CN1980893A - 新型的2,6－二氨基吡啶－3－酮衍生物 - Google Patents

新型的2,6－二氨基吡啶－3－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1980893A
CN1980893A CNA2005800223776A CN200580022377A CN1980893A CN 1980893 A CN1980893 A CN 1980893A CN A2005800223776 A CNA2005800223776 A CN A2005800223776A CN 200580022377 A CN200580022377 A CN 200580022377A CN 1980893 A CN1980893 A CN 1980893A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
low alkyl
alkyl group
group
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800223776A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1980893B (zh
Inventor
D·J·巴尔特科维兹
褚新阶
A·J·勒韦伊
P·M·沃库尼切
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35385535&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1980893(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1980893A publication Critical patent/CN1980893A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1980893B publication Critical patent/CN1980893B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了新型的式(I)的2，6－二氨基吡啶衍生物，其中R1和R2如下所定义。这些化合物抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并可以用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，治疗或控制癌症的方法，更特别的是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。本发明还公开了可以在这些新型的2，6－二氨基吡啶衍生物的制备中有用的中间体。

Description

新型的2，6-二氨基吡啶-3-酮衍生物
本发明涉及抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶的新型2，6-二氨基吡啶衍生物。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，尤其有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，最具体地是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。最后，本发明还涉及用于制备本文公开的新型二氨基吡啶化合物的新型中间体化合物。
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。癌性肿瘤细胞典型地具有某种形式的对直接或间接调节细胞分裂周期的基因的损伤。
在细胞周期的各个时期中细胞的进展受一系列多酶复合物调节，该多酶复合物由调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶组成。这些激酶被称为依赖于细胞周期蛋白的激酶(Cdks)。Cdks在整个细胞周期中表达，而细胞周期蛋白的水平根据细胞周期的阶段不同而变化。
细胞周期控制的四个主要时期通常被描述为G1、S、G2和M。细胞周期控制的一些关键酶似乎是细胞周期蛋白D/Cdk4、细胞周期蛋白D/Cdk6、细胞周期蛋白E/Cdk2、细胞周期蛋白A/Cdk2、和细胞周期蛋白B/Cdk1(也称为Cdc2/细胞周期蛋白B)。细胞周期蛋白D/Cdk4、细胞周期蛋白D/Cdk6、和细胞周期蛋白E/Cdk2通过磷酸化成视网膜细胞瘤的磷蛋白(pRb)控制通过G1期和G1-至S-期的转变。细胞周期蛋白A/Cdk2调节通过S-期，和细胞周期蛋白B/Cdk1控制G2关卡并调节进入M(有丝分裂)期。
在当细胞进行胞质分裂时的G1早期之后，细胞周期进展受Cdk1(cdc2)和Cdk2的调节。因此，这些Cdks的药物抑制可能不仅抑制细胞增殖，而且引发编程性细胞死亡。一旦细胞经过G1限制点和转向S期，它们变得与用于持续细胞周期进展的生长因子刺激无关。
在完成DNA复制以后，细胞进入细胞周期的G2期为M期和胞质分裂做准备。已经表明Cdk1联合细胞周期蛋白A和B调节细胞通过这些细胞周期的较后时期。Cdk1的完全活化要求细胞周期蛋白结合和特异磷酸化。(Morgan，D.O.，De Bondt，H.L.，Curr.Opin.Cell.Biol.1994，6，239-246)。一旦被活化，Cdk1/细胞周期蛋白复合物为细胞在M期分裂做好准备。
如上所述从G1期转变为S期受Cdk4与细胞周期蛋白D和Cdk2与细胞周期蛋白E的复合物的调节。这些复合物将肿瘤抑制蛋白成视网膜细胞瘤的磷蛋白(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F和允许表达S期所需的基因(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429；Lavia，P.BioEssays 1999，21，221-230)。阻断Cdk4/细胞周期蛋白D和Cdk2/细胞周期蛋白E复合物的活性将细胞周期停滞在G1期。例如，包括p16INK4a的INK4家族的蛋白质阻断Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性，导致停滞在G1期(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。已经综述了特异的阻断(Vidal，A.Gene2000，247，1-15)。
近来的实验显示Cdk4和细胞周期蛋白D3的复合物也在通过G2期的细胞周期进展中发挥作用。通过p16或使用显性失活的Cdk4抑制该复合物，在不表达pRb的细胞中导致停滞在G2期(Gabrielli B.G等J. Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。
已显示pRb途径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，已在遗传性黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；细胞周期蛋白D在许多人癌症中过度表达(Sherr，C.J.Science1996，274，1672-1677)；p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在许多人癌症中通过变异或缺失pRb丧失功能(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在该途径的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损耗与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。在多于90％的一系列非小细胞肺癌样本中存在细胞周期蛋白D1和/或pRb在基因和/或表达水平上的异常，显示细胞周期蛋白D1和/或pRb代表肺肿瘤发生中的一个重要步骤(Marchetti，A.等Int.J. Cancer 1998，75，573-582)。在50例胰腺癌中的49例(98％)中，通过将p16基因和相关的细胞周期蛋白D失活，pRb/p16途径被完全废除(Schutte，M.等Cancer Res.1998，57，3126-3134)。关于在多种组织中pRb表达和细胞周期蛋白/依赖于细胞周期蛋白的激酶之间的关系的综述，参见Teicher，B.A..CancerChemother.Pharmacol.2000，46，293-304。
由于Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb途径通过其在调控细胞周期从G1期到S期进展的作用而与人癌症相关，以及调控该途径的潜在治疗益处，抑制或促进该途径要素的药物引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该途径的蛋白的过度表达或增加，已显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins，J.R.Scince1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis 1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J. Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。
因此，完全确立了cdks在调节细胞增殖中的作用。例如，如上所示，存在极其大量的文献证实抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1途径中的靶标的化合物作为抗增殖治疗剂的应用。细胞增殖抑制剂因此用作可逆的细胞生长抑制剂，用于治疗特征为异常细胞生长的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖病症，包括例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，Epstein-Barr病毒)，自身免疫病(例如狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性性病症(包括但不限于早老性痴呆)，和神经变性性疾病(例如帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓病性肌萎缩，和大脑退化)。
作为Cdks的抑制剂已经鉴定了几种不同类别的小分子：奥罗莫星和其它嘌呤类似物，flavopiridol，星孢素，UCN-01和其它吲哚并咔唑类，9-羟基椭圆玫瑰树碱，靛玉红，paullones，二芳基脲类，喹唑啉类，吲哚吡唑类，[2，3-d]吡啶并嘧啶类，fascaplysin，氨基噻唑类，二氨基噻唑类，蝶啶酮(p-teridinones)，和吡唑类或实例(Carlson等，Cancer Res..1996，56，2973-2978：De Azevedo等，Eur.J. Biochem.，1997，243，518-526；Bridges，A.J.，Exp.Opin.Ther.Patents.1995，5，12451257；Reinhold等，J. Biol.Chem.1998，278，3803-3807；Kakeya，H.等，Cancer Res..1998，58，704-710；Harper，J.W.，Cancer Surveys 1997，29，91-107；Harrington，E.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，11945-11950；Meijer，L.，等，Eur.J. Biochem..2000，267，1-13；Garrett，M.D.等，Current Opin.Genetics Develop.1999，9，104-111；Mgbonyebi，O.P.等，Cancer Res..1999，59，1903-1910；Hoessel等，Nature Cell Biology.1999，1，60-67；Zaherevitz等，Cancer Res.，1999，59，2566-2569；Honma，T.，等，221St National ACS Meeting..2001：Medi 136；Sielecki，T.M.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1157-1160；Nugiel，D.A.，等，J.Med.Chem.，2001，44，1334-1336；Fry，D.W.等，J. Biol.Chem.2001，276，16617-15523；Soni，R.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，275，877；Ryu，C-K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，461；Jeong，H-W.，等，Bioorg.Med Chem.Lett..2000，10，1819；Toogood等，J. Med.Chem.，2000，43，4606-4616；Chong，W.，Fischer，Curr.Opin.in Drug Discov.和Develop.，2001，4，623-634，WO0009921845，Toogood.P.，WO0119825，Toogood P.，WO0138315，Reich S.H.，WO0179198，Webstet，K.US6,262,096。
对于抑抑Cdk4/细胞周期蛋白D途径的化合物的综述，参见：Harris，W.和Wilkinson，S.，Emerging Drugs..2000，5，287-297；Dumas，J.，Exp.Opin.Ther.Patents.2001，11，405-429；Sielecki T.等，J.Med.Chem..2000，43，1-18。
本发明涉及新型的下式的二氨基吡啶化合物：
其中
R1选自
杂环和低级烷基-杂环，其中在两种情形下的杂环部分可以任选地被最多四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被氧代、OR12、CO2R12、NR5R6、S(O)nR15、芳基或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
(d)CO2R7，
(e)COR12，
(f)C(O)NR13R14，
(g)S(O)nR15，
(h)氧代，
(i)OR12；或
G)NR5R6；
R2选自
芳基、杂芳基、环烷基和杂环，其中每个可以被最多四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：
(a)低级烷基，
(b)被卤素或OR10取代的低级烷基，
(c)卤素，
(d)OR12，
(e)NO2，
(f)CN，
(g)NR5R6，
(h)S(O)n-R9，和
(i)SO2-NR16R17；
