CN1972717A - 二元热胶凝组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用甲基纤维素和枸橼酸制备的新型热胶凝组合物。这种组合物也可具有有效量的治疗剂，后者可为药用制剂、润肤剂、保湿剂、辅助剂、营养剂、其它组分和及组合。所述组合物用于通过体腔中或体表上的黏膜组织，或者用作皮下注射药物，以控释方式向使用者递送保湿剂或药学活性剂。所述组合物也可用作身体软组织例如足垫和软骨修复的替换物。

Description

二元热胶凝组合物

发明背景

本发明涉及给予身体治疗剂和保湿剂以及软组织替换物(tissuereplacement)。

经常在慢性病症或疾病的治疗中，治疗物质必须被给药至身体的具体区域并在那里保持一些时间。接触时间对许多治疗的效力至关重要，因为它们必须被身体吸收或者因为它们缓慢作用于病因。在给药系统的选择中所考虑的其它因素为便于应用、涂敷、作用的持续时间，即它是抗渗漏和舒适的，并且所述系统具有以控释方式随时间推移递送其它治疗剂的能力。

已用多种方法来增加治疗物质与身体的接触时间。例如，增加治疗组合物的黏度已被使用一些时间，但是高黏度有时对于组合物的适当给予是个障碍。太粘滞的组合物难以使用并难以置于身体的适当部位。混合时反应以在适当位置变为半固体的多组分组合物同样具有相同的问题；难以给药的问题。多组分组合物也可以是相当复杂的，有时具有以精确比例存在的许多组分，其可不利于加入治疗剂。

尽管目前的方法可解决与给药有关的一些问题，但是它们不满足成功系统的所有基本要求。因此仍然需要可被消费者使用和将有效并易于应用并且其可扩展至递送其它治疗剂的给药系统。

发明概述

为解决所讨论的现有技术领域中遇到的困难和问题，开发了一种新型的自甲基纤维素和枸橼酸及其盐制成的水性二元热胶凝组合物。更具体地讲，所述热胶凝组合物包括水、甲基纤维素和枸橼酸的水性基质。所述水性液可为水或水与其它相容液体的混合物。

温度敏感的或“热胶凝”组合物对温度变化产生反应，在温度升高的情况下，在约哺乳动物体温下从液体变为凝胶。

这个组合物可进一步具有有效量的治疗剂，后者可为药用(药用活性的)或润肤剂或营养剂或其组合。例证性的药物包括(但不限于)用于治疗感染和月经病的药物、用于治疗心血管病的药物、用于治疗内科疾病的药物、用于治疗精神卫生疾病的药物、抗炎药、化疗药、强心药、祛痰药、口腔消毒剂、酶、避孕药、眼治疗药及其组合。润肤剂包括防晒剂、痤疮治疗和皮肤软化剂，而营养剂包括维生素和矿物质。

所述组合物可经以下途径例如口、眼、鼻、直肠和阴道途径被传递至体腔。它也可作为局部和经皮药物载体被递送至体表。所述组合物同样可经皮下或肌内给药。

已经发现软组织替换物也可自水性组合物甲基纤维素和枸橼酸及其盐形成。

附图简述

图1为甲基纤维素。

图2为羟丙基甲基纤维素。

发明详述

治疗剂例如药物、营养剂和保湿剂递送至身体部分对于舒适和药用原因是重要的。如以上描述的目前的系统未完全满足使用者的需要。本发明者已经发现简单、易于应用和可用于递送其它药物的新组合物。因为本发明组合物持续时间长，它们使另外的治疗药物得以控制释放。所述活性药物持续释放一段时间对于许多有效治疗是重要的必要条件。

尽管主要目的在于用于人体，本发明组合物也可用于兽药用途，尤其是用于哺乳动物。当然，本发明用于动物将需要改变组分的量以抵偿不同的体温并且也将需要调整任何另外组分的量以使它们有效。例如，狗具有约38.5℃的正常体温。这样的改变处于本发明预期范围内并且处于本领域技术人员的能力范围内。

