CN1954845A - 一种肿节风复方药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种肿节风复方药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种肿节风复方药物组合物及其制备方法，主要由肿节风500～10000份或其提取物5～500份、通关藤50～10000份或其提取物0.25～200份制备而成，还可以加入绞股蓝50～1000份或其提取物1～40份制成。可制成任一临床上或药学上可接受的剂型，优选为口服制剂和注射剂。本发明药物组合物有效成分明确，含量确切，共同发挥抗肿瘤、增强放化疗疗效和降低其毒性、提高免疫等功效，效果显著，主要用于制备抗肿瘤药物。制备工艺简便易行，制剂质量高且稳定，适应于工业化大生产。

Description

一种肿节风复方药物组合物及其制备方法
1、技术领域
本发明涉及由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物制成的复方药物组合物，或者由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物、绞股蓝或其提取物制成的复方药物组合物，及其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术
肿瘤，尤其是恶性肿瘤(癌症)，是一类严重威胁人类生命和健康的疾病，是病患者死亡率极高的恶性疾病。根据统计资料报道，我国每年新发现的癌症病人约100万左右，在全球癌症每年夺去大约600万人的生命，并把1000万人置于死亡的边缘。随着人类生存环境的日益恶化，癌症的发生率呈逐年上升趋势。世界卫生组织预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。肿瘤的常规治疗方法包括化学疗法(化疗)、手术切除以及物理疗法如放射疗法(放疗)等。目前，现代医学对癌症的治疗，主要是手术治疗配合放疗、化疗。手术虽能去除原发病灶，但不能从根本上杜绝癌细胞的再生与繁殖，而这正是日后癌症复发和转移的根源；放疗、化疗虽能杀灭癌细胞，但同时也使大量的正常组织细胞受到损害，诱发胃肠反应、骨髓抑制和肝脏、肾脏、心脏功能损害，使病人的身体更加虚弱，难以接受进一步治疗。中医中药治疗癌症有悠久的历史，其最重要的优势在于中药不良副作用通常较少或较轻微。不仅如此，还有许多抗肿瘤中药可以与化学合成药联用并显著减轻化学合成药的不良副作用。经过数十年的基础与临床研究，中医学在肿瘤治疗方面已经积累了相当丰富的知识和经验。已证实中医药治疗癌症具有抗癌抑瘤，提高机体免疫功能，降低放化疗毒副反应，调节机体阴阳平衡，提高带癌生存率及生存质量的突出作用，特别是对癌症手术后的康复，以及对放化疗的增效减毒方面有良好的作用，深受患者的欢迎。
肿节风为金粟兰科草珊瑚属植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全草，又名九节兰、节节行、草珊瑚、接骨木等。味苦、辛，性平；具有清热解毒，消肿散结的功效。药理研究表明，肿节风有良好的抗肿瘤作用，有机酸类、挥发油、香豆素类、总黄酮均有抑瘤效果，对胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、直肠癌、白血病、淋巴肿瘤等恶性肿瘤均有显著的效果。
通关藤为萝藤科植物通关藤Marsdenia tenacissima(Roxb.)Wight et Arn.的干燥藤茎，又名乌骨藤、大骨藤等。味苦，性微寒；具有清热解毒，化痰软坚的功效。药理试验表明通关藤有抗癌作用，主要有效成分为总酚酸，能干扰癌细胞核糖核酸及DNA的合成，阻止癌细胞分裂、繁殖，对多种恶性肿瘤均有良好疗效。
绞股蓝为葫芦科植物绞股蓝Gynostemma pentaphylium(Thunb.)Mak.的干燥全草，又名七叶胆等。味苦、微甘，性寒；具有清热解毒，益气养阴，延缓衰老的功效。近年来，国内外研究发现，绞股蓝具有良好的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用的有效化学成份主要为绞股蓝总苷。绞股蓝总苷能促进T、B淋巴细胞增殖和提高T淋巴细胞阳性率及白细胞介素-2生成，增强免疫机能；干扰细胞周期，抑制肿瘤生长；抑制有关代谢酶的活性，抗诱变。
目前，肿节风、通关藤、绞股蓝的药理研究虽然证明其均有抗肿瘤活性，但是，利用肿节风、通关藤、或再加上绞股蓝的相互作用，配伍组方，制备用于抗肿瘤等的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗肿瘤和提高肿瘤患者的生存质量，本发明提供了一种肿节风复方药物组合物及其制备方法，主要由肿节风或其提取物与通关藤或其提取物制备而成，还可加入绞股蓝或其提取物制成，既能显著抑制肿瘤生长，又能显著增强放化疗疗效及降低毒副反应，提高带瘤生存率及生存质量，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物，主要由肿节风与通关藤制备而成，药材重量份数比为：肿节风500～10000份、通关藤50～10000份，优选为肿节风1000～5000份、通关藤100～2000份，进一步优选为肿节风1500份、通关藤200份。
上述药物组合物中，肿节风、通关藤可以用适宜的溶剂和方法分别单独或混合提取得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。“单独提取”是指，肿节风、通关藤每一味药材分别通过不同的工艺单独提取得到提取物，再将各提取物混合得到总提取物。“混合提取”是指，肿节风、通关藤两味药材一起提取得到总提取物。总提取物中所含的主要有效成分为肿节风有机酸类和香豆素类、通关藤总酚酸。
上述药物组合物的制备方法中，制备提取物所用的溶剂是指药学上常用的溶剂，可以是乙醇或水等，制备肿节风提取物、通关藤提取物优选水；所用的方法可以是煎煮法、回流提取法、浸渍法、渗漉法或连续提取法等，制备肿节风提取物、通关藤提取物优选煎煮法。
上述药物组合物，也可由肿节风与通关藤的提取物直接投料制备而成，按照提取物相对于药材的得率计算，提取物的重量份数比为：肿节风提取物5～500份、通关藤提取物0.25～200份，优选为肿节风提取物10～250份、通关藤提取物0.5～40份，进一步优选为肿节风提取物15～75份、通关藤提取物1～4份。其中，肿节风提取物以香豆素类和有机酸类为主要有效成分，每克提取物中异秦皮啶的含量不低于0.4mg，最好不低于1mg，反丁烯二酸的含量不低于0.1mg，最好不低于0.2mg；通关藤提取物以通关藤总酚酸为主要有效成分，含量不低于10％，最好不低于30％。
