ES2330765T3 - Nuevos derivados de 2,6-diaminopiridina-3-ona. - Google Patents
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Abstract
El compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R3 representa hidrógeno; bencilo; (C1-C6)alquilo; -S(O)2-(C1-C6)alquilo; -C(O)-(C1-C6)alquilo; -C(O)2-(C1-C6)alquilo o -C(O)NH-(C1-C6)alquilo; R4 representa hidrógeno; y R18, R19, R20 y R21 independientemente de cada uno se eligen entre: (C1-C6)alquilo; -O-(C1-C6)alquilo; y halógeno.
Description
Nuevos derivados de
2,6-diaminopiridina-3-ona.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 2,6-diaminopiridina que inhiben las
quinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables tienen actividad
antiproliferativa y son útiles, entre todo, en el tratamiento o
control de cáncer en particular tumores sólidos. Esta invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos y a métodos de tratamiento o control del cáncer, más
particularmente el tratamiento o control de tumores de mama, pulmón,
colon y próstata. Finalmente, esta invención también está dirigida
a nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de las
nuevas diaminopiridinas reveladas.
La proliferación celular incontrolada es la
señal de cáncer. Las células tumorales cancerosas generalmente
tienen alguna forma dañada de los genes que directa o indirectamente
regulan el ciclo de división celular.
La progresión de células a través de las
diferentes fases del ciclo celular es regulada por una serie de
complejos multienzimáticos consistentes en una proteína reguladora,
una ciclina, y una quinasa. Estas quinasas se llaman quinasas
dependientes de ciclina (Cdks). Las Cdks son expresadas mediante el
ciclo celular, mientras que los niveles de las ciclinas varían
dependiendo del estado del ciclo celular.
Las cuatro fases primarias del control del ciclo
celular son generalmente descritas como G_{1}, S, G_{2}, y M.
Algunos enzimas esenciales para el control del ciclo celular parecen
ser la ciclina D/Cdk4, ciclina D/Cdk6, ciclina E/Cdk2, ciclina
A/Cdk2, y ciclina B/Cdk1 (también conocida como Cdc2/ciclina B). La
ciclina D/Cdk4, ciclina D/Cdk6, y ciclina E/Cdk2 controlan el paso
a través de la fase G_{1} y la transición de la fase G_{1} a S
por fosforilación de la fosfoproteína de retinoblastoma, pRb. La
ciclina A/Cdk2 regula el paso a través de la fase S, y la ciclina
B/Cdk1 controla el punto de control G_{2} y regula la entrada en
la fase M (mitosis).
La progresión del ciclo celular es regulada por
Cdk1 (cdc2) y Cdk2 más allá del inicio de G_{1} cuando las
células van a realizar la citocinesis. Por consiguiente, con la
inhibición farmacológica de estas Cdks no sólo es probable parar la
proliferación celular, sino también provocar la muerte celular
apoptótica. Una vez las células pasan el punto de restricción
G_{1} y van a entrar en la fase S, se da la estimulación del
factor de crecimiento independiente para continuar la progresión
del ciclo.
A continuación del final de la replicación del
DNA, las células entran en la fase G_{2} del ciclo celular en
preparación para la fase M y citocinesis. Cdk1 ha mostrado que
regula el paso de células a través de estas últimas fases del ciclo
celular en asociación con ambas ciclinas A y B. La activación
completa de Cdk1 requiere ambas uniones ciclina y fosforilación
específica (Morgan, D. O., De Bondt, H. L., Curr. Opin. Célula.
Biol. 1994, 6, 239-246). Una vez
activada, los complejos Cdk1/ciclina preparan la célula para la
división durante la fase M.
La transición de la fase G_{1} a la fase S
como se ha indicado antes está regulada por el complejo de Cdk4 con
ciclina D y Cdk2 con ciclina E. Estos complejos fosforilan la
proteína supresora del tumor Retinoblastoma (pRb), liberando el
factor de transcripción FE2 y dejando la expresión de genes
requeridos en la fase S (Nevins, J. R. Science 1992,
258, 424-429; Lavia, P. BioEssays
1999, 21, 221-230). Bloqueando la
actividad de los complejos Cdk4/ciclina D y Cdk2/ciclina E se
detiene el ciclo celular en la fase G_{1}. Por ejemplo, las
proteínas de la familia INK4, incluyendo p16^{INK4a}, que bloquea
la actividad quinasa del complejo Cdk4/ciclina D, causa la
detención en G_{1} (Sherr, C. J. Science 1996,
274, 1672-1677). El bloqueo específico ha
sido revisado (Vidal, A. Gene 2000, 247,
1-15).
Experimentos recientes muestran que el complejo
de Cdk4 con ciclina D3 también juega un papel en la progresión del
ciclo celular a través de la fase G_{2}. La inhibición de este
complejo, no por p16 ni usando una Cdk4 negativa dominante, resulta
en la detención en la fase G_{2} en células que no expresen pRb
(Gabrielli B. G. et al. J. Biol. Chem. 1999,
274, 13961-13969).
Se han mostrado numerosos defectos en la vía pRb
por estar implicados en varios cánceres. Por ejemplo, se ha
observado sobrexpresión de Cdk4 en casos de melanoma hereditario
(Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998,
7, 865-887); ciclina D es sobreexpresada en
muchos cánceres humanos (Sherr, C. J. Science 1996,
274, 1672-1677); p16 es mutada o suprimida en
muchos tumores (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs
1998, 7, 865-887); y la función de pRb
se pierde a través de la mutación o deleción en muchos cánceres
humanos (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81,
323-330). Defectos en esta vía también se han
mostrado por tener efecto en la prognosis. Por ejemplo, la pérdida
de p16 está correlacionada con una prognosis pobre en el carcinoma
de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y melanoma maligno
(Tsihlias, J. et al. Annu. Rev. Med. 1999,
50, 401-423). Anormalidades de ciclina D1 y/o
pRb al gen y/o a nivel de expresión fueron presentes en más del 90%
de una serie de muestras de cáncer de pulmón de células no pequeñas,
indicando que la D1 y/o pRb representan un paso importante en la
tumorogénesis de pulmón (Marchetti, A. et al. Int. J.
Cancer 1998, 75, 573-582). En 49
de 50 carcinomas pancreáticos (98%), la vía pRb/p16 se abrogó
exclusivamente a través de la inactivación del gen p16 y ciclina D
acoplada (Schutte, M. et al. Cancer Res. 1998,
57, 3126-3134). Para una revisión en la
relación entre la expresión de pRb y las quinasas dependientes de
ciclina/ciclina en varios tejidos véase Teicher, B.A.. Cancer
Chemother. Pharmacol. 2000, 46,
293-304.
\newpage
A causa de la implicación de la vía de
Cdk4/ciclina D/pRb en el cáncer humano a través de su papel de
regular la progresión del ciclo desde G_{1} hasta la fase S, y el
beneficio potencial terapéutico de modular esta vía, ha habido
interés considerable en agentes que inhiben o promueven los
elementos de esta vía. Por ejemplo, se han mostrado efectos en
células de cáncer usando anticuerpos, oligonucleótidos antisentido y
la sobreexpresión o adición de proteínas implicadas en la vía.
Véase, pej., Lukas, J. et al. Nature
1995, 79, 573-582; Nevins, J. R.
Science 1992, 258, 424-429;
Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis
1998, 23, 25-35; Tam, S. W. et
al. Oncogene 1994, 9,
2663-2674; Driscoll, B. et al. Am. J.
Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.),
L941-L949; y Sang, J. et al. Chin. Sci.
Bull. 1999, 44, 541-544).
El papel de las cdks en la regulación de la
proliferación celular es así bien establecido. Por ejemplo, como se
ha mostrado antes, hay un cuerpo extensivo de literatura validando
el uso de compuestos inhibidores de las dianas en las vías de Cdk4,
Cdk2 y Cdk1 como agentes terapéuticos antiproliferativos.
Inhibidores de la proliferación celular así actúan como agentes
citostáticos reversibles que son útiles en el tratamiento de
procesos de enfermedades que caracterizan el crecimiento celular
anormal, tales como cánceres y otras alteraciones de la célula
proliferativa incluyendo, por ejemplo inflamación (pej. hiperplasia
benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis,
neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del
intestino, infecciones de rechazo de transplante, infecciones
virales (incluyendo, pero no limitado a herpesvirus, poxvirus,
virus Epstein-Barr), enfermedades autoinmunes (pej.
lupus, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del
intestino), alteraciones neurodegenerativas (incluyendo pero no
limitadas a la enfermedad de Alzheimer), y enfermedades
neurodegenerativas (pej. enfermedad de Parkinson, esclerosis
amiotrófica lateral, retinitis pigmentosa, atrofia espinal muscular,
y degeneración cerebral).
Varias clases distintas de moléculas pequeñas
han sido identificadas como inhibidores de Cdks: olomoucina y otros
análogos de purinas, flavopiridol, staurosporina,
UCN-01 y otros indolocarbazoles,
9-hidroxielipticina, indirubina, paulonas,
diarilureas, quinazolinas, indopirazoles, [2,3-d]
piridopirimidinas, fascaplisina, aminotiazoles, diaminotiazoles,
p-teridinonas, y pirazoles o ejemplo (Carlson et.
al., Cancer Res.. 1996, 56,
2973-2978: De Azevedo et al., Eur. J.
Biochem., 1997, 243, 518-526;
Bridges, A.J., Exp. Opin. Ther. Patents. 1995,
5, 12451257; Reinhold et al., J. Biol. Chem.
1998, 278, 3803-3807; Kakeya, H.
et. al., Cancer Res.. 1998, 58,
704-710; Harper, J.W., Cancer Surveys 1997,
29, 91-107; Harrington, E.A., et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95,
11945-11950; Meijer, L., et al., Eur. J.
Biochem.. 2000, 267, 1-13;
Garrett, M.D. et. al., Current Opin. Genetics Develop.
1999, 9, 104-111; Mgbonyebi, O. P.
et al., Cancer Res.. 1999, 59,
1903-1910; Hoessel et al., Nature Cell
Biology. 1999, 1, 60-67;
Zaherevitz et al., Cancer Res., 1999,
59, 2566-2569; Honma, T., et al.,
221^{St} National ACS Meeting.. 2001: Medi 136;
Sielecki, T.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.
2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D. A.,
et al., J. Med. Chem., 2001, 44,
1334-1336; Fry, D. W. et al., J. Biol.
Chem. 2001, 276, 16617-15523;
Soni, R., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,
275, 877; Ryu, C-K. et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 461; Jeong,
H-W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.
2000, 10, 1819; Toogood et al., J. Med.
Chem., 2000, 43, 4606-4616; Chong,
W., Fischer, Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop.,
2001, 4, 623-634, WO0009921845, Toogood. P.,
WO0119825, Toogood P., WO0138315, Reich S.H., WO0179198, Webster,
K. US 6,262,096.
Para revisiones de compuestos que inhiben la vía
Cdk4/ciclina D Véase: Harris, W. y Wilkinson, S., Emerging
Drugs.. 2000, 5, 287-297; Dumas, J.,
Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11,
405-429; Sielecki T., et. al., J. Med.
Chem.. 2000, 43, 1-18.
La presente invención se refiere a nuevas
diaminopiridinas de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
Estos compuestos inhiben las quinasas
dependientes de ciclina. Estos compuestos tienen actividad
antiproliferativa y son útiles en el tratamiento o control de
cáncer, en particular tumores sólidos.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
la invención, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención además se refiere al uso e
los compuestos antes citados en la fabricación de medicamentos para
tratar o controlar cáncer, más particularmente el tratamiento o
control de un tumor sólido, más particularmente el tratamiento o
control de tumores de mama, pulmón y colon y próstata de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
Además, esta invención también se refiere a
nuevos compuestos para uso en una terapia de conformidad con
cualquiera de las reivindicaicones 14 a 17.
Como se usa aquí, los siguientes términos
tendrán las siguientes definiciones.
"Arilo" significa un radical monovalente,
monocíclico o bicíclico, hidrocarbono aromático carbocíclico,
preferiblemente un sistema de anillos aromático de
6-10 miembros. Grupos arilo preferidos incluyen,
pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
"Carbonilo" significa el radical C=O.
"Cicloalquilo" significa un radical
no-aromático, hidrocarbono cíclico monovalente
parcialmente o completamente saturado conteniendo de 3 a 8 átomos.
Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo
tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, preferiblemente flúor o cloro.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado de N, O y S.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillos aromático heterocíclico conteniendo más de dos anillos.
Grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a,
tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina,
pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
imidazol, benzofurano y tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo"
significa un radical saturado o parcialmente insaturado,
no-aromático cíclico de 3 a 8 átomos de anillos en
los que de uno a 3 átomos de anillos son heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno, S(O)n (donde n es un número
entero de 0 a 2), o una combinación de los mismos, los átomos de los
anillos que quedan siendo C. Ejemplos de heterociclos preferidos
son piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, indolina,
tetrahidropiranilo, tiomorfolino, sulfuro de pentametileno, y
pentametilensulfona.
"K_{I}" se refiere a una medida de la
termodinámica ligada al ligando/inhibidor (que es un compuesto de
acuerdo con la invención) a la proteína diana. K_{i} puede ser
medida, entre todo, como se describe en el Ejemplo 53,
infra.
"Alquilo inferior" solo o en conjunción con
otro término, pej. heterociclo-alquilo inferior,
denota un hidrocarbono alifático de cadena saturada simple o
ramificada teniendo de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de
carbono. Típicos grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Oxo" significa =O.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se
refiere a un compuesto de fórmula I convencionalmente esterificado
que tiene un grupo carboxilo, cuyos ésteres tienen la efectividad
biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y
cortados in vivo (en el organismo) dan el correspondiente
ácido carboxílico activo. Ejemplos de grupo éster que son cortados
(en este caso hidrolizados) in vivo dando los
correspondientes ácidos carboxílicos (R^{40}C(=O)OH) son
ésteres de alquilo inferior que pueden ser sustituidos con
NR^{41}R^{42} donde R^{41} y R^{42} son alquilo inferior, o
donde NR^{41}R^{42} juntos cogen la forma de un heterociclo
monocíclico alifático, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina,
N-metilpiperazina, etc.; ésteres de aciloxialquilo
de la fórmula R^{40}C(=O)OCHR^{43}OC(=O)R^{44}
donde R^{43} es hidrógeno o metilo, y R^{44} es alquilo
inferior o cicloalquilo; ésteres de carbonato de la fórmula
R^{40}C(=O)OCHR^{43}OC(=O)OR^{45} donde
R^{43} es hidrógeno o metilo, y R^{45} es alquilo inferior o
cicloalquilo; o ésteres de aminocarbonilmetilo de la fórmula
R^{40}C(=O)OCH_{2}C(=O)NR^{41}R^{42} donde
R^{41} y R^{42} son hidrógeno o alquilo inferior, o donde
NR^{41}R^{42} juntos cogen la forma de un heterociclo
monocíclico alifático, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina,
N-metilpiperazina, etc. Tal como se usa aquí,
R^{40} posee la misma definición que R^{1}.