R5和R6各自独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团所取代的低级烷基：氧代，CO2R12，OR12，NR13R14，C(O)NR13R14，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR13R14、C(O)NR13R14或SO2R15取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团所取代的芳基：NR13R14，OR12，CO2R12，C(O)NR13R14，SO2R15，卤素，低级烷基，或被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR13R14或NR13R14所取代的低级烷基，
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(j)COR12，和
(k)
Figure A20058002237700231
或者备选地，基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子或基团SO2所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR13R14，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R7选自
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被OR12、CO2R12、NR5R6或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
(d)卤素，
(e)氧代，
(f)芳基，
(g)被最多三个取代基所取代的芳基，所述的取代基独立地选自：低级烷基、卤素和NR5R6，
(h)环烷基，
(i)被OH、氧代或NH2取代的环烷基，
(j)SO2R15，和
(k)COR12；
R9选自
(a)H，和
(b)低级烷基；
R10选自
(a)低级烷基，
b)芳基，和
(c)被卤素或NR5R6取代的芳基
R11选自
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被氧代和卤素取代的低级烷基；
R12选自
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被NR5R6或OR11取代的低级烷基；
R13和R14各自独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团所取代的低级烷基：CO2R12，OR12，NR5R6，C(O)NR5R6，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR5R6、CONR5R6或SO2R15所取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团所取代的芳基：NR5R6，OR12，CO2R12，CONR5R6，SO2R15，卤素，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基；
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(i)COR12，和
(k)
Figure A20058002237700251
或者备选地，基团-NR13R14可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R13和R14连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R15选自
(a)芳基，
(b)被以下基团所取代的芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6所取代的低级烷基，
(c)杂芳基，
(d)被以下基团所取代的杂芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(e)NR5R6，
(f)低级烷基，
(g)被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(h)杂环，和
(i)被基团CO2R12、COR12、SO2R12、低级烷基、C(O)NR5R6或NR5R6取代的杂环；
R16和R17各自独立地选自：
(a)H，和
(b)低级烷基，
或者备选地，基团-NR16R17可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R16和R17连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被低级烷基、OH、氧代和NH2所取代；和
n为0、1或2；
或其药用盐或酯。
这些化合物抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并且有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物或其药用盐或酯以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明另外涉及一种治疗或控制癌症，更具体地治疗或控制实体瘤，最具体地治疗或控制乳腺、肺和结肠和前列腺肿瘤的方法，该方法向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药用盐或酯。
最后，本发明还涉及可以用于制备式I化合物的新型中间体化合物。
如本文所用，下列术语应当具有下列定义。
“芳基”是指一价、单环或双环、芳族碳环烃基，优选6-10元芳族芳环系统。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
“羰基”是指基团C＝O。
“环烷基”是指非芳香的、部分或完全饱和的一价环状烃基，其含有3至8个原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“有效量”是指对于预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。
“杂芳基”是指含有最多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡啶、吡嗪基、噁唑基、噻唑基(thiaxolyl)、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、苯并呋喃基和四唑基。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分饱和的，3-8个环原子的非芳族环基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧、S(O)n(其中n是0-2的整数)或其组合中的杂原子，剩余的环原子是C。优选的杂环实例有哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二氢吲哚、四氢吡喃基、硫代吗啉代、五甲撑硫和五甲撑砜。
“KI”是指配体/抑制剂(即，按照本发明的化合物)与靶蛋白的热力学结合的量度。Ki尤其可以如下文实施例53所述进行检测。
“低级烷基”，单独或与另一术语例如低级烷基-杂环结合，表示含有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。典型的低级烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“氧代”表示＝O。
“药用酯”是指含有羧基的式I的常规酯化的化合物，该酯保留式I化合物的生物有效性和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。在活体内裂解(在此情况下，水解)为相应的羧酸(R40C(＝O)OH)的酯基的实例是：可以被NR41R42所取代的低级烷基酯，其中R41和R42为低级烷基，或其中NR41R42一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等；式R40C(＝O)OCHR43OC(＝O)R44的酰氧基烷基酯，其中R43为氢或甲基，R44为低级烷基或环烷基；式R40C(＝O)OCHR43OC(＝O)OR45的碳酸酯，其中R43为氢或甲基，R45为低级烷基或环烷基；或式R40C(＝O)OCH2C(＝O)NR41R42的氨羰基甲基酯，其中R41和R42为氢或低级烷基，或其中NR41R42一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷、哌啶、吗啉，N-甲基哌嗪等。如本文所用的，R40与R1定义相同。
低级烷基酯的实例有甲酯、乙酯和正丙酯等。用NR41R42取代的低级烷基酯的实例有二乙氨基乙酯、2-(4-吗啉基)乙酯、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯等。酰氧基烷基酯的实例有新戊酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯和乙酰氧基甲酯。碳酸酯的实例有1-(乙氧基羰基氧基)乙酯和1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯。氨基羰基甲酯的实例有N，N-二甲基氨基甲酰基甲酯和氨基甲酰基甲酯。
关于用于递送药物化合物的酯的实例和应用的更多信息在Design ofProdrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)中提供。还参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)第152-191页。
“药用盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“取代的”，如在被取代的烷基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。
“治疗有效量”是指能明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种式I化合物、或其药用盐或酯的量。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
Figure A20058002237700281
或其药用盐或酯，其中R1和R2如上所定义。
在式I化合物的一个优选实施方案中，R2是苯基，优选被以下基团取代的苯基：卤素，最优选F；OR12，其中R12是低级烷基；或低级烷基。在一个最优选的实施方案中，R2是被一个或两个F分子和一个OR12基团取代的苯基，其中R12是低级烷基，优选甲基。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，R2如上所定义，并且R1选自：
Figure A20058002237700291
其中
R3选自：
H，
低级烷基，
被氧代、OR12、CO2R12、NR5R6、SO2R15、芳基或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
CO2R7，
COR12，
C(O)NR5R6，和
SO2R15；
R4选自：
H，
OR11，
低级烷基，
NR5R6，
NO2，
氧代
CN，和
卤素；
R5和R6各自独立地选自：
H，
低级烷基，
被以下基团所取代的低级烷基：氧代，CO2R12，OR12，NR13R14，C(O)NR13R14，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
环烷基，
被CO2R12、OR12、NR13R14、C(O)NR13R14或SO2R15所取代的环烷基，
芳基，
被以下基团所取代的芳基：NR13R14，OR12，CO2R12，CONR13R14，SO2R15，卤素，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、CONR13R14或NR13R14取代的低级烷基；
SO2R15，
CO2R12，
COR12，和
或者备选地，基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子或基团SO2所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR13R14，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R7选自：
H，
低级烷基，
被OR12，CO2R12，NR5R6或CONR5R6取代的低级烷基，
卤素，
氧代，
芳基，
被最多三个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：低级烷基，卤素或NR5R6，
环烷基，
被OH、氧代或NH2取代的环烷基，
SO2R15，和
COR12；
R10选自：
低级烷基，
芳基，和
被卤素或NR5R6取代的芳基，
R11选自
H，
低级烷基，和
被氧代和卤素取代的低级烷基；
R12选自：
H，
低级烷基，和
被卤素、氧代、NR5R6或OR11取代的低级烷基，
R13和R14独立地选自：
H，
低级烷基，
被以下基团取代的低级烷基：CO2R12、OR12、NR5R6，C(O)NR5R6、SO2R15、NSO2R12、杂芳基、杂环、或被氧代取代的杂环，
环烷基，
被CO2R12、OR12、NR5R6、C(O)NR5R6或SO2R15取代的环烷基，
芳基，
被以下基团取代的芳基：NR5R6、OR12、CO2R12、C(O)NR5R6、SO2R15、卤素、低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6和NR5R6取代的低级烷基；
SO2R15，
CO2R12，
COR12，和
或者备选地，基团-NR13R14可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R13和R14连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R15选自：
芳基，
被以下基团取代的芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
杂芳基，
被以下基团所取代的杂芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
NR5R6，
低级烷基，
被基团卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
杂环，和
被基团CO2R12、COR12、SO2R12、低级烷基、C(O)NR5R6或NR5R6取代的杂环；
X选自：
S，
SO，
SO2，
O；并且
n是0、1或2，
或其药用盐或酯。
在另一个实施方案中，R1是被H、低级烷基、S(O)nR15、CO2R7、COR12、C(O)NR13R14取代的杂环。
在另一个实施方案中，R1是被低级烷基取代的杂环，所述低级烷基被芳基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及下式的化合物：