本发明药物组合物，还可以再加入绞股蓝制成，药材重量份数比为：肿节风500～10000份、通关藤50～10000份、绞股蓝50～1000份，优选为肿节风1000～5000份、通关藤100～2000份、绞股蓝100～500份，进一步优选为肿节风1500份、通关藤200份、绞股蓝200份。
上述药物组合物中，肿节风、通关藤、绞股蓝可以用适宜的溶剂和方法分别单独或混合提取得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。“单独提取”是指，肿节风、通关藤、绞股蓝每一味药材分别通过不同的工艺单独提取得到提取物，再将各提取物混合得到总提取物。“混合提取”是指，肿节风、通关藤、绞股蓝三味药材一起提取得到总提取物；或者其中的两味药材一起提取得到提取物，再与另一味药材的提取物混合得到总提取物。总提取物中所含的主要有效成分为肿节风有机酸类和香豆素类、通关藤总酚酸和绞股蓝总苷。
上述药物组合物的制备方法中，制备提取物所用的溶剂是指药学上常用的溶剂，可以是乙醇或水等，制备肿节风提取物、通关藤提取物优选水，制备绞股蓝提取物优选乙醇；所用的方法可以是煎煮法、回流提取法、浸渍法、渗漉法或连续提取法等，制备肿节风提取物、通关藤提取物优选煎煮法，制备绞股蓝提取物优选回流提取法。
上述药物组合物，也可由肿节风、通关藤和绞股蓝的提取物直接投料制备而成，按照提取物相对于药材的得率计算，提取物的重量份数比为：肿节风提取物5～500份、通关藤提取物0.25～200份、绞股蓝提取物1～40份，优选为肿节风提取物10～250份、通关藤提取物0.5～40份、绞股蓝提取物2～20份，进一步优选为肿节风提取物15～75份、通关藤提取物1～4份、绞股蓝提取物4～8份。其中，肿节风提取物以香豆素类和有机酸类为主要有效成分，每克提取物中异秦皮啶的含量不低于0.4mg，最好不低于1mg，反丁烯二酸的含量不低于0.1mg，最好不低于0.2mg；通关藤提取物以通关藤总酚酸为主要有效成分，含量不低于10％，最好不低于30％；绞股蓝提取物以绞股蓝总苷为主要有效成分，含量不低于30％，最好不低于50％。
本发明药物组合物，药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成10～1000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成10～1000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成10～1000片，每次服用1～10片。上述组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克或吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。上述重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组合物，主要用于制备抗肿瘤药物。药理药效研究表明，肿节风或其提取物、通关藤或其提取物、绞股蓝或其提取物合并用药对小鼠S180肉瘤、小鼠肝癌HePA有显著的抑制作用，抑瘤率可达60％以上；对抗癌药物环磷酰胺(化疗)和60Co照射(放疗)具有显著的增效和减毒作用，增效率达50％以上；可显著延长腹水癌U14小鼠的存活时间，生命延长率可达50％以上。在抗肿瘤方面具有显著疗效，并且能够显著增强化疗和放疗疗效并降低毒性，延长带瘤生存时间。
本发明药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，以口服、鼻吸入或胃肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可制成口服常释剂型(如片、肠溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、缓释控释剂型(如缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊等)、口服液体剂(如口服溶液、糖浆等)、滴丸、颗粒剂等；胃肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、注射用水或油悬浮剂、栓剂等。优选剂型为注射剂和口服制剂，如粉针、水针、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、片、胶囊、软胶囊、颗粒、滴丸、口服液等。
上述药物组合物的制剂，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加药学上可接受的辅料，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物中，肿节风提取物可以通过下述优选工艺制备：
取肿节风，加水煎煮二次，每次2小时，每次加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(70℃)，加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为70％，第二次含醇量为80％，每次冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药10g，加入适量新配制的卵蛋白溶液，搅拌，使沉淀，冷藏48小时，滤过，滤液煮沸，使过量的卵蛋白凝固，滤过，滤液加乙醇，使含乙醇量为75％，放置沉淀，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的肿节风提取物得率为1～5％，每克提取物中异秦皮啶的含量不低于1mg，反丁烯二酸的含量不低于0.2mg。
肿节风提取物还可以通过下列工艺制备：
工艺1：取肿节风，加水煎煮三次，每次1小时，加水量为第一次10倍量，二、三次为8、8倍量，合并煎液，滤过，滤液加乙醇沉淀2次，第一次使含醇量为70％，第二次含醇量为80％，每次冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过本工艺制得的肿节风提取物得率为4～7％，每克提取物中异秦皮啶的含量不低于0.5mg，反丁烯二酸的含量不低于0.12mg。
工艺2：取肿节风，加水煎煮三次，每次1小时，加水量为第一次10倍量，二、三次为8、8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，60℃以下减压干燥，即得。通过本工艺制得的肿节风提取物得率为6～8％，每克提取物中异秦皮啶的含量不低于0.4mg，反丁烯二酸的含量不低于0.1mg。