Ejemplos de ésteres de alquilo inferior son los
ésteres de metilo, etilo, y n-propilo, y similares.
Ejemplos de ésteres de alquilo inferior sustituidos con
NR^{41}R^{42} son los ésteres de dietilaminoetilo,
2-(4-morfolinil)etilo, ésteres de
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
y similares. Ejemplos de ésteres de aciloxialquilo son los ésteres
de pivaloximetilo, 1-acetoxietilo, y acetoximetilo.
Ejemplos de ésteres de carbonato son los ésteres de
1-(etoxicarboniloxi)etilo y
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. Ejemplos de ésteres de
aminocarbonilmetilo son ésteres de
N,N-dimetilcar-bamoilmetilo y
carbamoilmetilo.
Más información que concierne los ejemplos y el
uso de ésteres para la distribución de los compuestos farmacéuticos
está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier,
1985). Véase también, H. Ansel et. al., Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) en pp.
108-109; Krogsgaard-Larsen, et.
al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) en
pp. 152-191.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a sales ácidas de adición o sales básicas de adición que
tienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de
fórmula I y son formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos
no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas. Sales ácidas de adición
de muestra incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y
aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido
p-tolueno sulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Sales
básicas de adición de muestra incluyen aquellos derivados de
amoníaco, potasio, sodio y, hidróxidos de amonio cuaternario, tales
como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación
química de un compuesto farmacéutico (i.e. fármaco) en una sal es
una técnica bien conocida por químicos farmacéuticos para obtener
estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y
solubilidad de compuestos. Véase, e.g., H. Ansel et.
al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th
Ed. 1995) a pp. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable," tal como
vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, etc., significa
farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto
al que el compuesto particular es administrado.
"Sustituido," como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede tener lugar en una o más
posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los
sustituyentes a cada lugar de sustitución son independientemente
seleccionados de opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, que inhibe
significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación
de una célula de tumor humano, incluyendo líneas celulares de tumor
humano.
La invención se refiere a compuestos de
fórmula
en
donde
R^{3} representa hidrógeno;
- \quad
- bencilo;
- \quad
- (C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -C(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo o
- \quad
- -C(O)NH-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{4} representa hidrógeno; y
R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21}
independientemente de cada uno se eligen entre:
(C_{1}-C_{6})alquilo;
-O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
y
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos de fórmula I
incluyen:
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 6);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 10);
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 11);
[2-Amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 12);
1-{4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
(Ejemplo 13);
1-{4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
(Ejemplo 14);
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-etilcarboxamida
(Ejemplo 15);
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-metilcarboxamida
(Ejemplo 16);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 18);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 20);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 23);
[2-Amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 24);
{2-Amino-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il}-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 25);
{2-Amino-6-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il}-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 26);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de metilo (Ejemplo 27);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de propilo (Ejemplo 28);
[2-Amino-6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 29);
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
(Ejemplo 30);
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
(Ejemplo 31);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-metilcarboxamida
(Ejemplo 32);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-etilcarboxamida
(Ejemplo 33);
[2-Amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 34);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 36);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 38);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 40);
4-[6-Amino-5-(2,3-difluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 41);
1-{4-[6-Amino-5-(2,3-difluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
(Ejemplo 42);
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
(Ejemplo 44);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
(Ejemplo 45);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 46);
1-{4-[6-Amino-5-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona
(Ejemplo 48);
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 49);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-cloro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 50); y
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 52).
\newpage
Los compuestos revelados aquí y cubiertos por la
fórmula I anterior pueden presentar tautomerismo o isomerismo
estructural. Se intenta que la invención abarque cualquier forma
tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas
de tales formas, y no se limita a cualquier forma tautomérica o
isomérica estructural representada en la fórmula anterior.
Los compuestos de la presente invención puede
estar preparados por cualquier manera convencional, conocida por
expertos. Procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se
proporcionan en los ejemplos. Generalmente, compuestos de fórmula I
pueden estar preparados de acuerdo con la vía sintética descrita en
el esquema 1, en donde a menos que explícitamente se diga lo
contrario, R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente.
El material de partida comercialmente
disponible, ácido 2,6-dicloronicotínico (de Aldrich.
En los Ejemplos 1 y 2), puede ser convertido
regio-selectivamente a
2-amino-6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida
(Ejemplo 3) mediante el ácido
2-amino-6-cloronicotínico
o
2,6-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida
como intermediarios (F. Mutterer y C. Weis, Helvetica Chimica
Acta, 59, 1976, 222-229). El grupo R^{2} se
introduce por reacción con reactivos de organolitio que son
comercialmente disponibles o, inmediatamente preparados a partir de
haluros o bencenos sustituidos comercialmente disponibles. Los
compuestos finales de la invención entonces se obtienen por
desplazamiento del grupo 6-cloro con una variedad de
aminas comercialmente disponibles (R^{1}NH_{2}). Cuando no son
disponibles comercialmente, estos reactivos se preparan o se
mencionan en los ejemplos individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Consecuentemente como una realización más de la
presente invención, se proporciona el proceso para la producción de
un compuesto de fórmula I, por lo que
\newpage
- a)
- un compuesto de la fórmula
- se convierte en un compuesto de fórmula
- b)
- dicho compuesto de fórmula (B) además reacciona en presencia de un compuesto organolitio de la fórmula
R^{2}-Li
\hskip2.4cm(C)
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar el compuesto de fórmula
- c)
- dicho compuesto de fórmula (D) además reacciona en presencia de una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
\hskip2.2cm(E)
- para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, el cual puede
- d)
- ser separado a partir de la mezcla de reacción y, si se desea, ser convertido en una sal o éster farmacéuticamente aceptable; en donde
- R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La separación opcional de estructuras isoméricas
de fórmula I pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con métodos
conocidos tales como por ejemplo resolución o cromatografía quiral
líquida de alta presión (también conocida HPLC quiral). Métodos de
resolución son bien conocidos, y están resumidos en "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John
Wiley y Sons, NY, 1981). Métodos para HPLC quiral también son bien
conocidos, y están resumidos en "Separation of Enantiomers by
Liquid Chromatografic Methods" (Pirkle, W. H. y Finn, J. in
"Asymmetric Synthesis", Vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic
Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124).
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula I que soporta un nitrógeno básico en una sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable puede ser efectuada de manera
convencional. Por ejemplo, el compuesto puede ser tratado con un
ácido inorgánico tal como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con
un ácido orgánico apropiado tal como ácido acético, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, o similares.
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en una sal
metal-alcalina farmacéuticamente aceptable puede
ser efectuada de manera convencional. Por ejemplo, el compuesto
puede ser tratado con una base inorgánica tal como hidróxido de
litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, o similares.
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula I que soporta un grupo ácido carboxílico en un éster
farmacéuticamente aceptable puede ser efectuada de manera
convencional. Las condiciones para la formación del éster dependerá
de la estabilidad de los otros grupos funcionales en la molécula a
las condiciones de reacción. Si las otras partes en la molécula son
estables a condiciones acídicas, el éster puede ser convenientemente
preparado por calentamiento en una solución de un ácido mineral
(pej., ácido sulfúrico) en un alcohol. Otros métodos de preparar el
éster, el cual puede ser conveniente si la molécula no es estable a
condiciones acídicas incluyen el tratamiento del compuesto con un
alcohol en presencia de un agente acoplante y en presencia opcional
de agentes adicionales que pueden acelerar la reacción. Muchos de
estos agentes acoplantes son conocidos por un experto en la
material de la química orgánica. Dos ejemplos son
diciclohexilcarbodiimida y trifenilfosfina/dietil azodicarboxilato.