其中R3和R4如上所定义，并且R18、R19、R20和R21各自独立地选自：低级烷基、卤素和OR12。优选的卤素为F和Cl。
优选地，R3选自：CO2R7、COR12、SO2R15、C(O)NR5R6、低级烷基和被芳基，优选苯基取代的低级烷基。最优选地，R3是SO2R15。优选地，R15是低级烷基或NR5R6。
优选R4基团包括H、OR11和低级烷基。
优选的R5和R6基团是那些基团，其中每一个独立地选自H和低级烷基，或基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH、氧代和NH2、低级烷基或被OR12取代的低级烷基所取代。
优选的R12是低级烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供式I(a)的化合物，其中
R3表示氢；
苄基；
(C1-C6)烷基；
-S(O)2-(C1-C6)烷基；
-C(O)-(C1-C6)烷基；
-C(O)2-(C1-C6)烷基；和
-C(O)NH-(C1-C6)烷基；
R4表示氢；
R18、R19、R20和R21彼此独立地表示：
(C1-C6)烷基；
-O-(C1-C6)烷基；和
卤素。
式I(a)化合物的实例包括：
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例6)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例10)；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例11)；
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例12)；
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例13)；
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(实施例14)；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺(实施例15)；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺(实施例16)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例18)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例20)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例23)；
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例24)；
{2-氨基-6-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例25)；
{2-氨基-6-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例26)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯(实施例27)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯(实施例28)；
[2-氨基-6-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例29)；
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例30)；
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(实施例31)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺(实施例32)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺(实施例33)；
[2-氨基-6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例34)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例36)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例38)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例40)；
4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例41)；
1-{4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例42)；
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例44)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例45)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例46)；
1-{4-[6-氨基-5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例48)；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例49)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-氯-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例50)；和
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例52)。
本文公开的和上述式I涵盖的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任何互变异构型或结构异构型，或这些异构型的混合物，并且不限于上式描述的任何一种互变异构型或结构异构型。
可以通过本领域技术人员已知的任何常规的方法制备本发明的化合物。在实施例中提供了用于合成这些化合物的适合的方法。通常，式I化合物可以根据方案1中描述的合成路线制备，其中，除非另外明确指出，R1和R2如上所定义。
可商购的原料，2，6-二氯烟酸(获自Aldrich。实施例1和2中)可以经由作为中间体的2-氨基-6-氯烟酸或2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺而区域选择性地转化为2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(实施例3)(F.Mutterer和C.Weis，Helvetica Chimica Acta，59，1976，222-229)。R2基团可以与由可商购的的有机锂试剂，或容易地由可商购的卤化物或取代苯制备的有机锂试剂的反应引入。然后，用各种可商购的胺(R1NH2)置换6-氯基团，得到本发明的最终化合物。当不能商购时，这些试剂在单独的实施例中制备或引用。
方案1
因而作为本发明再一个实施方案，提供制备式I化合物的方法，由该方法
a)将下式的化合物：
转化为下式的化合物：
和
b)在下式的有机锂化合物存在下，将所述的式(B)化合物进一步反应
R2-Li   (C)
得到下式的化合物
Figure A20058002237700382
并且
c)在下式的胺存在下，将所述的式(D)化合物进一步反应
R1-NH2   (E)
得到相应的式I化合物，其可以：
d)从反应混合物中分离，并且如果需要，转变成药用盐或酯；其中R1和R2具有如上给出的含义。
将立体异构体的混合物分离成光学纯的立体异构体(当式I化合物为 手性时)
根据已知的方法，例如拆分或手性高压液相色谱(也被称为手性HPLC)，可以进行式I的异构体结构的任选分离。拆分的方法是众所周知的，且总结在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”(Jacques，J.等，JohnWiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是众所周知的，且总结在“Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.在“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124页)中。
将带有碱性氮的式I化合物转化成药用酸加成盐
带有碱性氮的式I化合物至药用酸加成盐的任选转化可以通过常规方法进行。例如，可以用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合适的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等处理该化合物。
将带有羧酸基的式I化合物转化成药用碱金属盐
可以通过常规方法将带有羧酸基的式I化合物任选转化成碱金属药用盐。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。
将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯
可以通过常规方法将带有羧酸基的式I化合物任选转化成药用酯。形成酯的条件将取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对酸性条件稳定，则可以通过在无机酸(例如硫酸)在醇的溶液中加热，来方便地制备酯。如果分子对酸性条件不稳定，则可以方便地制备酯的其它方法包括：在偶合剂存在下，在其它可以促进反应的试剂任选存在下，用醇处理该化合物。许多这类偶合剂是有机化学领域技术人员所公知的。两个实例为：二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在将二环己基碳二亚胺用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约室温的温度下，通过用醇、二环己基碳二亚胺和任选存在的催化量的(0-10摩尔％)N，N-二甲基氨基吡啶处理酸，可以方便地进行该反应。在将三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳香烃(例如，苯)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约0℃的温度下，通过用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理酸，可以方便地进行该反应。
在一个备选的实施方案中，本发明包括药物组合物，所述组合物包括至少一种式I化合物，或者其药用盐或酯，以及药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或非胃肠给药，例如以注射液的形式。
包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法生产，例如通过常规的混合、制胶囊、溶解、制粒、乳化、捕集、制糖丸或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体包括植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。生产溶液剂或糖浆所用的合适载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，本发明化合物，包括式I的化合物，可以用于治疗或控制细胞增生疾病，包括癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发诱变事件或通过阻断已经遭受抑制肿瘤复发的损害的恶化前细胞的进展来抑制侵入的癌的发展。
这些化合物和含有所述化合物的制剂特别用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。此外，根据发明的化合物可以用于制备治疗癌症，特别是实体瘤，并且更优选地为乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤的药剂。
根据本发明化合物的治疗有效量是指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状或延长治疗患者生存时间的量。治疗有效量的确定在本领域的技能之内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的疾病状况，以及被治疗的患者。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg应当是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。
本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗法如放射疗法或与细胞生长抑制剂或细胞毒剂联合使用(联合或顺序给药)，所述细胞抑制剂或细胞毒剂包括但不限于DNA相互作用剂，如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或托泊替康；微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇，多西他塞或大环内酯类抗肿瘤药(epothilones)；激素药剂如他莫昔芬：胸苷酸合成酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物如甲氨蝶呤。式I化合物也可以与p53反式激活的调节剂结合使用。
如果配制为固定剂量，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或疗法。例如，已经发现早期cdk1抑制剂奥罗莫星与公知的细胞毒剂在诱导编程性细胞死亡中协同作用(J.Cell Sci.，1995，108，2897-2904)。当同时给药或组合不适当时，式I化合物也可以与已知的抗癌或细胞毒剂顺序施用。本发明在给药顺序方面没有限制：式I化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒剂施用之前或之后施用。例如，cdk抑制剂黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)的细胞毒性活性受与抗癌剂的给药顺序影响。(Cancer Research.1997，57，3375)。
在另一个实施方案中，本发明还涉及可用于制备式I化合物的新型中间体。这些新型中间体包括下列化合物：
2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例1)；
2-氨基-6-氯-烟酸(实施例2)；
2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)；