本发明涉及本发明组合物响应温度的胶凝作用，即热胶凝作用，而不是其它因素，因为它与其它因素相比是更普遍性的特性(即它在整个典型的哺乳动物体中不象pH和离子组成变化那样大)。本文所用的术语“凝胶”被定义为其中分散相已经与连续相合并产生粘滞的凝胶样产物的胶体。一般来说，所述分散相为固体而所述连续相为水性液。按照本发明形成的凝胶可以是相对“刚性”的并且可以表征为含有一定量水的半固体。含水的胶体溶液通常也称作“水溶胶”。

本文所用的术语“热凝胶”或“热胶凝”指响应温度变化从液体变为凝胶的胶态系统。对于本发明的目的，“热凝胶”指在温度升高时从液体变为凝胶的胶态系统。本发明的胶态系统不同于在温度降低时从液体变为凝胶的更熟知的胶态系统。

本发明系统使用包含水、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素(在下文总称甲基纤维素)和枸橼酸及其盐的基质的热胶凝组合物。理想地，所述水性液为去离子水。预计水可与少量的其它相容液体例如甘油混合。所述热胶凝组合物为可向其中加入各种“治疗剂”的合适的基质，所述治疗剂可为药用制剂、润肤剂、营养剂、辅助剂、保湿剂及未明显改变所述基质的胶凝性能的任意其它组分。所得的治疗组合物具有广泛的用途和应用。

如以上指出的那样，温度敏感的或热胶凝溶液对温度变化产生反应，在温度升高的情况下，从液体变为凝胶。对本发明有意义的温度范围在约25-40℃之间，更具体地讲在约35-39℃之间或者仍然更具体地讲大约在体温(37℃)前后。约在这个温度下变化状态的组合物是有用的，因为在它们已经被递送后将保持在例如体腔内。液体在许多身体部位难以保持，尤其是对于运动的个体。

包含本发明热胶凝基质的治疗组合物可被用于身体的任何粘膜表面位置，例如阴道、直肠、口腔、眼和鼻部位。也可使用局部和经皮组合物以及作为皮下或肌内应用的注射用原位胶凝组合物向需要的部位递送特定药物。

在注射应用的情况下，注射后，所述热胶凝组合物与所述活性成分一起变为半固体凝胶并形成与体液接触的药物“储库”并因此使所述活性成分能够持续释放。这个方法有助于降低注射次数并因此提高患者依从性，这对于目前仅可注射给予的药物是尤其重要的。这包括药物例如蛋白质/肽(例如胰岛素和生长激素)药物。

也已经发现所述热胶凝组合物可作为软组织替换物用于例如足垫、关节软骨和伤口敷料。在这些应用中，所述热胶凝组合物作为液体使用以使对所述部位的干扰减至最小并适合形成靶部位。然后它原位固化以提供机械支撑和屏障功能。

甲基纤维素(图1)和羟丙基甲基纤维素(图2)具有用纤维素，一种含有葡糖苷单位的基本重复结构的天然碳水化合物制成的聚合物骨架。这些聚合物可自多种来源包括the Chemical Company of Midland，MI.购买得到。本发明者已经发现甲基纤维素的分子量对所述组合物的成功是重要的，尤其是相对低的分子量，即2重量％水溶液在20℃产生应低于1000mPa.s黏度的分子量。甲基纤维素浓度应相对高，即在0.5-10重量％之间。

甲基纤维素溶液可用冷水(约为室温或以下)通过用温和的搅拌在水中简单混合所需量的甲基纤维素制备。或者，甲基纤维素可首先分散于热水中(约50-90℃)，并向所述悬浮液中加入冷水以溶解甲基纤维素。

枸橼酸(2-羟基，1，2，3丙烷三羧酸)是无色、无气味和酸味的。枸橼酸也可自多个制造商购买得到。枸橼酸可以其酸形式(水合物或脱水物)或盐形式(例如钠钾盐)存在。

所需的本发明热胶凝组合物具有阳性量(positive amount)-约6重量％枸橼酸及其盐和约0.5-10重量％甲基纤维素，以及平衡量的水(优选为去离子水)作为基质。可根据需要加入任何任选的药物、保湿剂和其它成分。更具体地讲，枸橼酸及其盐可以0.5-3重量％之间的量存在，甲基纤维素可以约2-7重量％之间的量存在，伴随平衡量的水和任何药物和/或保湿剂。最终组合物应具有2-9范围内的pH。