En el caso donde diciclohexilcarbodiimida es usada como agente
acoplante, la reacción se lleva a cabo convenientemente por
tratamiento del ácido con el alcohol, diciclohexilcarbodiimida, y la
presencia opcional de una cantidad catalítica (0-10
mol%) de N,N-dimetilaminopiridina, en un solvente
inerte tal como un hidrocarbono halogenado (pej., diclorometano) a
una temperatura entre alrededor de 0ºC y alrededor de la
temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de la temperatura
ambiente. En el caso donde trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato
es usado como el agente acoplante, la reacción es convenientemente
llevada a cabo por tratamiento del ácido con el alcohol,
trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato, en un solvente inerte tal
como un éter (pej., tetrahidrofurano) o un hidrocarbono aromático
(pej., benceno) a una temperatura entre alrededor de 0ºC y alrededor
de la temperatura ambiente, preferiblemente a alrededor de 0ºC.
En una realización alternativa, la presente
invención incluye composiciones farmacéuticas comprendiendo al
menos un compuesto de fórmula I, y un excipiente y/o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras o blandas de
gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden ser
administradas rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden compuestos de fórmula I, pueden ser
elaborados de una manera que se conoce en el campo, pej. de manera
convencional mezclando, encapsulando, disolviendo, granulando,
emulsificando, entrapando, haciendo grageas, o procesos de
liofilizado. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser
formuladas con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u
orgánicos. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco,
ácido esteárico o sus sales pueden ser como tales vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de
gelatina. Vehículos adecuados para cápsulas blandas de gelatina
incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la
naturaleza del principio activo, generalmente no se requieren
vehículos en caso de las cápsulas blandas de gelatina. Vehículos
adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Vehículos adecuados
para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Vehículos adecuados para
supositorios son aceites naturales o refinados, ceras, grasas y
polioles semi-líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. También pueden contener otras sustancias
terapéuticamente disponibles, incluyendo otros principios activos
adicionales que aquellos de fórmula I.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de
la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, son
útiles en el tratamiento o control de alteraciones de la
proliferación celular, incluyendo quimioprevención de cáncer. La
quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de
cáncer invasivo por cualquier bloqueo del evento mutagénico de
iniciación o por bloqueo de la progresión de células
pre-malignas que acaban de sufrir un agravamiento
de recaída de inhibición del tumor.
Estos compuestos y formulaciones que contienen
dichos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o
control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de mama,
colon, pulmón y tumores de próstata. Además los compuestos de
acuerdo con la presente invención son útiles para la elaboración de
medicamentos para el tratamiento de cáncer, especialmente de
tumores sólidos y más preferiblemente tumores de mama, pulmón,
colon y próstata.
Una cantidad efectiva terapéuticamente efectiva
de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una
cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o
mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia
del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad
terapéuticamente efectiva está dentro del campo de la
invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de
un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar en amplios
límites y puede ser determinada de una manera conocida en el campo.
Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en
cada caso particular incluyendo el(los) compuesto(s)
específico(s) que se administra(n), la vía de
administración, la condición que se trata, así como el paciente que
se trata. En general, en el caso de administración oral o
parenteral a adultos humanos que pesan aproximadamente 70 Kg, una
dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10.000 mg,
preferiblemente desde alrededor de 200 mg a alrededor de 1.000 mg,
debería ser apropiado, aunque el límite superior puede ser excedido
cuando se indique. La dosis diaria puede ser administrada como una
dosis simple o en dosis divididas, o para administración
parenteral, puede ser dada como infusión constante.
Los compuestos de esta invención pueden ser
usados en combinación (administrados en combinación o
secuencialmente) con tratamientos anticancerosos conocidos tales
como terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos,
tales como for ejemplo, pero no limitado a, agentes interactivos de
DNA, tales como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de la
topoisomerasa II tales como etopósido: inhibidores de la
topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecán;
agentes que interactúan con tubulina, tales como paclitaxel,
docetaxel o epotilones; agentes hormonales tales como tamoxifen:
inhibidores de timidilato sintasa, tales como
5-fluorouracilo; y antimetabolitos tales como
metotrexato. Compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en
combinación como moduladores de la transactivación de p53.
Si se formula como una dosis fija, los productos
de combinación antes descritos incluyen los compuestos de esta
invención con los límites de dosis antes descritos y el otro agente
farmacéuticamente activo o tratamiento con su rango de dosis
aprobado. Por ejemplo, un inhibidor precoz de cdk1 olomucina ha sido
encontrado para actuar sinérgicamente con agentes citotóxicos bien
conocidos en la inducción de la apoptosis. (J. Cell
Sci., 1995, 108, 2897-2904).
Compuestos de fórmula I también pueden ser administrados
secuencialmente con agentes antinancerosos o citotóxicos conocidos
cuando la administración concominante o una combinación sea
inapropiada. Esta invención no se limita a la secuencia de
administración: compuestos de fórmula I pueden ser administrados
antes o después de la administración de agentes anticancerosos o
citotóxicos conocidos. Por ejemplo, la actividad citotóxica del
inhibidor de cdk flavopiridol es afectada por la secuencia de
administración con agentes anticancerosos. (Cancer Research,
1997, 57, 3375).
La presente solicitud también se refiere a
intermediarios nuevos útiles en la preparación de compuestos de
fórmula I. Estos intermediarios nuevos incluyen los siguientes
compuestos:
2,6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 1);
ácido
2-Amino-6-cloro-nicotínico(Ejemplo
2);
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3);
(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 4);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 5);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 7);
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 8);
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 9);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 17);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 19);
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 21);
Sal del ácido
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
trifluoroacético (Ejemplo 22);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 35);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 37);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 39);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
(Ejemplo 43);
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 47); y
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 51).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran métodos
preferidos para sintetizar y usar los compuestos y formulaciones de
la presente invención. Estos ejemplos y preparaciones son
ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Se debería entender que
pueden haber otras realizaciones que estén dentro del espíritu y
alcance de la invención como se define en las reivindicaciones
adjuntas a ésto.