(2，6-二氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例4)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例5)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例7)；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例8)；
[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例9)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例17)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例19)；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例21)；
[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例35)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例37)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例39)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例43)；
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例47)；和
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例51)。
下列实施例举例说明了合成和使用本发明的化合物和制剂的优选方法。这些实施例和制剂是举例说明性的和目的不是在于限制。应当理解可以存在属于由后附权利要求限定的本发明精神和范围内的其它实施方案。
实施例：
实施例1
2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
于0℃，向2，6-二氯烟酸(500mg，2.63mmol，Aldrich 90％)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.28g，3.37mmol，Aldrich)、1-羟基苯并三唑水合物(456mg，3.37mmol，Aldrich)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(1.3g，10.0mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(306mg，3.15mmol，Aldrich)。将反应搅拌1～2小时，用水处理并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。粗产物由硅胶用己烷/乙酸乙酯纯化，得到2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺，为白色固体(304.5mg，50％收率)。HRMS，实测值：233.9968，计算值M+：233.9963
实施例2
2-氨基-6-氯-烟酸
将2，6-二氯烟酸(10g，46.9mmol，Aldrich 90％)的溶液溶解于浓缩氢氧化铵(100ml，29.4％，Fisher)中，并且在压力瓶中于130-160℃加热1-2天，然后真空除去溶剂。将剩余物用水处理，并且用浓盐酸将pH降低至～8。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥、浓缩，并且粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到2-氨基-6-氯-烟酸，为白色晶体(2.74g，34％收率)。HRMS，实测值：172.0042，计算值M+：172.0040
实施例3
2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
方法1
Figure A20058002237700441
将在四氢呋喃(2.5mL)中的2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(202.4mg，0.8610mmol，实施例1)和浓氢氧化铵(1.8mL，29.4％，Fisher)在微波中加热至155℃，时间2小时。将反应混合物浓缩，并且剩余物由硅胶用己烷/乙酸乙酯纯化，得到2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(14.3mg，8％收率)。HRMS，实测值：215.0463，计算值M+：215.0462。
方法2：
于0℃，向2-氨基-6-氯-烟酸(4.99g，28.965mmol，实施例2)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入1-羟基苯并三唑水合物(6.21g，40.57mmol，Advanced ChemTech)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(15.38g，40.5648mmol，Aldrich)。将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(306mg，3.15mmol，Aldrich)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(8.28g，64.1mmol)处理，并且立即加入到反应中，将其于0℃搅拌～10分钟，然后于室温搅拌4-5小时。将反应物用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)稀释，并且将水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水(3×)和饱和氯化钠洗涤，干燥且浓缩。将粗产物由硅胶用90/10→70/30的己烷/乙酸乙酯纯化，得到2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(4.72g，21.92mmol，75.7％收率)。HRMS，实测值：215.0463，计算值M+：215.0462。
实施例4
(2，6-二氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700451
于-78℃，向2-碘茴香醚(4.97g，21.24mmol，Aldrich 98％)在无水四氢呋喃(33mL)中的溶液中，加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，8.5mL，21.25mmol，Aldrich)。将反应于-78℃搅拌0.5～1小时，得到用于下一反应的2-甲氧基苯基锂溶液。
向2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(503.3mg，2.141mmol，实施例1)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液中，加入新近制备的2-甲氧基苯基锂(3～5当量，来自上面)，并且将反应于-78℃搅拌30-60分钟，直到原料完全消耗。将得到的混合物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发。将剩余物由硅胶用己烷/乙酸乙酯纯化，得到(2，6-二氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为淡褐色蜡状固体(314.3mg，52％收率)。HRMS，实测值：281.0023，计算值M+：281.0010。
实施例5
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
将(2，6-二氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(50.3mg，0.178mmol，实施例4)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液用浓氢氧化铵(0.24mL，29.4％)处理，并且在微波中加热至150℃3小时。将得到的混合物用水和乙酸乙酯处理，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发。将剩余物由硅胶用己烷/乙酸乙酯纯化，得到(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为灰白色固体(23.7mg，50.7％收率)。HRMS，实测值：262.0502，计算值M+：262.0509。
实施例6
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
A)含有三氟乙酸的甲磺酰基-哌啶-4-基胺的制备
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol，Astratech，Inc.)和二异丙基乙胺(4mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液于+5℃进行搅拌。向其中，加入在陶土中的甲磺酰氯(1.0g，8.8mmol)。将反应带到室温1小时，倾倒入水，并且萃取入二氯甲烷(2×50mL)中。将合并的有机萃取物用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，并且真空下除去溶剂，得到粗固体。由乙醚/己烷研磨进行纯化，得到(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。质谱(ES)H+：278
将(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14g，4.1mmol，来自上面)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液在室温用三氟乙酸(5.3mL)处理。在搅拌2小时后，去除全部溶剂，并且将剩余物用乙醚研磨。将其过滤，用乙醚洗涤，并且真空蒸发，得到1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的复合物(1.20g，100％收率)。HRMS，实测值：177.0692；计算值M+：177.0698。
B)[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
在密封管中，在微波条件下，将(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(24.9mg，0.0948mmol，实施例5)、1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(50.6mg，0.284mmol，来自上面的步骤A)、N，N-二异丙基乙胺(38mg，0.294mmol)和乙醇(2.7mL)的混合物于160-180℃加热0.5-4小时。将得到的反应混合物真空浓缩，并且将剩余物由硅胶用二氯甲烷/甲醇纯化，得到[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(22.5mg，58％收率)。HRMS，实测值：405.1594，计算值(M+H)+：405.1591。
实施例7
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700481
将2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(500mg，2.32mmol，实施例3)溶解于无水四氢呋喃(14mL)中，并且冷却至-78℃。
加入2-氟苯基锂(4-6当量，根据与实施例4中相同的程序新近制备的)溶液。将反应于-78℃搅拌1～3小时，并且用氯化铵水溶液猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发。将产物由硅胶纯化，得到(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮，为白色固体(445.5mg，77％收率)。HRMS，实测值：250.0306，计算值M+：250.0309。
实施例8
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002237700482
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例7)和4-氨基-l-N-Boc-哌啶(Astatech，＞96％)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：415.2143，计算值(M+H)+：415.2140。
实施例9
[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮
将4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(269.6mg，0.6504mmol，实施例8)溶解于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，并且用三氟乙酸(2.5mL)处理。在搅拌～30分钟后，将反应混合物真空浓缩。然后将该盐用饱和碳酸钠(～3mL)中和，用乙酸乙酯/二氯甲烷(～50mL)萃取，用饱和氯化钠(～3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发，得到[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，为灰白色固体(200mg，0.636mmol，98％收率)。
实施例10
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例7)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：392.1329，计算值M+：392.1318。
实施例11
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058002237700502
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例7)和乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(Aldrich)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：386.1762，计算值M+：386.1754。
实施例12
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700511