肿节风提取物可以通过上述工艺制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中肿节风提取物仅限于上述工艺制备。
本发明药物组合物中，通关藤提取物可以通过下述优选工艺制备：
取通关藤药材，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06，放冷，加85％乙醇8倍量，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤过，加乙醇8倍量，搅匀，在4℃放置48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，在4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.09～1.12，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的通关藤提取物得率为0.5～2％，通关藤总酚酸的含量不低于30％。
通关藤提取物还可以通过下列工艺制备：
工艺1：取通关藤药材，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06，放冷，加70％乙醇10倍量，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤过，加80％乙醇8倍量，搅匀，冷藏放置48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.12，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的通关藤提取物得率为2～5％，通关藤总酚酸的含量不低于15％。
工艺2：取通关藤药材，加水煎煮二次，每次2小时，每次加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.08～1.11，真空干燥即得。通过本工艺制备的通关藤提取物得率为5～8％，通关藤总酚酸的含量不低于10％。
通关藤提取物可通过上述工艺制备，但不应将此理解为本发明药物组合物中通关藤提取物仅限于上述工艺制备。
本发明药物组合物中，绞股蓝提取物可以通过下述优选工艺制备：
取绞股蓝药材，加75％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，流液回收乙醇至无醇味，加水使成每1ml相当于2g生药量的溶液，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液通过已处理好的大孔树脂柱，先用2倍柱体积的水冲柱，弃去水液，再用3倍柱体积的60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。通过本工艺制备的绞股蓝提取物得率为2％～4％，绞股蓝总苷的含量不低于50％。
绞股蓝提取物还可以通过下列工艺制备：
工艺1：取绞股蓝药材，加80％乙醇回流提取三次，每次2小时，加醇量为每次10倍量，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.09～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。通过本工艺通过本工艺制得的绞股蓝提取物得率为5～7％，绞股蓝总苷的含量不低于40％。
工艺2：取绞股蓝药材，加80％乙醇回流提取二次，每次3小时，第一次加醇10倍量，第二次8倍量，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺通过本工艺制得的绞股蓝提取物得率为6～10％，绞股蓝总苷的含量不低于30％。
绞股蓝提取物可通过上述工艺制备，但不应将此理解为本发明的中西复方药物中绞股蓝提取物仅限于上述工艺制备。
本发明药物组合物，具有下列优点：
(1)提供了一种新的肿节风复方抗肿瘤药物组合物，满足临床需要。
(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行大量摸索研究，筛选出具有显著疗效的重量份范围。
(3)药理药效研究表明，本发明药物组合物对小鼠S180肉瘤、小鼠肝癌HePA有显著的抑制作用，抑瘤率可达60％以上，与肿节风注射液、通关藤注射液、绞股蓝注射液相比较抑瘤率均极显著提高(p＜0.01)；对环磷酰胺(化疗)和60Co照射(放疗)具有显著的增效和减毒作用，增效率达50％以上；可显著延长腹水癌U14小鼠的存活时间，生命延长率可达50％以上。肿节风或其提取物与通关藤或其提取物，或者肿节风或其提取物、通关藤或其提取物与绞股蓝或其提取物相互协同作用，共同发挥抑制肿瘤、增强化疗和放疗疗效并降低其毒性、延长带瘤生存时间等功效，最优配比制成的注射液的抑瘤效果与环磷酰胺相当，产生了意想不到的效果。
(4)本发明药物组合物，可以以原药材或提取物投料，可与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
(5)对本发明药物组合物制成的制剂或其中的提取物，进行了鉴别、含量测定、稳定性研究等，有效成分明确、含量高，制剂稳定性好。
(6)提供了优选的制备工艺，简便易行，且制剂质量高，适应于工业化大生产。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验及稳定性试验。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明上述药物组合物仅具有下列有益效果。
以下试验例中用ZT代替由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物制成的药物组合物，用ZTJ代替由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物、绞股蓝或其提取物制成的药物组合物。 试验例1中所用的肿节风注射液、通关藤注射液，以及肿节风、通关藤各配比制成的注射液参照 实施例4的方法制备；其中所用的肿节风提取物为 实施例1制备所得，所用的通关藤提取物为 实施例2制备所得，均为第二批。 试验例2～6中所用的肿节风注射液、通关藤注射液、绞股蓝注射液参照 实施例4的方法制备，其中所用的肿节风提取物为 实施例1制备所得，所用的通关藤提取物为 实施例2制备所得，所用的绞股蓝提取物为 实施例3制备所得，均为第二批；所用的ZT注射液、ZTJ注射液为 实施例4制备所得。
试验例1  肿节风、通关藤合并用药药效试验——对小鼠S180肿瘤的抑制作用
受试动物  健康小鼠，150只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为15组，每组10只。
