证明,本实施例所制备的左旋肉碱柠檬酸钙具有良好的流动性和抗吸潮性。
实施例二:减肥药效试验
原料:SPF级SD大鼠,购买自广东省医学实验动物中心;左旋肉碱酒石酸盐(对照品)购买自湖北万邦伟业医药化工有限公司。
SPF级SD大鼠,60只,雄性,200~220g。检疫5d,喂饲基础饲料,自由饮水。检疫结束后随机分为空白对照组10只和肥胖模型组50只。肥胖模型组大鼠用营养饲料喂养60天后,其体重增重比空白对照组增加,差异有显著性,则肥胖模型建立。大鼠肥胖模型建立以后,将动物随机分为模型对照组、模型对照+运动组、左旋肉碱酒石酸盐对照+运动组、实施例1药低剂量+运动组、实施例1药高剂量+运动组。低剂量组用药剂量相当于人体推荐用量的5倍,高剂量组为最大溶解浓度。各组给予不同受试样品2ml灌胃(现配现用),模型对照+运动组和模型对照组给予相应的蒸馏水,连续给药30天,同时给予营养饲料。给药后进行游泳运动30min,一周5次。
左旋肉碱酒石酸盐受试样品:左旋肉碱酒石酸盐0.13g,加入蒸馏水2ml,搅拌混匀。
例1药低剂量组的受试样品:例1药0.22g,加入蒸馏水2ml,搅拌混匀。
例1药高剂量组的受试样品:例1药0.44g,加入蒸馏水2ml,搅拌混匀。
试验期间记录每只动物的给食量、剩食量,结束时称体重,剖腹取体脂(睾丸及肾周围脂肪垫)并称重,计算。
结果表明,低、高剂量组喂养30天后,体重比模型对照组明显下降,与模型对照组、左旋肉碱酒石酸盐对照组比较也有较大幅度下降。体脂、脂/体比明显较模型对照组、模型运动组和左旋肉碱酒石酸盐对照组减少。试验期间未发现不良反应。见下表1。
表1 对肥胖模型大鼠体重、体脂、脂/体比的影响
组别 | 体重增加g | 体脂g | 脂/体比 |
空白对照组 | 12.5±5.8 | 4.8±1.5 | 0.02±0.01 |
模型对照组 | 30.7±10.6 | 16.6±7.8 | 0.06±0.02 |
模型对照+运动组 | 24.2±13.4 | 10.5±5.2 | 0.04±0.02 |
左旋肉碱酒石酸盐+运动组 | 21.3±14.2* | 8.2±4.3 | 0.03±0.01* |
例1药低剂量+运动组 | 19.2±8.5* | 6.9±3.1* | 0.03±0.01* |
例1药高剂量+运动组 | 15.8±8.2* | 6.3±3.6* | 0.02±0.01* |
*:与模型对照组比P<0.05 。
实施例三:口服制剂
本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙,可结合任选的药理学上可以接受的赋形剂,以组合物形式制备为减肥药物或保健食品、饮食/营养增补剂。其中左旋肉碱柠檬酸钙为活性成分,其组合物可以制成固体制剂,如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等,或液体制剂如口服液等。作为减肥药物或保健食品,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于50-2000mg/天,优选100-1000mg/天左旋肉碱内盐。作为饮食/营养增补剂,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于50-3000mg/kg,优选100-1000mg/kg左旋肉碱内盐。
片剂的制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 320g
淀粉 20g
滑石粉 10g
硬脂酸镁 3g
制成1000片 。
胶囊剂的制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 250g
硬脂酸镁 3g
75%乙醇 适量
制成1000粒 。
颗粒剂的制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 260g
阿斯巴甜 1g
硬脂酸镁 2g
75%乙醇 适量
制成100袋(每袋10g)。
丸剂的制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 300g
阿斯巴甜 1g
硬脂酸镁 2g
纯化水 适量
制成100袋(每袋10g)。
口服液的制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 90g
甜蜜素 0.5g
二甲基二碳酸盐 0.2g
纯化水 1000ml
制成100支(每支10ml)。
实施例七:兽医产品或饲料
本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙,可以组合物形式制备为兽医产品或饲料。其中的组合物以左旋肉碱柠檬酸钙作为活性成分。作为兽医产品或饲料,左旋肉碱柠檬酸钙的单位剂量相当于4-12g/kg,优选8-10g/kg 左旋肉碱内盐。
制备例:
左旋肉碱柠檬酸钙 23g
麦麸 975g
丙酸钠 2g
制成1kg 。
本发明所述的左旋肉碱柠檬酸钙,在体内可水解提供以下有效成分:
(1)左旋肉碱。左旋肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质,能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解。同时,左旋肉碱是转运脂肪酸的载体。在长时间大强度运动中,左旋肉碱提高了脂肪的氧化速率,减少了糖原的消耗,同时也延缓了疲劳。
(2)柠檬酸。柠檬酸是生理学中将脂肪、蛋白质和糖转化为二氧化碳的过程中的重要化合物,参与三羧酸循环能促进脂肪代谢,起到减肥作用。
(3)钙离子。钙除了对牙齿和骨头有至关重要的作用外,还能维持细胞的生存和功能,对神经传导、维持免疫系统、帮助血液凝固、新陈代谢、肌肉收缩、以及心脏细胞有着重要的帮助。钙对维持体内酸碱平衡、维持和调节体内许多生化过程是必需的,它能促进体内多种酶的活动。钙缺乏容易引起软骨瘤质、骨质疏松、佝偻病、坐骨神经痛、白发、肌肉痉挛、心肌功能下降、心脏病、生殖能力下降、经痛,也会导致神经兴奋性增强、精神失调、记忆力下降、易于疲劳过敏反应、增加肠癌患病率、高血压、骨骼畸形等。因此,钙是人体不可或缺的元素,是人体的生命之源,成为各种营养补剂中的常见元素。
Claims (8)
2.一种根据权利要求1所述的左旋肉碱柠檬酸钙的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A.将左旋肉碱内盐溶于水中,加入柠檬酸一水合物和含二价钙的化合物,其加入量按摩尔比为左旋肉碱:柠檬酸一水合物:含二价钙的化合物=1-1.1:1:1,室温下搅拌反应至澄清;
B. 将反应产物减压浓缩,用丙酮洗涤浓缩物,再加入无水乙醇,过滤析出的固体;
C.将析出的固体产物进行减压干燥,即得所述的左旋肉碱柠檬酸钙。
3.根据权利要求2所述的左旋肉碱柠檬酸钙的制备方法,其特征在于:所述步骤B中,减压浓缩的温度不超过70℃。
4.根据权利要求1所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备减肥药物的用途。
5.根据权利要求1所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备减肥类保健食品的用途。
6.根据权利要求1所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备饮食/营养增补剂的用途。
7.根据权利要求1所述的左旋肉碱柠檬酸钙用于制备兽医产品或饲料的用途。
8.根据权利要求4~7中所述的用途,其特征在于:所述左旋肉碱柠檬酸钙制成口服剂型,包括:片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130206 |