在室温，向[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(19.2mg，0.0611mmol，实施例9)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中，加入在二氯甲烷(0.2mL)中的三乙胺(12.6mg，0.124mmol，Aldrich)且加入乙磺酰氯(8.66mg，0.066mmol，Aldrich 99+％)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液。在～30分钟后，将反应混合物浓缩，并且由如实施例11中所述的反相HPLC纯化，得到[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，为白色固体(15.1mg，60％收率)。HRMS，实测值：407.1533，计算值(M+H)+：407.1548。
实施例13
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
Figure A20058002237700512
由[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-t吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例9)和乙酰氯(Aldrich 98.5％)，使用实施例12中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：356.1655，计算值M+：356.1649。
实施例14
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
由[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例9)和丙酰氯(Aldrich 98％)，使用实施例12中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：370.1807，计算值M+：370.1805。
实施例15
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺
由[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例9)和异氰酸乙酯(Aldrich 98％)，使用实施例12中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：385.1917，计算值M+：385.1914。
实施例16
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺
Figure A20058002237700531
由[2-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例9)和异氰酸甲酯(Aldrich 98％)，使用实施例12中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：371.1756，计算值M+：371.1758。
实施例17
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700532
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和3-碘茴香醚(Aldrich)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：262.0514，计算值M+：262.0509。
实施例18
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例17)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，405.1595实测值：，计算值(M+H)+：405.1591。
实施例19
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和2-溴-4-氟茴香醚(Aldrich)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：280.0417，计算值M+：280.0415。
实施例20
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058002237700551
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例19)和乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(Aldrich 96)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：417.1938，计算值(M+H)+：417.1933。
实施例21
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
由(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(实施例19)和4-氨基-1-N-Boc哌啶(Astatech，＞96％)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：445.2252，计算值(M+H)+：445.2246。
实施例22
[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐..
将4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(256.1mg，0.5761mmol，实施例21)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，并且用三氟乙酸(2.5mL)处理。在搅拌30分钟后，将反应混合物真空浓缩，得到[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为三氟乙酸盐(519.8mg)。MS(M+H)+：345。
实施例23
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700562
由(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(实施例19)和1-甲磺酰基哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：423.1502，计算值(M+H)+：423.1497。对于cdk4的Ki＝0.040μM，对于cdk2的Ki＝0.098μM，并且对于HCT116细胞系的IC50＝9μM。
实施例24
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700571
在0℃，向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(0.0589mmol，实施例22)在二氯甲烷(1.25mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.065mL，0.466mmol，Aldrich)，且加入乙磺酰氯(8.1mg，0.062mmol，Aldrich 99+％)在二氯甲烷(0.33mL)中的溶液。5分钟后，将反应混合物于室温搅拌1小时，然后将其真空浓缩。将剩余物由硅胶吸收，并且用99.5/0.5→95/5的二氯甲烷/甲醇纯化，得到[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(16.0mg，63％收率)。HRMS，实测值：437.1660，计算值(M+H)+：437.1654。
实施例25
{2-氨基-6-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700581
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和1-丙磺酰基氯(Aldrich 97％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值451.1817，计算值(M+H)+：451.1810。
实施例26
{2-氨基-6-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700582
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和异丙基磺酰氯(Aldrich 97％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：451.1814，计算值(M+H)+：451.1810。
实施例27
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯
Figure A20058002237700591
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和氯甲酸甲酯(Aldrich 99％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：403.1781，计算值(M+H)+：403.1776。
实施例28
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯
Figure A20058002237700592
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和氯甲酸-1-丙酯(Aldrich 98％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：431.2095，计算值(M+H)+：431.2089。
实施例29
[2-氨基-6-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700601
由(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(实施例19)和4-氨基-1-苄基哌啶(Ardrich)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：435.2196，计算值(M+H)+：435.2191。
实施例30
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和乙酰氯(Aldrich 98.5％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：387.1833，计算值(M+H)+：387.1827。
实施例31
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮
Figure A20058002237700612
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和丙酰氯(Aldrich 98％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：401.1988，计算值(M+H)+：401.1984。
实施例32
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和异氰酸甲酯(Aldrich，98％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：402.1940，计算值(M+H)+：402.1936。
实施例33
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺
Figure A20058002237700622
由[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例22)和异氰酸乙酯(Aldrich 98％)，使用实施例24中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：416.2097，计算值(M+H)+：416.2093。
实施例34
[2-氨基-6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700631
向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(0.0575mmol，实施例22)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中，加入在N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL)中的碳酸钾(55.6mg，0.4024mmol，Aldrich)和甲基碘(14.8mg，0.104mmol，Aldrich 99.5％)。将反应于0℃搅拌4小时，将得到的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发。将剩余物由反相HPLC纯化，得到[2-氨基-6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(4.8mg，24％收率)。HRMS，实测值：358.1810，计算值M+：358.1805。
实施例35
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700632
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和由4-碘茴香醚(Aldrich)新近制备的4-甲氧基苯基锂，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：262.0512，计算值M+：262.0509
实施例36
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例35)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：405.1595，计算值(M+H)+：405.1591。
实施例37
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和1-氟-4-碘苯(Aldrich 99％)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：250.0314，计算值M+：250.0309。
实施例38