瘤株  小鼠S180肉瘤。
供试品  注射用环磷酰胺(阳性对照)：市购，100mg，上海华联制药有限公司
        肿节风注射液：自制，2ml，含肿节风提取物342mg(相当于原药材15g)
        通关藤注射液：自制，2ml，含通关藤提取物20mg(相当于原药材2g)
        (肿节风+通关藤)注射液：自制，见表1-1
        氯化钠注射液：250ml：2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
给药剂量  见表1-1。
试验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180肉瘤细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-1腹腔注射给药，每日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率【抑瘤率＝(对照组平均瘤重-试验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％】。
试验结果及结论  试验结果见表1-1。
(1)与氯化钠注射液对照组相比较，肿节风500～10000份、通关藤50～10000份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤具有显著的抑制作用(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)；其中，肿节风1000～5000份、通关藤100～2000份各份数比制成的注射液对小鼠S180瘤的抑制作用更为显著(p＜0.01，p＜0.001)；肿节风1500份、通关藤200份制成的注射液对小鼠S180瘤的抑制作用最为显著(p＜0.001)，抑瘤率达60％以上。与氯化钠注射液对照组相比较，注射用环磷酰胺对小鼠S180瘤具有极显著的抑制作用(p＜0.001)；肿节风注射液、通关藤注射液对小鼠S180瘤具有显著的抑制作用(p＜0.05)。
(2)与肿节风注射液组相比较，肿节风5000～100000份、通关藤50～10000份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤的抑瘤率均显著增高(p＜0.05，p＜0.01)，其中，肿节风1000～5000份、通关藤100～2000份各份数比制成的注射液对小鼠S180瘤的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
(3)与通关藤注射液组相比较，肿节风500～10000份、通关藤50～10000份各份数比制成的注射液均对小鼠S180瘤的抑瘤率均显著增高(p＜0.05，p＜0.01)，其中，肿节风1000～5000份、通关藤100～2000份各份数比制成的注射液对小鼠S180瘤的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
(4)与注射用环磷酰胺组相比较，肿节风1500份、通关藤200份制成的注射液对小鼠S180瘤的抑制作用与注射用环磷酰胺相当。
   表1-1肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药对小鼠S180肿瘤的抑制作用
                  (平均值±标准偏差，n＝10)
  组别(有效成分)   给药剂量(mg/kg)   药材份数比   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)
  氯化钠注射液组   1ml   -   2.32±0.37   -
  注射用环磷酰胺   40   -   0.85±0.52***   63.4
  肿节风注射液   60   -   1.66±0.43*   28.4
  通关藤注射液   60   -   1.65±0.39*   28.9
(肿节风+通关藤)各配比注射液   6060606060606060606060   500+100001000+1001000+2001000+20001500+1001500+2001500+20005000+1005000+2005000+200010000+50   1.53±0.71*0.98±0.47**0.97±0.53**1.11±0.49**1.05±0.52**0.87±0.41***1.06±0.54**1.16±0.62**1.12±0.47**1.04±0.52**1.45±0.56*   34.1ac57.8bd58.2bd52.2bd54.7bd62.5bd54.3bd50.0bd51.7bd55.2bd37.5ac
与氯化钠注射液对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与肿节风注射液组相比较：ap＜005，bp＜0.01；
与通关藤注射液组相比较：cp＜005，dp＜0.01。
试验结果表明，肿节风、通关藤合并用药对小鼠S180瘤具有显著的抑制作用。并且，相同给药剂量下，肿节风500～10000份、通关藤50～10000份各份数比制成的注射液的效果均优于肿节风注射液和通关藤注射液单独用药的效果。肿节风1500份、通关藤200份制成的注射液对小鼠S180瘤的抑制作用与注射用环磷酰胺相当。提示，肿节风、通关藤合并用药具有协同增效作用，在抗肿瘤方面有显著疗效。
试验例2  肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药对小鼠肝癌HePA的抑制作用
受试动物  健康小鼠，80只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为8组，每组10只。
瘤株  小鼠肝癌HePA。
供试品  注射用环磷酰胺(阳性对照)：市购，100mg，上海华联制药有限公司
        肿节风注射液：自制，2ml，含肿节风提取物342mg(相当于原药材15g)
        通关藤注射液：自制，2ml，含通关藤提取物20mg(相当于原药材2g)
        绞股蓝注射液：自制，2ml，含绞股蓝提取物46mg(相当于原药材2g)
        ZTJ注射液：自制，5ml:372mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取
                   物13mg(相当于原药材2g)、绞股蓝提取物41mg(相当于原药材2g)
        氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