A una solución de ácido
2,6-dicloronicotínico (500 mg, 2,63 mmol, Aldrich
90%) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) se le
añadió
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (1,28 g, 3,37 mmol, Aldrich),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (456 mg, 3,37 mmol,
Aldrich) seguido por N,N-diisopropiletilamina (1,3
g, 10,0 mmol) y clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (306 mg, 3,15 mmol,
Aldrich) a 0ºC. La reacción se agitó durante 1\sim2 hrs, se trató
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con
hexanos/acetato de etilo para proporcionar
2,6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
como un sólido blanco (304,5 mg, 50% rendimiento). HRMS, observado:
233,9968, Calculado para M^{+}: 233,9963.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2,6-dicloronicotínico (10 g, 46,9 mmol, Aldrich 90%)
se disolvió en hidróxido de amonio concentrado (100 mL, 29,4%,
Fisher) y se calentó a 130-160ºC en una botella de
presión 1-2 días antes de eliminar el solvente al
vacío. El residuo se trató con agua y el pH se bajó a \sim8 con
ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron, y concentraron y el producto bruto se
recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido
2-Amino-6-cloro-nicotínico
como un cristal blanco (2,74 g, 34% rendimiento). HRMS, observado:
172,0042, Calculado para M^{+}: 172,0040.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(202,4 mg, 0,8610 mmol, Ejemplo 1) e hidróxido de amonio concentrado
(1,8 mL, 29,4%, Fisher) en tetrahidrofurano (2,5 mL) se calentaron
a 155ºC en el microondas durante 2 hr. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexanos/acetato de etilo para proporcionar
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(14,3 mg, 8% rendimiento). HRMS, observado: 215,0463, Calculado
para M^{+}: 215,0462.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-Amino-6-cloro-nicotínico
(4,99 g, 28,965 mmol, Ejemplo 2) en
N,N-dimetilformamida anhidra (50 mL) se le añadió
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,21 g, 40,57
mmol, Advanced ChemTech) y
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluoro-fosfato
(15,38 g, 40,5648 mmol, Aldrich) a 0ºC. Una solución de clorhidrato
de N,O-dimetilhidroxilamina (306 mg, 3,15 mmol,
Aldrich) en N,N-dimetilformamida anhidra (15 mL) se
trató con N,N-diisopropiletilamina (8,28 g, 64,1
mmol) e inmediatamente se añadió a la reacción que se agitó a 0ºC
durante \sim10 minutos luego a temperatura ambiente durante
4-5 hrs. La reacción se diluyó con acetato de etilo
(150 mL) y agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua (3x) y cloruro de sodio saturado, se secaron y se
concentraron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con
90/10\rightarrow70/30 de hexanos/acetato de etilo para
proporcionar
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(4,72 g, 21,92 mmol, 75,7% rendimiento). HRMS, observado: 215,0463,
Calculado para M^{+}: 215,0462.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-yodoanisol
(4,97 g, 21,24 mmol, Aldrich 98%) en tetrahidrofurano anhidro (33
mL) a -78ºC, se añadió una solución de
n-butil litio en hexano (2,5 M, 8,5 mL, 21,25 mmol,
Aldrich). La reacción se agitó a -78ºC durante
0,5\sim1 hr para proporcionar una solución de
2-metoxifenil litio para la siguiente reacción.
A una solución de
2,6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(503,3 mg, 2,141 mmol, Ejemplo 1) en tetrahidrofurano anhidro (8
mL) se le añadió una solución de 2-metoxifenil litio
recién preparado (3\sim5 equiv, de antes) y la reacción se agitó
a -78ºC durante 30\sim60 mins hasta consumir
completamente el material de partida. La mezcla resultante se paró
con solución de cloruro de amonio acuosa, se extrajo con acetato de
etilo, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de
sílice con hexanos/acetato de etilo para proporcionar
(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
como un sólido ceroso amarronado (314,3 mg, 52% rendimiento). HRMS,
observado: 281,0023, Calculado para M^{+}: 281,0010.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
(50,3 mg, 0,178 mmol, Ejemplo 4) en 1,4-dioxano (2
mL) se trató con hidróxido de amonio concentrado (0,24 mL, 29,4%) y
se calentó a 150ºC en el microondas durante 3 hrs. La mezcla
resultante se trató con agua y acetato de etilo, se lavó con cloruro
de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexanos/acetato de etilo para proporcionar
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
como un sólido blanco apagado (23,7 mg, 50,7% rendimiento). HRMS,
observado: 262,0502, Calculado para M^{+}: 262,0509.
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Una solución de
piperidin-4-il-carbamato
de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol, Astratech, Inc.) y
diisopropiletilamina (4 mL) en tetrahidrofurano (40 mL) se agitó a
+5ºC. A este se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,0 g, 8,8
mmol) en un bolus. La reacción se llevó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo en cloruro de
metileno (2x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con bicarbonato sódico acuoso al 5%. La solución orgánica se lavó
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó al vacío para
proporcionar un sólido crudo. La purificación fue por trituración
con éter/hexano para proporcionar
(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-carbamato
de terc-butilo como un sólido blanco. Espectro de
masas (ES) H^{+}: 278.
Una suspensión de
(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-carbamato
de terc-butilo (1,14 g, 4,1 mmol, de antes) en
cloruro de metileno (15 mL) se trató a temperatura ambiente con
ácido trifluoroacético (5,3 mL). Tras agitar durante 2 horas, todos
los solventes se eliminaron y el residuo se trituró con éter. Este
se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina;
compuesto con ácido trifluoro-acético (1,20 g, 100%
rendimiento). HRMS, observado: 177,0692; Calculado para M^{+}:
177,0698.
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Una mezcla de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
(24,9 mg, 0,0948 mmol, Ejemplo 5),
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(50,6 mg, 0,284 mmol, del Paso A anterior ),
N,N-diisopropiletilamina (38 mg, 0,294 mmol) y
etanol (2,7 mL) se calentaron a 160-180ºC en un tubo
sellado bajo condiciones de microondas durante 0,5\sim4 hrs. La
mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el residuo se
purificó sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol para
proporcionar
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona
como un sólido blanco (22,5 mg, 58% rendimiento). HRMS, observado:
405,1594, calculado para (M+H)^{+}: 405,1591.
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2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(500 mg, 2,32 mmol, Ejemplo 3) se disolvió en tetrahidrofurano
anhidro (14 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una
solución de 2-fluorofenil litio (4\sim6 equiv,
recién preparado siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo
4). La reacción se agitó a -78ºC durante 1\sim3 hrs y
se paró con solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de
sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al
vacío. El producto se purificó entonces sobre gel de sílice para
proporcionar
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanona
como un sólido blanco (445,5 mg, 77% rendimiento). HRMS, observado:
250,0306, Calculado para M^{+}: 250,0309.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 7) y
4-amino-1-N-Boc-piperidina
(Astatech, >96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 415,2143, Calculado para
(M+H)^{+}: 415,2140.
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4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (269,6 mg, 0,6504 mmol, Ejemplo 8)
se disolvió en diclorometano (5 mL), se enfrió a 0ºC y se trató con
ácido trifluoroacético (2,5 mL). Tras agitar \sim30 minutos, la
mezcla de reacción se concentró al vacío. La sal se neutralizó
entonces con carbonato de sodio saturado (\sim3 mL), se extrajo
con acetato de etilo/cloruro de metileno (\sim50 mL), se lavó con
cloruro de sodio saturado (\sim3 mL), se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó al vacío para proporcionar
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
como un sólido blanco apagado (200 mg, 0,636 mmol, 98%
rendimiento).
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 7) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 392,1329, calculado para M^{+}:
392,1318.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 7) y carboxilato de
etil-4-amino-1-piperidina
(Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6.
HRMS, observado: 386,1762, calculado para M^{+}: 386,1754.
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A una solución de
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(19,2 mg, 0,0611 mmol, Ejemplo 9) en cloruro de metileno (1,5 mL)
se le añadió trietilamina (12,6 mg, 0,124 mmol, Aldrich) en cloruro
de metileno (0,2 mL) y una solución de cloruro de etanosulfonilo
(8,66 mg, 0,066 mmol, Aldrich 99+%) en cloruro de metileno (0,2 mL)
a temperatura ambiente. Tras \sim30 min la mezcla de reacción se
concentró y purificó mediante HPLC de fase reversa como se describe
en el Ejemplo 11 para proporcionar
[2-Amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
como un sólido blanco (15,1 mg, 60% rendimiento). HRMS, observado:
407,1533, calculado para (M+H)^{+}: 407,1548.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 9) y cloruro de acetilo (Aldrich 98,5%) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 356,1655,
Calculado para M^{+}: 356,1649.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 9) y cloruro de propionilo (Aldrich 98%) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 370,1807,
Calculado para M^{+}: 370,1805.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 9) e isocianato de etilo (Aldrich 98%) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 385,1917,
calculado para M^{+}: 385,1914.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[2-Amino-6-(piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 9) e isocianato de metilo (Aldrich 98%) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12. HRMS, observado: 371,1756,
calculado para M^{+}: 371,1758.