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氟苯基)甲酮(实施例37)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：393.1391，计算值(M+H)+：393.1391。
实施例39
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和2-溴-4，5-二氟茴香醚(Apollo)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：298.0318，计算值M+：298.0321。
实施例40
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058002237700661
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例39)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：441.1407，计算值(M+H)+：441.1403。对于cdk4的Ki＝0.017μM，对于cdk1的Ki＝0.060μM，对于cdk2的Ki＝0.054，并且对于HCT116细胞系的IC50＝2.6μM。
实施例41
4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058002237700662
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例39)和乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(Aldrich 96％)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：435.1841，计算值(M+H)+：435.1839。
实施例42
1-{4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例39)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮(如Manetti等，Biorg.Med.Chem.Lett.，13(2003)，2303-2306中所述制备)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：405.1734，计算值(M+H)+：405.1733。
实施例43
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮
于-78℃，向4-氟-3-甲基茴香醚(0.75mL，802mg，5.55mmol，Aldrich97％)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中，慢慢地加入在己烷中的正丁基锂(2.5M，2.22mL，5.55mmol，Aldrich)。将反应于-78℃搅拌10分钟，然后将其温热至-25～0℃，并且搅拌1.5小时。将得到的芳基锂试剂冷却回到-78℃，并且如实施例7中所述与2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺反应，得到(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为灰白色固体。HRMS，实测值：295.0645，计算值(M+H)+：295.0644。
实施例44
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例43)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮(如在D.Manetti等，Biorg.Med.Chem.Lett.，13(2003)，2303-2306中所述制备的)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：401.1084，计算值(M+H)+：401.1084。
实施例45
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例43)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值437.1653，计算值(M+H)+：437.1654。
实施例46
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058002237700692
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例43)和乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(Aldrich 96％)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：431.2090，计算值(M+H)+：431.2089。
实施例47
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮A)5-氯-4-氟-2-碘茴香醚的制备
Figure A20058002237700701
向3-氯-4-氟茴香醚(4.69g，Lancaster)在氯仿(250mL)中的溶液中，加入三氟乙酸银(23.2g，Aldrich)，接着以几份形式加入碘(15.8g，Aldrich)。将反应混合物搅拌2小时，并且通过硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩。将粗产物通过从乙醚/石油醚中重结晶纯化，得到5-氯-4-氟-2-碘茴香醚(5.0g)。MS(M+H)+，285。
B)(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和5-氯-4-氟-2-碘茴香醚(如上述步骤A中所述制备)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：312.9943，计算值(M-H)+：312.9947。
实施例48
1-{4-[6-氨基-5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例47)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮(如在D.Manetti等，Biorg.Med.Chem.Lett，13(2003)，2303-2306中所述制备的)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：421.1439，计算值(M+H)+：421.1437。
实施例49
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例47)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：457.1106，计算值(M+H)+：457.1107。对于cdk4的Ki＝0.008μM，对于cdk1的Ki＝0.154μM，对于cdk2的Ki＝0.039μM，和对于HCT116细胞系的IC50＝3.0μM。
实施例50
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-氯-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure A20058002237700721
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例47)和乙基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(Aldrich 96％)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：451.1545，计算值(M+H)+：451.1543。
实施例51
(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
由2-氨基-6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(实施例3)和2-溴-1，3-二氟苯(Aldrich)，使用实施例7中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：268.0217，计算值M+：268.0215。
实施例52
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
由(2-氨基-6-氯-吡啶-3-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例51)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(实施例6，步骤A)，使用实施例6步骤B中所述的程序制备标题化合物。HRMS，实测值：411.1298，计算值(M+H)+：411.1297
本发明化合物的药理性质可以通过多种药理学检测证实。用本发明的化合物及其盐进行了以下例举的药理学检测。本发明的化合物显示出cdk4/细胞周期蛋白D活性，其中Ki值小于3.0μM；cdk1和cdk2活性，其中Ki值小于8.0μM。另外，在人结肠肿瘤细胞系HCT116中检测了本发明一些化合物的抗增殖效力，从MTT检测中报告的IC50值小于35μM，优选小于5μM。
实施例53
激酶检测
Ki：测量
应用重组人细胞周期蛋白B-CDK1、人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物。Baylor College of Medicine，Houston，TX的W.Harper博士提供在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)，CDK2，GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)，CDK1，GST-CDK4和细胞周期蛋白D1(cycD1)cDNA克隆。在HighFiveTM昆虫细胞中共表达蛋白，如前所描述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化复合物。成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-组氨酸标记的截短型被用作cycD1-CDK4、cycB-CDK1和cycE-CDK2检测的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，Department of Molecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白为通过CDK4、CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)第581-601页，及其中引用的参考文献)。
62Kd蛋白的表达受M15 E.Coli菌株中IPTG可诱导的启动子控制。通过超声处理裂解细胞，通过将pH 8.0的裂解产物结合到预先用1mM咪唑预处理的Ni-螯合的琼脂糖柱上，进行纯化。然后用逐渐降低至pH 6.0的pH缓冲液洗涤树脂几次，用500mM咪唑洗脱。将洗脱的蛋白用20mMHEPES pH 7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。纯化的Rb融合蛋白原液定量蛋白浓度，分成等份，在-70℃下储存。
使用上述的蛋白质构建体，建立CDK1，CDK2，和CDK4 HTRF检测。这些是在96-孔格中完成并在384-孔板格中读数。检测在它们各自对于ATP在3x的Km下进行。
在CDK4检测中，将试验化合物在25mM Hepes，pH 7.0，6.25mMMgCl2，1.5mM DTT，135μM ATP中稀释至3x它们的终浓度。DMSO浓度不大于4.76％。加入20μl到96孔板的孔中。通过加入40μl/孔在25mMHepes，pH 7.0，6.25mM MgCl2，0.003％吐温20，0.3mg/ml BSA，1.5mMDTT中含有0.185μM Rb和2.25μg/ml CDK4的溶液引发激酶反应。包括不含CDK4的空白孔。将板在37℃振荡温育30分钟。通过加入15μl孔的在25mM Hepes，pH 7.0，24mM EDTA，0.2mg/ml BSA中的1.6uM抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(Cell Signaling Inc.)终止激酶反应。在37℃30分钟后，加入15μl/孔的在25mM Hepes，pH 7.0，0.5mg/ml BSA中的3nMLance-Eu-W1024标记的抗兔IgG和60nM别藻蓝蛋白偶联的抗-His6(PerkinElmer Life Sciences)。在37℃温育1小时后，一式两份将每孔中的35μl转移到384-孔黑平板中。使用ViewLux或Victor V读数器(PerkinElmerLife Sciences)读取板，使用340nm的激发波长与615nm和665nm的双重发射波长。首先在665nm下从净读数中计算IC50值(将检测对照荧光读数减小50％的试验化合物的浓度)，对615nm下的铕读数归一化。对于ATP竞争性抑制剂，按照下列方程计算Ki值：
Ki＝IC50/(1+S/Km)
其中S是指底物浓度(ATP)，且Km是指ATP的Michaelis-Menten常数。
除了在试剂和蛋白质浓度方面有小的差异以外，类似地进行CDK1和CDK2检测：
对于两个检测的化合物和酶缓冲液都含有10mM MgCl2。对于CDK1和CDK2，各自试剂ATP浓度为162μM和90μM。使用试剂浓度为0.15ng/μl的CDK1和试剂浓度为0.06ng/μl的CDK2。将检测试剂的试剂浓度调节至3-12nM Eu-Ab和60-90nM APC-抗His 6之间以提供至少10∶1的信号与背景的比率。
实施例54
基于细胞的检测(四唑鎓染料增殖检测)(“MTT检测”)
按照Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法通过四唑鎓染料检测评估增殖。所用细胞系是HCT116，从美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC；Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。将细胞在补充有10％FCS和L-谷氨酰胺的McCoy′s 5A介质中生长。
将细胞以适当接种密度涂布以在96-孔组织培养板的检测期间内提供对数生长。将平板在37℃在湿润化的具有5％CO2的培养箱中温育过夜。次日，将试验化合物在含有1.2％DMSO的适当培养基中连续稀释至终浓度的4倍。将1/4终体积的每种稀释液一式两份加入含有细胞的板中。将相同体积的培养基中的1.2％DMSO加入一排“对照孔”中，以使在每孔中DMSO的终浓度为0.3％。加入没有细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将该板再重新置于培养箱中，如下所述分析在固定时间点(通过它们的生长曲线检测)的平板。