给药剂量  见表1-2。
试验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种HePA瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-2腹腔注射给药，隔日1次，连续10天。末次给药后24h处死小鼠，称量体重，并剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率。
试验结果及结论  试验结果见表1-2。
(1)与氯化钠注射液对照组相比较，ZTJ注射液中、高剂量对小鼠肝癌HePA有极显著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.001)；ZTJ注射液低剂量、肿节风注射液、通关藤注射液、绞股蓝注射液对小鼠肝癌HePA有显著的抑制作用(p＜0.05)。
(2)与肿节风注射液组相比较，ZTJ注射液低剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率显著增高(p＜0.05)，ZTJ注射液中、高剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
(3)与通关藤注射液组相比较，ZTJ注射液低剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率显著增高(p＜0.05)，ZTJ注射液中、高剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率极显著增高(p＜0.01)。
(3)与绞股蓝注射液组相比较，ZTJ注射液低、中、高剂量组对小鼠肝癌HePA的抑瘤率均极显著增高(p＜0.01)。
试验结果表明，肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药对小鼠肝癌HePA具有显著的抑制作用。并且，相同给药剂量下，ZTJ注射液的效果均极显著优于肿节风注射液、通关藤注射液和绞股蓝注射液单独用药的效果(p＜0.01)。ZTJ注射液高剂量组对小鼠肝癌HePA的抑制作用与注射用环磷酰胺相当。提示，肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药具有协同增效作用，在抗肿瘤方面有显著疗效。
      表1-2肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药对小鼠肝癌HePA的抑制作用
                      (平均值±标准偏差，n＝10)
 组别   给药剂量(mg/kg)   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)
 氯化钠注射液组肿节风注射液通关藤注射液绞股蓝注射液注射用环磷酰胺ZTJ注射液低剂量组ZTJ注射液中剂量组ZTJ注射液高剂量组   2ml120120120404080120   1.67±0.511.18±0.43*1.19±0.46*1.35±0.51*0.68±0.44***1.04±0.39*0.88±0.40**0.70±0.37***   -29.328.719.159.335.9ace47.3bde58.8bde
与氯化钠注射液对照组相比较：*p＜0.05，**p＜001，***p＜0.001；
与肿节风注射液组相比较：ap＜0.05，bp＜0.01；
与通关藤注射液组相比较：cp＜0.05，dp＜0.01；
与绞股蓝注射液组相比较：ep＜0.01。
试验例3  肿节风提取物、通关藤提取物合并用药对化疗的增效和减毒作用
受试动物  健康小鼠，50只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。
瘤株  小鼠S180肉瘤。
供试品  ZT注射液：自制，5ml:331mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取物
                  13mg(相当于原药材2g)
        注射用环磷酰胺：市购，100mg，上海华联制药有限公司
给药剂量  见表1-3。
试验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-3腹腔注射给药，隔日1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(化疗组平均瘤重-化疗与ZT注射液联合用药组平均瘤重)/化疗组平均瘤重×100％】。
试验结果及结论  试验结果见表1-3。
(1)对化疗的增效作用：与空白对照组相比较，低剂量注射用环磷酰胺单独用药对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；注射用环磷酰胺与低、中、高剂量ZT注射液联合用药对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.001)。与环磷酰胺组相比较，注射用环磷酰胺与低剂量ZT注射液联合用药对小鼠S180肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)，注射用环磷酰胺与中、高剂量ZT注射液联合用药对小鼠S180肉瘤的抑制作用极显著增强(p＜0.01)。试验结果表明，ZT注射液可以显著增强环磷酰胺的疗效，提示，肿节风提取物、通关藤提取物合并用药具有增强化疗疗效的作用。
(2)对化疗的减毒作用：与空白对照组相比较，注射用环磷酰胺单独用药时，小鼠的外周白细胞数、胸腺指数、脾指数均极显著降低(p＜0.01)。与注射用环磷酰胺组相比较，注射用环磷酰胺与ZT注射液联合用药时，ZT注射液低剂量可以显著抑制小鼠外周白细胞数、胸腺指数、脾指数的降低(p＜0.05)，ZT注射液中、高剂量可以极显著抑制小鼠外周白细胞数、胸腺指数、脾指数的降低(p＜0.01)。试验结果表明，ZT注射液可以显著降低环磷酰胺的毒性，提示，肿节风提取物、通关藤提取物合并用药具有降低化疗毒性的作用。
        表1-3肿节风提取物、通关藤提取物合并用药对化疗的增效和减毒作用
                        (平均值±标准偏差，n＝10)
组别   给药剂量(mg/kg)   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)   增效率(％)   WBC(×109) 胸腺指数 脾指数