以上提及的另外治疗剂包括通常选自药用制剂(即活性剂药学活性剂)、润肤剂、保湿剂、辅助剂和营养剂及其它合乎需要的组分的活性剂和药物。所述治疗剂可单独或作为两种或更多种这样药物的混合物使用。

例证性的药用制剂包括用于治疗感染的药物例如抗细菌的、抗真菌的和抗菌剂；用于治疗心血管病的药物例如氯噻嗪(利尿药)、普萘洛尔(抗高血压药)、肼屈嗪(外周血管舒张药)、异山梨醇或硝酸甘油(冠状血管扩张药)、美托洛尔(β阻滞剂)、普鲁卡因胺(抗心律失常药)、氯贝丁酯(降胆固醇剂)或华法林(抗凝血药)；用于治疗内科疾病(internal conditions)的药物例如轭合雌激素(激素)、甲苯磺丁脲(抗糖尿病药)、左甲状腺素(甲状腺病)、丙胺太林(解痉药)、西咪替丁(抗酸药)、苯丙醇胺(减肥药)、阿托品或地芬诺酯(止泻药)、多库酯(缓泻药)或丙氯拉嗪(止呕药)；用于治疗精神卫生疾病的药物例如氟哌啶醇或氯丙嗪(安定药)、多虑平(精神兴奋剂)、苯妥英(抗惊厥药)、左旋多巴(抗帕金森药)、苯并二氮杂(抗焦虑药)或苯巴比妥(镇静药)、抗炎药例如氟米龙、对乙酰氨基酚、非那西丁、阿斯匹林、氢化可的松或泼尼松；抗组胺药例如盐酸苯海拉明或马来酸右氯苯那敏；抗生素例如磺胺、磺胺甲二唑、盐酸四环素、青霉素及其衍生物、头孢菌素衍生物或红霉素；化疗药物例如磺胺噻唑、多柔比星、顺铂或呋喃西林；局麻药例如苯佐卡因；强心药例如毛地黄或地高辛；镇咳药和祛痰药例如磷酸可待因、右美沙芬或盐酸异丙肾上腺素；口腔消毒剂例如盐酸氯己定或己基间苯二酚；酶例如盐酸溶菌酶或葡聚糖酶(dextronase)；避孕药物例如雌激素；眼治疗药物例如噻吗洛尔或庆大霉素等。另外，药用治疗剂也可包括全蛋白例如如在美国专利4140763中描述的VP3衣壳蛋白(在其它命名系统中也称作VPThr和VPl衣壳蛋白)、胰岛素或干扰素；多肽治疗剂例如内啡肽、人生长素或牛生长素，或者那些多肽连接的蛋白载体的仍然低分子量的多肽或缀合物。

例证性的润肤剂包括防晒剂例如对-二甲基氨基苯甲酸或甘油对-氨基苯甲酸酯，皮肤软化剂例如脲，角质层分离剂例如水杨酸；痤疮治疗剂例如过氧化苯甲酰或硫；香料等。

所述组合物可用作含有或不含有药用活性成分的润肤制剂。合适的保湿剂是本领域已知的并且包括维生素E、芦荟、甘油、丙二醇、α-羟基酸。

对于另一种治疗剂也可包含一种或更多种辅助剂，并且当这样使用时，辅助剂以象在此使用的短语那样的短语“治疗剂”的含义被包含在内。例证性的有用辅助剂为螯合剂例如结合钙离子并辅助药用制剂通过粘膜并进入血流的乙二胺四乙酸(EDTA)。

营养剂例如维生素和/或矿物质分别如核黄素和铁及其组合在此也可包含有用的治疗剂。

所述组合物也可包含有效量的其它合乎需要的成分(除了甲基纤维素、枸橼酸和其它活性成分以外)，包括pH调节酸/碱例如盐酸或氢氧化钠，张力调节剂例如氯化钠和甘露醇，防腐剂例如对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸和氯化苯甲烃铵，抗氧化剂例如抗坏血酸和聚合增稠剂/黏度调节剂例如藻酸盐和甲壳糖及其组合。如果存在，这些组分以阳性量-约5重量％的量存在通常是有效的。