将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴鎓(噻唑兰；MTT；Sigma)加入到每孔上，得到最终浓度1mg/mL。然后将该板在37℃下温育2.5-3小时。去除含MTT的培养基，在搅拌和室温下将获得的甲月替代谢物溶解在100％乙醇中15分钟。在微量滴定板读数器(交换使用Dynatech和Molecular Devices平板读数器)上在570nm的波长下获得吸光度读数，650nm为参照。通过将所有孔的吸光度减去空白孔的吸收度，然后用1.00减去每个测试化合物重复检测的平均吸光度值(SAVE)与对照平均值(CAVE)的比值，得到百分比抑制(％INH)。然后用100(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)x100)乘以最终的数值。获得细胞增殖90％抑制的浓度(IC90)从浓度对数与百分比抑制的作图的线性回归中检测。
实施例55
片剂配方
    项目 成分                      Mg/片
    1 式I的化合物 5 25 100 250 500 750
    2 无水乳糖 103 83 35 19 38 57
    3 交联羧甲基纤维素钠 6 6 8 16 32 48
    4 聚维酮K30 5 5 6 12 24 36
    5 硬脂酸镁 1 1 1 3 6 9
总重量 120 120 150 300 600 900
生产工艺：
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.将步骤1的粉末混合物用20％聚维酮K30溶液(项目4)制粒。
3.在50℃干燥步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过合适的整粒(milling)装置。
5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。
6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例56
胶囊配方
    项目 成分                         mg/胶囊
    1 式I的化合物     5     25     100     250     500
    2 无水乳糖     159     123     148     --     --
    3 玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4 滑石     10     15     10     12     24
    5 硬脂酸镁     1     2     2     3     6
总重量     200     200     300     300     600
生产工艺：
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到胶囊内。
实施例57
注射液/乳剂制剂
    项目 成分 mg/ml
    1 式I的化合物 1mg
    2 PEG 400 10-50mg
    3 卵磷脂 20-50mg
    4 豆油 1-5mg
    5 甘油 8-12mg
    6 水适量 1ml
生产工艺：
1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。
实施例58
注射液/乳剂制剂
    项目 成分 mg/ml
    1 式I的化合物 1mg
    2 Glycofurol 10-50mg
    3 卵磷脂 20-50mg
    4 豆油 1-5mg
    5 甘油 8-12mg
    6 水 加至1ml
生产工艺：
1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3、4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。
尽管已经通过参考特定和优选的实施方案举例说明本发明，本领域技术人员应当理解各种改变和修饰都可以通过本发明的常规实验和实践而进行。因此，本发明不限于前面的说明书，而由后附权利要求书和其等同替换来限定。

Claims (37)

1.一种下式的化合物：
Figure A2005800223770002C1
其中
R1选自
杂环和低级烷基-杂环，其中在两种情形下的杂环部分可以任选地被最多四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被氧代、OR12、CO2R12、NR5R6、S(O)nR15、芳基或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
(d)CO2R7，
(e)COR12，
(F)C(O)NR13R14，
(g)S(O)nR15，
(h)氧代，
(i)OR12；或
(j)NR5R6；
R2选自
芳基、杂芳基、环烷基和杂环，其中每个可以被最多四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：
(a)低级烷基，
(b)被卤素或OR10取代的低级烷基，
(c)卤素，
(d)OR12，
(e)NO2，
(f)CN，
(g)NR5R6，
(h)S(O)n-R9，和
(i)SO2-NR16R17；
R5和R6各自独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团所取代的低级烷基：氧代，CO2R12，OR12，NR13R14，C(O)NR13R14，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR13R14、C(O)NR13R14或SO2R15取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团所取代的芳基：NR13R14，OR12，CO2R12，C(O)NR13R14，SO2R15，卤素，低级烷基，或被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR13R14或NR13R14所取代的低级烷基，
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(j)COR12，和
(k)
或者备选地，基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子或基团SO2所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR13R14，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R7选自
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被OR12、CO2R12、NR5R6或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
(d)卤素，
(e)氧代，
(f)芳基，
(g)被最多三个取代基所取代的芳基，所述的取代基独立地选自：低级烷基、卤素和NR5R6，
(h)环烷基，
(i)被OH、氧代或NH2取代的环烷基，
(j)SO2R15，和
(k)COR12；
R9选自
(a)H，和
(b)低级烷基；
R10选自
(a)低级烷基，
(b)芳基，和
(c)被卤素或NR5R6取代的芳基
R11选自
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被氧代和卤素取代的低级烷基；
R12选自
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被NR5R6或OR11取代的低级烷基；
R13和R14各自独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团所取代的低级烷基：CO2R12，OR12，NR5R6，C(O)NR5R6，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR5R6、CONR5R6或SO2R15所取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团所取代的芳基：NR5R6，OR12，CO2R12，CONR5R6，SO2R15，卤素，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基；
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(i)COR12，和
(k)
或者备选地，基团-NR13R14可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R13和R14连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R15选自
(a)芳基，
(b)被以下基团所取代的芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6所取代的低级烷基，
(c)杂芳基，
(d)被以下基团所取代的杂芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(e)NR5R6，
(f)低级烷基，
(g)被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(h)杂环，和
(i)被基团CO2R12、COR12、SO2R12、低级烷基、C(O)NR5R6或NR5R6取代的杂环；
R16和R17各自独立地选自：
(a)H，和
(b)低级烷基，
或者备选地，基团-NR16R17可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R16和R17连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被低级烷基、OH、氧代和NH2所取代；和
n为0、1或2；
或其药用盐或酯。
2.权利要求1的化合物，其中R2是苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R2是被卤素或OR12取代的苯基，并且R12是低级烷基。
4.权利要求3的化合物，其中卤素是F，并且R12是甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自：
其中
Figure A2005800223770007C2
R3选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被氧代、OR12、CO2R12、NR5R6、SO2R15、芳基或C(O)NR5R6取代的低级烷基，
(d)CO2R7，
(e)COR12，
(f)C(O)NR5R6，和
(g)SO2R15；
R4选自：
(a)H，
(b)OR11，
(c)低级烷基，
(d)NR5R6，
(e)NO2，
(f)氧代
(g)CN，和
(h)卤素；
R5和R6各自独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团所取代的低级烷基：氧代，CO2R12，OR12，NR13R14，C(O)NR13R14，SO2R15，NSO2R12，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR13R14、C(O)NR13R14或SO2R15所取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团所取代的芳基：NR13R14，OR12，CO2R12，CONR13R14，SO2R15，卤素，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、CONR13R14或NR13R14取代的低级烷基；
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(j)COR12，和
(k)
或者备选地，基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子或基团SO2所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR13R14，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R7选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被OR12，CO2R12，NR5R6或CONR5R6取代的低级烷基，
(d)卤素，
(e)氧代，
(f)芳基，
(g)被最多三个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：低级烷基，卤素或NR5R6，
(h)环烷基，
(i)被OH、氧代或NH2、SO2R15取代的环烷基，和
(j)COR12；
R10选自：
(a)低级烷基，
(b)芳基，和
(c)被卤素或NR5R6取代的芳基，
R11选自
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被氧代和卤素取代的低级烷基；
R12选自：
(a)H，
(b)低级烷基，和
(c)被卤素、氧代、NR5R6或OR11取代的低级烷基，
R13和R14独立地选自：
(a)H，
(b)低级烷基，
(c)被以下基团取代的低级烷基：CO2R12、OR12、NR5R6，C(O)NR5R6、SO2R15、NSO2R12、杂芳基、杂环、或被氧代取代的杂环，
(d)环烷基，
(e)被CO2R12、OR12、NR5R6、C(O)NR5R6或SO2R15取代的环烷基，
(f)芳基，
(g)被以下基团取代的芳基：NR5R6、OR12、CO2R12、C(O)NR5R6、SO2R15、卤素、低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6和NR5R6取代的低级烷基；
(h)SO2R15，
(i)CO2R12，
(j)COR12，和
(k)
或者备选地，基团-NR13R14可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R13和R14连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR12取代的低级烷基所取代；
R15选自：
(a)芳基，
(b)被以下基团取代的芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6所取代的低级烷基，
(c)杂芳基，
(d)被以下基团所取代的杂芳基：卤素，CO2R12，SO2R10，COR12，低级烷基，和被卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(e)NR5R6，