  空白对照组注射用环磷酰胺组注射用环磷酰胺+ZT注射液组A注射用环磷酰胺+ZT注射液组B注射用环磷酰胺+ZT注射液组C   -3030+2030+4030+60   2.16±0.391.23±0.28*1.01±0.31*0.81±0.27**0.62±0.22**   -43.553.2#62.5##71.2##   --22.343.763.8   8.68±2.213.27±1.63**6.41±1.46#7.07±1.53##7.69±1.70##   25.46±5.5313.01±4.75**15.23±4.38#18.21±4.71##20.47±4.31##   25.65±4.7310.02±2.48**16.42±3.21#18.25±3.62##19.96±4.57##
与空白对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与注射用环磷酰胺组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
试验例4  肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物合并用药对放疗的增效作用
受试动物  健康小鼠，50只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。
瘤株  小鼠S180肉瘤。
供试品  ZTJ注射液：自制，5ml:372mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取
                   物13mg(相当于原药材2g)、绞股蓝提取物41mg(相当于原药材2g)
给药剂量  见表1-4。
试验方法  每只小鼠左前肢腋下皮下接种S180瘤株细胞悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.2ml/只)，24h时称量体重。接种次日，随机分组，除空白对照组外，其余各组均在接种后第3天、第6天用60Co全身照射，照射剂量为0.05Gy/min。接种次日，小鼠按表1-4腹腔注射给药，每天1次，连续10天。每天称量体重，观察荷瘤鼠体重变化。末次给药后24h，称量体重，处死动物，剥离皮下瘤块，称取瘤体重量，计算肿瘤抑制率和增效率【增效率＝(放疗组平均瘤重-放疗与ZTJ注射液联合治疗组平均瘤重)/放疗组平均瘤重×100％】。
试验结果及结论  试验结果见表1-4。与空白对照组相比较，60Co照射对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用(p＜0.05)；60Co照射与低、中、高剂量ZTJ注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤有极显著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.001)。与60Co照射组相比较，60Co照射与低剂量ZTJ注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用显著增强(p＜0.05)，60Co照射与中、高剂量ZTJ注射液联合治疗对小鼠S180肉瘤的抑制作用极显著增强(p＜0.01)。试验结果表明，ZTJ注射液可以显著增强60Co照射的放疗疗效，提示，肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物合并用药具有增强放疗疗效的作用。
  表1-4肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物合并用药对化疗的增效作用
                    (平均值±标准偏差，n＝10)
  组别   治疗   平均瘤重(g)   抑瘤率(％)   增效率(％)
  空白对照组60Co照射组60Co照射+ZTJ注射液组A60Co照射+ZTJ注射液组B60Co照射+ZTJ注射液组C   -0.05Gy/min0.05Gy+20mg/kg0.05Gy+40mg/kg0.05Gy+60mg/kg   2.21±0.441.79±0.32*1.71±0.51*1.64±0.46**1.58±0.54**   -19.022.6#25.8##28.5##   --18.935.750.0
与空白对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与60Co照射组相比较：#p＜0.05，##p＜0.01。
试验例5  肿节风、通关藤合并用药对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响
受试动物  健康小鼠，60只，体重20～25g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。
瘤株  小鼠腹水癌U14。
供试品  肿节风注射液：自制，2ml，含肿节风提取物342mg(相当于原药材15g)
        通关藤注射液：自制，2ml，含通关藤提取物20mg(相当于原药材2g)
        ZT注射液：自制，5ml:331mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取物
                  13mg(相当于原药材2g)
        氯化钠注射液：250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司
给药剂量  见表1-5。
试验方法  小鼠腹腔接种腹水癌U14瘤株菌悬液(悬液浓度2×107/ml，接种量0.5ml/只)。接种次日，小鼠随机分组，称量体重，按表1-5腹腔注射给药，每日1次，连续10天。此后观察小鼠的死亡时间，结果用平均存活天数和生命延长率表示【生命延长率率＝(试验组平均生存天数-对照组平均生存天数)/对照组平均生存天数×100％】。
   表1-5肿节风、通关藤、绞股蓝合并用药对腹水癌U14小鼠生命延长率的影响
                              (平均值±标准偏差，n＝10)
 组别   给药剂量(mg/kg)   生存天数(d)   生命延长率(％)
 氯化钠注射液组肿节风注射液通关藤注射液ZTJ注射液低剂量组ZTJ注射液中剂量组ZTJ注射液高剂量组   2ml80804080120   12.2±4.115.4±2.7*14.8±2.7*16.5±3.2*17.4±3.9**18.5±4.6***   -26.221.335.2ac42.6bd51.6bd