所述治疗剂或药物以足以预防、治愈和/或治疗本发明组合物被给予的疾病所需的时间期间的量存在于本发明组合物中并且这样的量在此称作“有效量”。众所周知，尤其是在药学领域中，药用制剂的有效量随着所使用的具体药物、所治疗的疾病和包含药用制剂的组合物自身体中消除的比例变化以及随着其中被使用的种类和个体的体重变化。因此，治疗剂的有效量对每一种药物是不确定的。因此，有效量为在本发明组合物中提供有效量的治疗药物以在所治疗的个体体内或身体上提供必要活性要求的时间期间的量并且一般少于通常使用的量。

因为适合于治疗具体疾病的血流中具体治疗剂的量通常是已知的，如同在润肤剂中使用的治疗剂的合适量，配制一系列含有一定范围这样治疗剂的本发明控制释放组合物以对具体组合物确定这样治疗剂的有效量是相对容易的实验室工作。尽管不能指出所有治疗剂的有效量，典型的本发明组合物所给予的每剂量可包含约1微克-约1克的治疗剂。

以下实施方案以各种范围举例说明本发明。所有以下实施例制剂通过倒流(inverting-flow)试验方法试验它们的热胶凝性能。在这种试验方法中，将包含所述配方的玻璃小瓶(约12.7mm直径)在给定温度下保持特定的时间并然后翻转以查看流动特性。凝胶被定义为经这种方法没有显著流动的系统。

实施例1

采用以上描述的热/冷技术制备10重量％METHOCEL A15LV甲基纤维素(Dow Chemical)在去离子水中的水溶液。METHOCELA15LV甲基纤维素在水中2重量％浓度下在20℃下测量具有15mPa·s的黏度。通过在室温下于85ml去离子水中混合15.8克枸橼酸和4.3克氢氧化钠制备15重量％枸橼酸溶液。这些储备溶液以各种不同量用于以下实施例。

通过混合所需量的这两种溶液并然后用去离子水稀释制备特定溶液。然后把所述溶液在4℃下保持过夜(约18小时)，然后在室温下于另一个区域放置1小时并最后在37℃下于烘箱中放置。所述样品(约1ml)在玻璃小瓶中于烘箱中放置30分钟(表1)和2小时(表2)并然后如以上描述的那样于烘箱中倒转2分钟。结果在表1和表2中给出，其中甲基纤维素浓度(MC％)水平跨越每个表底部(X-轴)给出，枸橼酸浓度在第一个垂直栏(Y-轴)给出并且结果在所需溶液的交汇点的单元格中。如在下表中使用的，术语“凝胶”意指保持倒转至少2分钟而不流动的溶液和术语“非”意指所述溶液未足够胶凝以致不能通过所述倒流(inverting-flow)试验。

表1

枸橼酸％
								4％	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶
3％	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶
								2％	非		凝胶
1％	非	非	凝胶
								0.5％	非	非	凝胶
0.3％		非	非
								0.1％		非	非
0		非	非	非	凝胶	凝胶	凝胶
								MC％	3％	4％	5％	6％	7％	8％	9％

表2

枸橼酸％
								4％	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶
3％	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶
								2％	凝胶		凝胶
1％	非	凝胶	凝胶
								0.5％	非	非	凝胶
0.3％		非	凝胶
								0.1％		非	凝胶
0		非	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶	凝胶
								MC％	3％	4％	5％	6％	7％	8％	9％

实施例2

用不同的甲基纤维素和枸橼酸浓度，类似于实施例1制备一系列样品溶液。向这些样品中加入重量浓度为0.2％的苯甲酸作为防腐剂，并且所有溶液用NaOH调节至pH4.0±0.1。所述试验类似于在实施例1中的试验，只不过用37℃水浴替代烘箱，同时将样品自水浴移出并在室温下保持倒转试验，因为试验温度降低，所以用5-10秒替代2分钟。结果显示在表3中。

表3

MC％	枸橼酸％	10分钟	20分钟	30分钟	1小时	2小时	过夜
								1％	0.5％						非
1.0％						非
							2.0％							非
2％	0.5％														非
							1.0％						非
	2.0％													凝胶
							3％	0.5％							凝胶
1.0％						凝胶
								2.0％				几乎	凝胶
4％	0.5％				几乎	凝胶
							1.0％			几乎	凝胶
	2.0％	几乎	凝胶
							5％	0.5％		几乎	凝胶
1.0％	几乎	凝胶
								2.0％	凝胶