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El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y 3-yodoanisol (Aldrich) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 262,0514,
Calculado para M^{+}: 262,0509.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 17) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, 405,1595 observado: Calculado para
(M+H)^{+}: 405,1591.
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El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y
2-bromo-4-fluoroanisol
(Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS,
observado: 280,0417, Calculado para M^{+}: 280,0415.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 19) y carboxilato de
etil-4-amino-1-piperidina
(Aldrich 96) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo
6. HRMS, observado: 417,1938, Calculado para (M+H)^{+}:
417,1933.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-amino-6-cloropiridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxifenil)metanona
(Ejemplo 19) y
4-amino-1-N-Bocpiperidina
(Astatech, >96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 445,2252, Calculado para
(M+H)^{+}: 445,2246.
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Una solución de
4-[6-amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (256,1 mg, 0,5761 mmol, Ejemplo 21)
en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido
trifluoroacético (2,5 mL). Tras agitar 30 mins, la mezcla de
reacción se concentró al vacío para proporcionar
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
como la sal de ácido trifluoroacético (519,8 mg). MS
(M+H)^{+}: 345.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-amino-6-cloropiridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxifenil)metanona
(Ejemplo 19) y
1-metanosulfonilpiperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 423,1502, Calculado para
(M+H)^{+}: 423,1497. Ki para cdk4 = 0,040 \muM, cdk2 =
0,098 \muM, y IC_{50} para la línea celular HCT116 = 9
\muM.
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A una solución de sal de ácido
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
trifluoroacético (0,0589 mmol, Ejemplo 22) en cloruro de metileno
(1,25 mL) se le añadió trietilamina (0,065 mL, 0,466 mmol, Aldrich)
y una solución de cloruro de etanosulfonilo (8,1 mg, 0,062 mmol,
Aldrich 99+%) en cloruro de metileno (0,33 mL) a 0ºC. Tras 5
minutos la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 1 hr antes de concentrar al vacío. El residuo se absorbió
sobre gel de sílice y se purificó con 99,5/0,5\rightarrow95/5 de
cloruro de metileno/metanol para proporcionar
[2-amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
como un sólido blanco (16,0 mg, 63% rendimiento). HRMS, observado:
437,1660, Calculado para (M+H)^{+}: 437,1654.
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El compuesto del título se preparó a partir de
sal de ácido
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de
1-propanosulfonilo (Aldrich 97%) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado 451,1817,
Calculado para (M+H)^{+}: 451,1810.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
sal de ácido
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de isopropil sulfonilo
(Aldrich 97%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
HRMS, observado: 451,1814, Calculado para (M+H)^{+}:
451,1810.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
sal de ácido
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
trifluoroacético (Ejemplo 22) y metilcloroformato (Aldrich 99%)
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado:
403,1781, Calculado para (M+H)^{+}: 403,1776.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloroformato de
1-propilo (Aldrich 98%) usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 24. HRMS, observado: 431,2095, Calculado para
(M+H)^{+}: 431,2089.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-amino-6-cloropiridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxifenil)metanona
(Ejemplo 19) y
4-amino-1-bencilpiperidina
(Ardrich) usando el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6.
HRMS, observado: 435,2196, Calculado para (M+H)^{+}:
435,2191.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de acetilo
(Aldrich 98,5%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
HRMS, observado: 387,1833, Calculado para (M+H)^{+}:
387,1827.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y cloruro de propionilo
(Aldrich 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
HRMS, observado: 401,1988, Calculado para (M+H)^{+}:
401,1984.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y metil isocianato
(Aldrich, 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
HRMS, observado: 402,1940, Calculado para (M+H)^{+}:
402,1936.
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El compuesto del título se preparó a partir de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (Ejemplo 22) y etil isocianato
(Aldrich 98%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
HRMS, observado: 416,2097, Calculado para (M+H)^{+}:
416,2093.
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A una solución de
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
sal del ácido trifluoroacético (0,0575 mmol, Ejemplo 22) en
N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se le añadió carbonato
potásico (55,6 mg, 0,4024 mmol, Aldrich) y yodometano (14,8 mg,
0,104 mmol, Aldrich 99,5%) en N,N-dimetilformamida
(0,35 mL). La reacción se agitó a 0ºC durante 4 hrs. La mezcla
resultante se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con
agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó en HPLC de fase reversa para proporcionar
[2-Amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
como un sólido blanco (4,8 mg, 24% rendimiento). HRMS, observado:
358,1810, Calculado para M^{+}: 358,1805.
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El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y 4-metoxifenil litio recién preparado
para 4-yodoanisol (Aldrich) usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 262,0512, Calculado para
M^{+}: 262,0509.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 35) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 405,1595, calculado para
(M+H)^{+}: 405,1591.
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El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y
1-fluoro-4-yodobenceno
(Aldrich 99%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
HRMS, observado: 250,0314, Calculado para M^{+}: 250,0309.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-fluorofenil)metanona
(Ejemplo 37) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 393,1391, Calculado para
(M+H)^{+}: 393,1391.
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El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y
2-bromo-4,5-difluoroanisol
(Apollo) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS,
observado: 298,0318, Calculado para M^{+}: 298,0321.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 39) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 441,1407, Calculado para
(M+H)^{+}: 441,1403. Ki para cdk4 = 0,017 \muM, cdk1 =
0,060 \muM, cdk2 = 0,054 y IC_{50} para la línea celular HCT116
= 2,6 \muM.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 39) y carboxilato de
etil-4-amino-1-piperidina
(Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 435,1841, Calculado para
(M+H)^{+}: 435,1839.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 39) y
1-(4-amino-piperidin-1-il)-etanona
(preparado como se describe en Manetti et al, Biorg. Med.
Chem. Lett., 13 (2003), 2303-2306) usando el
procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado:
405,1734, Calculado para (M+H)^{+}: 405,1733.
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A una solución de
4-fluoro-3-metilanisol
(0,75 mL, 802 mg, 5,55 mmol, Aldrich 97%) en tetrahidrofurano
anhidro (5 mL) a -78ºC, se añadió lentamente una
solución de n-butil litio en hexanos (2,5 M, 2,22
mL, 5,55 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a -78ºC
durante 10 mins antes de dejarlo calentar a -25
\sim0ºC y se agitó durante 1,5 horas. El reactivo aril litio
resultante se reenfrió a -78ºC y reaccionó con
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
tal como se describe en el Ejemplo 7 para proporcionar
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
como un sólido blanco apagado. HRMS, observado: 295,0645, Calculado
para (M+H)^{+}: 295,0644.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
(Ejemplo 43) y
1-(4-amino-piperidin-1-il)-etanona
(preparado como se describe en D. Manetti et al, Biorg.