与氯化钠注射液对照组相比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与肿节风注射液组相比较：ap＜005，bp＜0.01；
与通关藤注射液组相比较：cp＜005，dp＜0.01。
试验结果及结论  试验结果见表1-5。与氯化钠注射液对照组相比较，ZT注射液中、高剂量组可极显著延长U14小鼠的生存天数(p＜0.01，p＜0.001)，ZT注射液低剂量组、肿节风注射液组、通关藤注射液组可明显延长U14小鼠的生存天数(p＜0.05)。ZT注射液低剂量组与肿节风注射液组、通关藤注射液组相比较，腹水癌U14小鼠生命延长率显著增加(p＜0.05)；ZT注射液中、高剂量组与肿节风注射液组、通关藤注射液组相比较，腹水癌U14小鼠生命延长率极显著增加(p＜0.01)。提示，肿节风、通关藤合并用药具有协同增效作用，在抑制肿瘤、延长肿瘤患者存活时间方面有显著作用。
试验例6  ZT注射液、ZTJ注射液稳定性试验
供试品  ZT注射液：自制，5ml:331mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取物
                  13mg(相当于原药材2g)
        ZTJ注射液：自制，5ml：372mg，含肿节风提取物318mg(相当于原药材15g)、通关藤提取
                   物13mg(相当于原药材2g)、绞股蓝提取物41mg(相当于原药材2g)
考察项目  性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量。
长期试验  置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；12个月末增加无菌和热原检查。
试验结果  温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化；长期试验12个月末，热原、无菌检查均符合规定。
结论  上述考察结果表明，ZT注射液、ZTJ注射液的各项指标均比较稳定，可以长期储存，适应于工业大生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例中用ZT代替由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物制成的药物组合物，用ZTJ代替由肿节风或其提取物、通关藤或其提取物、绞股蓝或其提取物制成的药物组合物。 实施例4～13中所用的肿节风提取物为 实施例1制备所得，所用的通关藤提取物为 实施例2制备所得，所用的绞股蓝提取物为 实施例3制备所得；其中注射剂中所用的为均为第三批，口服制剂中所用的均为第一批。
实施例1  肿节风提取物的制备以及含量测定
肿节风提取物的制备
取肿节风，加水煎煮二次，每次2小时，每次加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.33(70℃)，加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为70％，第二次含醇量为80％，每次冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至每1ml含生药10g，加入适量新配制的卵蛋白溶液，搅拌，使沉淀，冷藏48小时，滤过，滤液煮沸，使过量的卵蛋白凝固，滤过，滤液加乙醇，使含乙醇量为75％，放置沉淀，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，喷雾干燥，即得。
分别制备五批肿节风提取物，得率见表2-1。
肿节风提取物的鉴别
(1)取肿节风提取物50mg，置试管中，加锌粉少量及0.1％氯化铵溶液1滴，微火加热至干。在试管口盖上用5％对二甲氨基苯甲醛-20％三氯醋酸的苯溶液润湿的滤纸，继续微火加热，滤纸显粉红色或紫色。
(2)取肿节风提取物50mg，加乙醇0.5ml，置水浴中微热，搅拌，取上清液少许点于滤纸上，干燥，在紫外光灯(365nm)下观察，显亮蓝绿色荧光。用氨气熏后，显黄色斑点，荧光增强。
对上述五批肿节风提取物进行鉴别，均符合要求。
肿节风提取物的含量测定
异秦皮啶含量测定
高效液相色谱法。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液(20∶80)为流动相；检测波长为344nm。理论板数按异秦皮啶峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备  取经五氧化二磷干燥24小时的异秦皮啶对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含4μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取肿节风提取物50mg，精密称定，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率300W，频率25kHz)40分钟，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
反丁烯二酸含量测定
高效液相色谱法。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.16mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值为2.80)为流动相；检测波长为210nm；理论板数按反丁烯二酸计算应不低于5000。
对照品溶液的制备  精密称取经105℃干燥至恒重的反丁烯二酸对照品10mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含反丁烯二酸8μg)。
供试品溶液的制备  精密称取肿节风提取物50mg，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法  精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
对上述五批肿节风提取物进行含量测定，结果见表2-1。
                              表2-1肿节风提取物的含量测定结果和得率
  批次   异秦皮啶含量(mg/g)   反丁烯二酸含量(mg/g)   药材重(kg)   提取物重(g)   得率(％)
  12345   1.031.141.191.061.22   0.2110.2420.2540.2370.282   601201202020   282727372544766254   4.712.282.123.831.27