实施例3

用不同的甲基纤维素和枸橼酸浓度，类似于实施例1制备一系列样品溶液。对于这些试验，在含有重量浓度为0.2％作为防腐剂的苯甲酸的去离子水中使用METHOCEL A4C甲基纤维素(DowChemical)。通过首先使甲基纤维素分散于约50-90℃之间的热水中并然后加入冷水以溶解甲基纤维素，用不同量的枸橼酸制备溶液。METHOCEL A4C甲基纤维素在水中以2重量％浓度，在20℃下测量具有400mPa·s的黏度。所有溶液用NaOH调节至pH4.00±0.25。如在实施例2中那样使用37℃水浴。样品被倒转5-10秒以观察流动特性。结果显示在表4中。

表4

MC％	枸橼酸％	10分钟	35分钟	1小时	3小时	7小时	过夜
								3％	0.5％
1.0％
							2.0％						凝胶

4％	0.5％						凝胶
								1.0％				凝胶
	2.0％		凝胶

上述实施例显示在所需的温度范围下本发明有效胶凝。这样的组合物在向身体递送其它合乎需要的化合物和用于软组织替换物中是有用的。

如本领域技术人员将意识到的，本发明的变化和改变被认为处于本领域技术人员的能力范围内。这样变化的实例被包含在以上确定的专利中，其每一个在此通过引用以与本说明书一致的程度全部结合到本文中。这样的变化和改变仍处于本发明者意欲保护的本发明范围内。

Claims (19)

1.一种热胶凝组合物，包含主要由水、甲基纤维素和枸橼酸及其盐组成的含水基质。

2.权利要求1的组合物，其中在20℃下，水中的甲基纤维素的重量百分比浓度为2时，所述组合物的黏度低于1000mpa·s。

3.权利要求1的组合物，其中所述甲基纤维素以约0.5-10之间的重量百分比浓度存在。

4.权利要求1的组合物，其中所述甲基纤维素以约2-7之间的重量百分比浓度存在。

5.权利要求1的组合物，其中所述枸橼酸或其盐以约阳性量-6之间的重量百分比浓度存在。

6.权利要求1的组合物，其中所述组合物在约25-40℃之间的温度下胶凝。

7.权利要求1的组合物，另外包含有效量的治疗剂。

8.权利要求7的组合物，其中所述治疗剂选自药用制剂、润肤剂、保湿剂、辅助剂、营养剂、其它组分及其组合。

9.权利要求8的组合物，其中所述治疗剂为选自用于治疗感染和月经病的药物、用于治疗心血管病的药物、用于治疗内科疾病的药物、用于治疗精神卫生疾病的药物、抗炎药、化疗药、强心药、祛痰药、口腔消毒剂、酶、避孕药、眼治疗药及其组合的药用制剂。

10.权利要求8的组合物，其中所述治疗剂为药用制剂并且以控制释放的方式给药。

11.权利要求8的组合物，其中所述治疗剂为药用制剂并且经皮下给药。

12.权利要求8的组合物，其中所述治疗剂为药用制剂并且被给药至选自阴道、直肠、口腔、眼和鼻部位的黏膜表面部位。

13.权利要求8的组合物，其中所述治疗剂为选自防晒剂、皮肤软化剂、痤疮治疗剂和香料的润肤剂。

14.权利要求1的组合物，另外包含有效量的选自pH调节酸/碱、张力调节剂、防腐剂、抗氧化剂、聚合增稠剂/黏度调节剂及其组合的其它组分。

15.一种软组织替换物组合物，包含水、甲基纤维素和枸橼酸及其盐。

16.一种兽医热胶凝组合物，包含主要由水、甲基纤维素和枸橼酸及其盐与防腐剂组成的基质。

17.权利要求16的兽医组合物，另外包含有效量的药用制剂。

18.权利要求16的兽医组合物，其中所述组合物在约38.5℃下变为凝胶。

19.一种治疗组合物，包含：

一种含有主要由水、甲基纤维素和枸橼酸组成的含水基质的热胶凝组合物；和至少一种治疗剂。