Med. Chem. Lett., 13 (2003), 2303-2306) usando
el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6.. HRMS,
observado: 401,1084, Calculado para (M+H)^{+}:
401,1084.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
(Ejemplo 43) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado 437,1653, Calculado para
(M+H)^{+}: 437,1654.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona
(Ejemplo 43) y carboxilato de
etil-4-amino-1-piperidina
(Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 431,2090, Calculado para
(M+H)^{+}: 431,2089.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-4-fluoroanisol
(4,69 g, Lancaster) en cloroformo (250 mL) se le añadió
trifluoroacetato de plata (23,2 g, Aldrich) seguido por yodo (15,8
g, Aldrich) en varias partes. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó
con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se
purificó mediante cristalización a partir de éter/éter de petróleo
para proporcionar
5-cloro-4-fluoro-2-yodoanisol
(5,0 g). MS (M+H)^{+}, 285.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y
5-cloro-4-fluoro-2-yodoanisol
(preparado como se describe en el Paso A anterior) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS, observado: 312,9943,
Calculado para (M-H)^{+}: 312,9947.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 47) y
1-(4-amino-piperidin-1-il)-etanona
(preparado como se describe en D. Manetti et al, Biorg.
Med. Chem. Lett., 13 (2003), 2303-2306) usando
el procedimiento descrito en el Paso B, Ejemplo 6. HRMS, observado:
421,1439, Calculado para (M+H)^{+}: 421,1437.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 47) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 457,1106, Calculado para
(M+H)^{+}: 457,1107. Ki para cdk4 = 0,008 \muM, cdk1 =
0,154 \muM, cdk2 = 0,039 \muM, y IC50 para la línea celular
HCT116 = 3,0 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona
(Ejemplo 47) y carboxilato de
etil-4-amino-1-piperidina
(Aldrich 96%) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 451,1545, Calculado para
(M+H)^{+}: 451,1543.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
2-Amino-6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
(Ejemplo 3) y
2-bromo-1,3-difluorobenceno
(Aldrich) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. HRMS,
observado: 268,0217, Calculado para M^{+}: 268,0215.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-Amino-6-cloro-piridin-3-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
(Ejemplo 51) y
1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina
(Paso A, Ejemplo 6) usando el procedimiento descrito en el Paso B,
Ejemplo 6. HRMS, observado: 411,1298, Calculado para
(M+H)^{+}: 411,1297.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas por varios ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados a
continuación se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo
con la invención y sus sales. Los compuestos de la invención
mostraron actividad cdk4/ciclina D con valores Ki inferiores a 3,0
\muM; actividades cdk1 y cdk2 con valores Ki inferiores a 8,0
\muM. Además, la potencia antiproliferativa de algunos compuestos
de la invención se probó en la línea celular de tumor de colon
HCT116 con valores de IC_{50} descritos de un ensayo MTT inferior
a 35 \muM, preferiblemente inferior a 5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando ciclina B-CDK1
recombinante humana, ciclina E-CDK2 humana o
complejos ciclina D1-CDK4 humana. Los clones de
cDNA de GST-ciclinaE (GST-cycE),
CDK2, GST-ciclinaB (GST-cycB), CDK1,
GST-CDK4 y ciclina D1 (cycD1) en vectores de
baculovirus se proporcionaron por el Dr. W. Harper en el Baylor
College of Medicine, Houston, TX. Las proteínas se
co-expresaron en células de insecto High Five^{TM}
y el complejo se purificó sobre resina de glutation Sefarosa
(Pharmacia, Piscataway, NJ) tal como se ha descrito anteriormente
(Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75,
805-816).Una forma truncada marcada con
6x-Histidina de la proteína retinoblastoma (Rb)
(aminoácidos 386-928) se utilizó como sustrato para
los ensayos cycD1-CDK4, cycB-CDK1 y
cycE-CDK2 (el plásmido de expresión fue
proporcionado por la Dra. Veronica Sullivan, Department of Molecular
Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido).
La proteína Rb es un substrato natural para la fosforilación por
CDK4, CDK2 y CDK1 (ver Herwig y Strauss Eur. J.
Biochem. Vol. 246 (1997) pp,581-601 y las
referencias citadas allí).
La expresión de la proteína de 62 Kd estaba bajo
el control de un promotor IPTG inducible en una cepa M15 de E.
coli. Las células lisaron mediante sonicación y la purificación
se llevó a cabo mediante lisados de unión a pH 8,0 en una columna
pretratada de agarosa Ni-quelada con imidazol 1 mM.
La resina se lavó entonces varias veces con tampones de pH
incrementalmente decrecientes a pH 6,0, y eluído con imidazol 500
mM. La proteína eluída se dializó en HEPES 20 mM pH 7,5, 30%
glicerol, 200 mM NaCl, y 1 mM DTT. Las existencias de proteína Rb
de fusión purificada se cuantificaron para ver la concentración de
proteína, se hicieron alícuotas, y se almacenaron a
-70ºC.
Usando las construcciones de proteína descritas
antes, los ensayos CDK1, CDK2, y CDK4 HTRF se pusieron a punto.
Éstas se realizaron en formato de 96 pocillos y se leyeron en
formato de placas de 384 pocillos. Los ensayos se realizaron a 3x
de sus respectivas Kms para ATP.
En el ensayo CDK4, los compuestos prueba se
diluyeron a 3x de sus concentraciones finales en Hepes 25 mM, pH
7,0, 6,25 mM MgCl_{2}, 1,5 mM DTT, 135 \muM ATP. Las
concentraciones de DMSO no fue mayor de 4,76%. Se añadieron 20
microlitros a los pocillos de una placa de 96 pocillos. La reacción
quinasa se inició por la adición de 40 \mul/pocillo de una
solución que contiene 0,185 \muM de Rb y 2,25 \mug/ml de CDK4
en Hepes 25 mM, pH 7,0, 6,25 mM MgCl_{2}, 0,003%
Tween-20, 0,3 mg/ml BSA, 1,5 mM DTT. Se incluyeron
pozos en blanco sin CDK4. Las placas se incubaron a 37ºC durante 30
minutos con agitación. La reacción quinasa se terminó por la
adición de 15 \mul/pocillo de 1,6 \muM de anticuerpo
anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell
Signaling Inc.) en Hepes 25 mM, pH 7,0, 24 mM EDTA, 0,2 mg/ml BSA.
Tras 30 minutos a 37ºC, se añadieron 15 \mul/pocillo de IgG
anti-conejo 3 nM
Lance-Eu-W1024 marcado y 60 nM
Aloficocianina conjugada anti-His6 (PerkinElmer Life
Sciences) en Hepes 25 mM, pH 7,0, 0,5 mg/ml BSA. Tras una hora de
incubación a 37ºC, 35 \mul de cada pocillo, en duplicado, se
transfirieron a placas negras de 384 pocillos. Las placas se leyeron
usando tanto lectores ViewLux o Victor V (PerkinElmer Life
Sciences) usando una longitud de onda de excitación de 340 nm y
longitudes de onda dual de emisión de 615 nm y 665 nm. Los valores
de IC50 (la concentración de compuestos de prueba reduce la
fluorescencia de lectura del control del ensayo en un 50%) se
calcularon primero a partir de lecturas de red a 665 nm,
normalizado para lecturas de europio a 615 nm. Para inhibidores
competitivos de ATP, los valores Ki se calcularon de acuerdo con la
siguiente ecuación:
Ki = IC50/(1 +
S/Km)
donde S se refiere a la
concentración de sustrato (ATP) y Km se refiere a la constante de
Michaelis-Menten para el
ATP.