(f)低级烷基，
(g)被基团卤素、OR12、氧代、CO2R12、C(O)NR5R6或NR5R6取代的低级烷基，
(h)杂环，和
(i)被基团CO2R12、COR12、SO2R12、低级烷基、C(O)NR5R6或NR5R6取代的杂环；
X选自：
(a)S，
(b)SO，
(c)SO2，
(d)O；并且
n是0、1或2，
或其药用盐或酯。
6.权利要求1的化合物，其中R1是被最多四个取代基取代的杂环，所述的取代基独立地选自：H、低级烷基、S(O)nR15、CO2R7、COR12、C(O)NR13R14。
7.权利要求1的化合物，其中R1是被H、低级烷基、S(O)nR15、CO2R7、COR12、C(O)NR13R14取代的杂环。
8.权利要求1的化合物，其中R1是被低级烷基所取代的杂环，所述低级烷基被芳基所取代。
9.权利要求5的化合物，其具有下式：
其中R18、R19、R20和R21各自独立地选自：低级烷基、卤素和OR12。
10.权利要求9的化合物，其中卤素是F或Cl。
11.权利要求9的化合物，其中R3选自CO2R7、COR12、SO2R15、C(O)NR5R6、低级烷基和被芳基取代的低级烷基。
12.权利要求11的化合物，其中所述的芳基是苯基。
13.权利要求11的化合物，其中R3是SO2R15。
14.权利要求13的化合物，其中R15是低级烷基或NR5R6。
15.权利要求9的化合物，其中R4选自：H、OR11和低级烷基。
16.权利要求9的化合物，其中R5和R6各自独立地选自：H和低级烷基，或者备选地，
基团-NR5R6可以形成总共3至7个环原子的环，所述的环原子除了包含R5和R6连接的氮原子外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或多个另外的N或O环原子所置换，并且所述的环原子任选地被OH，氧代和NH2，低级烷基或被OR12取代的低级烷基所取代。
17.权利要求16的化合物，其中R12是低级烷基。
18.权利要求9的式1(a)的化合物，其中
R3表示氢；
苄基；
(C1-C6)烷基；
-S(O)2-(C1-C6)烷基；
-C(O)-(C1-C6)烷基；
-C(O)2-(C1-C6)烷基；和
-C(O)NH-(C1-C6)烷基；
R4表示氢；
R18、R19、R20和R21彼此独立地表示：
(C1-C6)烷基；
-O-(C1-C6)烷基；和
卤素。
19.权利要求5的化合物，其选自
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2-氟-苯基)-甲酮；
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺；
4-[6-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；和
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯。
20.权利要求5的化合物，其选自：
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
[2-氨基-6-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
{2-氨基-6-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
{2-氨基-6-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯；
[2-氨基-6-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；和
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮。
21.权利要求5的化合物，其选自：
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺；
[2-氨基-6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；
1-{4-[6-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；和
1-{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮。
22.权利要求5的化合物，其选自：
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；
1-{4-[6-氨基-5-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮；
4-[6-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-氯-苯甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；和
[2-氨基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体或赋形剂。
24.权利要求23的药物组合物，其适宜于肠胃外给药。
25.用于治疗癌症的权利要求23或24的药物组合物。
26.用于治疗实体瘤的权利要求23或24的药物组合物。
27.用于治疗乳腺、肺、结肠或前列腺肿瘤的权利要求23或24的药物组合物。
28.一种用于治疗乳腺或结肠实体瘤的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。
29.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。
30.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗实体瘤的药剂中的应用。
31.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗乳腺、肺、结肠或前列腺肿瘤的药剂中的应用。
32.用作治疗药剂的根据权利要求1的化合物。
33.用作抗癌药剂的根据权利要求1的化合物。
34.根据权利要求1的化合物用于治疗实体瘤的应用。
35.根据权利要求1的化合物用于治疗乳腺、肺、结肠或前列腺肿瘤的应用。
36.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，由该方法
a)将下式的化合物：
转化为下式的化合物：
和
b)在下式的有机锂化合物存在下，将所述的式(B)化合物进一步反应
R2-Li
(C)
得到下式的化合物
，和
c)在下式的胺存在下，将所述的式(D)化合物进一步反应
R1-NH2
(E)
得到相应的式I化合物，其可以：
d)从反应混合物中分离，并且如果需要，转变成药用盐或酯；其中
R1和R2具有权利要求1中给出的含义。
37.基本上如本文中所述的新型化合物、中间体、制剂、工艺、方法和应用。
CN2005800223776A 2004-07-15 2005-07-08 2,6-二氨基吡啶-3-酮衍生物 Expired - Fee Related CN1980893B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58812204P 2004-07-15 2004-07-15
US60/588,122 2004-07-15
PCT/EP2005/007432 WO2006005548A1 (en) 2004-07-15 2005-07-08 Novel 2,6-diaminopyridine-3-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1980893A true CN1980893A (zh) 2007-06-13
CN1980893B CN1980893B (zh) 2011-01-19

Family

ID=35385535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800223776A Expired - Fee Related CN1980893B (zh) 2004-07-15 2005-07-08 2,6-二氨基吡啶-3-酮衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7423051B2 (zh)
EP (1) EP1771420B1 (zh)
JP (1) JP2008505955A (zh)
KR (1) KR100853973B1 (zh)
CN (1) CN1980893B (zh)
AR (1) AR050427A1 (zh)
AT (1) ATE445604T1 (zh)
AU (1) AU2005261899A1 (zh)
BR (1) BRPI0513366A (zh)
CA (1) CA2573604A1 (zh)
DE (1) DE602005017152D1 (zh)
ES (1) ES2330765T3 (zh)
MX (1) MX2007000574A (zh)
RU (1) RU2385866C2 (zh)
TW (1) TW200612929A (zh)
WO (1) WO2006005548A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137196A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof
EP1900727A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
EP4079733A1 (en) * 2019-12-20 2022-10-26 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Heterocyclic compound, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, intermediate thereof and application thereof
EP4289835A4 (en) * 2021-02-05 2024-08-28 Shanghai Qilu Pharmaceutical Res And Development Centre Ltd CDK INHIBITORS
CN113117077B (zh) * 2021-03-04 2022-08-09 西南民族大学 一种用于肿瘤联合治疗的铂基单原子纳米酶及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK5212000A3 (en) * 1997-10-27 2001-04-09 Agouron Pharmaceuticals Inc Ag 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
CA2386955A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
MXPA05008878A (es) 2003-02-21 2005-10-05 Pfizer Derivados de aminotiazol sustituidos con cicloalquilo que contiene n y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion celular, y metodos para su uso.
MXPA06005628A (es) 2003-11-19 2006-12-14 Johnson & Johnson Compuestos de piridinil metanona amino sustituidos utiles en el tratamiento de trastornos de quinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
US20060014708A1 (en) 2006-01-19
RU2385866C2 (ru) 2010-04-10
EP1771420A1 (en) 2007-04-11
ES2330765T3 (es) 2009-12-15
EP1771420B1 (en) 2009-10-14
KR20070028539A (ko) 2007-03-12
CA2573604A1 (en) 2006-01-19
RU2007105558A (ru) 2008-08-20
DE602005017152D1 (de) 2009-11-26
CN1980893B (zh) 2011-01-19
JP2008505955A (ja) 2008-02-28
US7423051B2 (en) 2008-09-09
AU2005261899A1 (en) 2006-01-19
TW200612929A (en) 2006-05-01
MX2007000574A (es) 2007-03-07
WO2006005548A1 (en) 2006-01-19
ATE445604T1 (de) 2009-10-15
BRPI0513366A (pt) 2008-05-06
AR050427A1 (es) 2006-10-25
KR100853973B1 (ko) 2008-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1964954B (zh) 吡唑并嘧啶类
CN101312954A (zh) 用于治疗癌症的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物
CN1980893B (zh) 2,6-二氨基吡啶-3-酮衍生物
CN106008511A (zh) 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
CN101258149A (zh) 噻唑衍生物及其应用
CN103917530A (zh) 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物
CN111620852B (zh) 一种5-氯-嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法和应用
AU2004210408A1 (en) 4-aminopyrimidin-5-yl-methanone derivatives for inhibition of cdk4 activity
CN1976910B (zh) 2,4-二氨基噻唑-5-酮衍生物
MX2007000577A (es) Cabeza fresadora de tubo multifuncional.
KR100839394B1 (ko) 피라졸로 피리미딘
CN103524442A (zh) 嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110119

Termination date: 20110708