Los ensayos CDK1 y CDK2 se realizaron de forma
similar excepto por pequeñas diferencias en las concentraciones de
reactivo y proteína:
Los tampones del compuesto y de la enzima para
ambos ensayos contenían MgCl_{2} 10 mM.
Para CDK1 y CDK2, las concentraciones
respectivas del reactivo ATP fueron de 162 uM y 90 uM. Se usaron
CDK1 a una concentración de reactivo de 0,15 ng/ul y CDK2 a una
concentración de reactivo de 0,06 ng/ul. Las concentraciones de
reactivo de los reactivos de detección se ajustaron entre
3-12 nM Eu-Ab y
60-90 nM APC-antiHis 6 para
proporcionar señal en unas relaciones de ruido de fondo de la menos
10 a 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La proliferación se evaluó mediante el ensayo de
tinción con tetrazolio de acuerdo con el procedimiento de Denizot y
Lang (Denizot, F. y Lang, R. J Immunol Methods 1986,
89, 271-277). La línea celular usada fue
HCT116, una línea celular de carcinoma colorectal obtenida de la
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD). Las
células se hicieron crecer en medio McCoy 5A suplementado con FCS
10% y L-glutamina.
Las células se sembraron en la densidad de
siembra apropiada para proporcionar crecimiento logarítmico durante
el curso del ensayo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos.
Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en un incubador
humidificado con 5% de CO_{2}. El día siguiente, los compuestos
prueba se diluyeron en serie a 4 veces la concentración final en el
medio apropiado conteniendo 1,2% de DMSO. Un cuarto del volumen
final de cada dilución se añadió por duplicado a las placas con
células. El mismo volumen de DMSO 1,2% en el medio se añadió a una
línea de "pozos control" como la concentración final de DMSO en
cada pozo fue de 0,3%. Los pozos a los que no se añadieron células
sirvieron como "blanco." Los pozos a los que no se añadieron
inhibidor sirvieron como " control sin inhibidor." Las placas
volvieron al incubador, y en los puntos de tiempo (determinados por
sus curvas de crecimiento) las placas se analizaron como se ha
descrito antes.
Bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(azul de tiazolilo; MTT; Sigma) se añadió a cada pocillo para
proporcionar una concentración final de 1 mg/ml. Las placas se
devolvieron al incubador durante 2,5-3 horas a
37ºC. El medio con MTT se eliminó y el metabolito de formazan
resultante se solubilizó en 100% etanol con agitación durante 15
minutos a temperatura ambiente. Las lecturas de absorbancia se
tomaron en un lector de placas microtituladas (dispositivos de
lectura de placas Dynatech y Molecular Devices se usaron de forma
indistinta) en una longitud de onda de 570 nm con una referencia a
650 nm. El porcentaje de inhibición (% INH) se calculó sustrayendo
de 1,00 la absorbancia del blanco de todos los pozos, luego se
sustrae la relación de la absorbancia media de cada duplicado
(S_{AVE}) mediante la media de los controles (C_{AVE}). El
número final se multiplica por 100 (% INH =
(1,00-S_{AVE}/C_{AVE}) x 100). La concentración
a la que el 90% de inhibición de proliferación celular se obtiene
(el IC_{90}) se determina a
partir de la regresión lineal de una representación del logaritmo de la concentración versus porcentaje de inhibición.
partir de la regresión lineal de una representación del logaritmo de la concentración versus porcentaje de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos.
- 2.
- Granular la mezcla de polvo del Paso 1 con Solución de Povidona K30 20% (Elemento 4).
- 3.
- Secar la granulación del Paso 2 a 50ºC.
- 4.
- Pasar la granulación del Paso 3 a través de un equipo de molienda adecuado.
- 5.
- Añadir el Elemento 5 a la granulación molida del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos.
- 6.
- Comprimir la granulación del Paso 5 en una prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutes.
- 2.
- Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Rellenar en una cápsula adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Disolver el elemento 1 en el elemento 2.
- 2.
- Añadir los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar.
- 3.
- Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida.
- 4.
- Filtrar de forma estéril a través de un filtro de 0,2 \mum y rellenar en viales.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Disolver el elemento 1 en el elemento 2.
- 2.
- Añadir los elementos 3, 4 y 5 al elemento 6 y mezclar hasta dispersar, luego homogeneizar.
- 3.
- Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida.
- 4.
- Filtrar de forma estéril a través de un filtro de 0,2 \mum y rellenar en viales.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la invención ha sido ilustrada por
referencia a realizaciones específicas y preferidas, aquellos
expertos en la materia entenderán que se pueden hacer variaciones y
modificaciones a través de experimentación de rutina y práctica de
la invención. Así, la invención no intenta limitarse a la
descripción anterior, sino para definirse mediante las
reivindicaciones anexadas y sus equivalentes.
Claims (18)
1. El compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{3} representa hidrógeno;
- \quad
- bencilo;
- \quad
- (C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- -C(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo o
- \quad
- -C(O)NH-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{4} representa hidrógeno; y
R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21}
independientemente de cada uno se eligen entre:
(C_{1}-C_{6})alquilo;
-O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
y
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 5 que es
seleccionado del grupo consistente en
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona;
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo;
[2-Amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2-fluoro-fenil)-metanona;
1-{4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona;
1-{4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-etilcarboxamida;
4-[6-Amino-5-(2-fluoro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-metilcarboxamida;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona;
y
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es
seleccionado del grupo consistente en
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
[2-Amino-6-(1-etanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
{2-Amino-6-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il}-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
{2-Amino-6-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-piridin-3-il}-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de metilo;
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de propilo;
[2-Amino-6-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona;
y
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1 que es
seleccionado del grupo consistente en
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-metilcarboxamida.
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-etilcarboxamida;
[2-Amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)-metanona;
4-[6-Amino-5-(2,3-difluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo;
1-{4-[6-Amino-5-(2,3-difluoro-6-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona;
y
1-{4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1 que es
seleccionado del grupo consistente en:
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil)-metanona;
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-metil-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo;
1-{4-[6-Amino-5-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona;
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanona;
4-[6-Amino-5-(5-fluoro-2-metoxi-4-cloro-benzoil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilato
de etilo; y
[2-Amino-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica comprendiendo un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6 que es adecuada para administración parenteral.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6 o 7 para el tratamiento de cáncer.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6 o 7 para el tratamiento de tumores sólidos.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 6 o 7 para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón,
colon o próstata.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la elaboración de medicamentos para el
tratamiento de cáncer.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la elaboración de medicamentos para el
tratamiento de tumores sólidos.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la elaboración de medicamentos para el
tratamiento de cáncer de mama, pulmón, colon o próstata.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para el uso como agente terapéutico.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para el uso como agente anticanceroso.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer de mama, pulmón,
colon o próstata.
18. El proceso para la producción de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, por lo
que
- a)
- un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- se convierte en un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- dicho compuesto de fórmula (B) además reacciona en presencia de un compuesto organolitio de la fórmula
R^{2}-Li
\hskip2.6cm(C)
\newpage
- para dar el compuesto de fórmula
- c)
- dicho compuesto de fórmula (D) además reacciona en presencia de una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2}
\hskip2.2cm(E)
- para dar el compuesto correspondiente de fórmula I, el cual puede
- d)
- ser separado de la mezcla de reacción y, si se desea, ser convertido en una sal o éster farmacéuticamente aceptable; en donde
- R^{2} es la fracción de fenilo conteniendo R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21}; y
- R^{1} es la fracción de piperidina conteniendo R^{3} y R^{4} del compuesto de fórmula I.
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| US588122P | 2004-07-15 |
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