实施例2  通关藤提取物的制备以及含量测定
通关藤提取物的制备
取通关藤，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06，放冷，加85％乙醇8倍量，搅匀，在4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，滤过，加乙醇8倍量，搅匀，在4℃放置48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，在4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.09～1.12，喷雾干燥，即得。
分别制备三批通关藤提取物，得率见表2-2。
通关藤提取物的鉴别
取通关藤提取物50mg，加水20ml使溶解，加浓氨试液1ml，用氯仿振摇洗涤2次，每次20ml，弃去氯仿层，水层再用正丁醇振摇洗涤2次，每次15ml，弃去正丁醇层，取水层浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，放置，取上清液作为供试品溶液。另取通关藤对照药材2g，加水50ml，浸泡放置24小时，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至20ml，同法制成对照药材溶液。薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(15∶3∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
对上述三批通关藤提取物进行鉴别，均符合要求。
通关藤提取物的含量测定
对照品溶液的制备  取绿原酸对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含80μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取本品50mg，加乙醇25ml，摇匀，取2ml，加乙醇至25ml，摇匀，即得。
测定法  精密吸取供试品溶液、对照品溶液、乙醇各2ml，分别置25ml具塞刻度试管中，加无水乙醇至5ml，再分别精密加入0.3％十二烷基硫酸钠溶液2ml、0.5％铁氰化钾-1％三氯化铁(1∶1)混合溶液2ml，摇匀，暗处放置5分钟，加0.1mol/L盐酸溶液至25ml，摇匀，暗处放置20分钟，以上述乙醇管为空白，分光光度法，分别在764nm的波长处测定吸收度，计算，即得。
对上述三批通关藤提取物进行含量测定，结果见表2-2。
                         表2-2通关藤提取物的含量测定结果和得率
  批次   通关藤总酚酸含量(％)   药材重(kg)   提取物重(g)   得率(％)
  123   30.1641.3445.21   204040   344392268   1.720.980.67
实施例3  绞股蓝提取物的制备以及含量测定
绞股蓝提取物的制备
取绞股蓝2kg，加75％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，流液回收乙醇至无醇味，加水使成每1ml相当于2g生药量的溶液，搅匀，放冷，静置过夜，滤过，滤液通过已处理好的大孔树脂柱，先用2倍柱体积的水冲柱，弃去水液，再用3倍柱体积的60％乙醇进行洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08～1.10的浓缩液，喷雾干燥，即得。
分别制备三批绞股蓝提取物，得率见表2-3。
绞股蓝提取物的鉴别
取绞股蓝提取物0.5g，加甲醇溶解，制成每1ml含10mg的溶液，作为供试品溶溶液。另取绞股蓝皂甙-A对照品，加甲醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，展距12cm，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，在日光下及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点及荧光斑点。
绞股蓝提取物含量测定
对照品溶液的制备  精密称取在60℃减压干燥3小时的绞股蓝皂苷-A对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
供试品溶液的制备  精密称取绞股蓝提取物50mg，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
测定法  精密吸取对照品溶液及供试品溶液各100μl，分别置15ml具塞试管中，精密加入新配制的含5％香草醛冰醋酸溶液与高氯酸(2∶8)的混合液2ml，摇匀，密塞，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即放入冰水中冷却2分钟，精密加入冰醋酸10ml，摇匀，以试剂作空白，分光光度法，在555±5nm波长处测定吸收度，计算，即得。
对上述三批绞股蓝提取物进行含量测定，结果见表2-3。
                     表2-3绞股蓝提取物的含量测定结果和得率
  批次   绞股蓝总苷含量(％)   药材重(kg)   提取物重(g)   得率(％)
  123   52.4157.9261.33   202020   774462413   3.872.312.07
实施例4  ZT注射液、ZTJ注射液的制备
1、处方：
ZT注射液处方：
肿节风提取物              318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物              13g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80               10g
注射用水                  加至5000ml
共制备                    1000支
ZTJ注射液处方：
肿节风提取物              318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物              13g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物              41g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80               40g
注射用水                  加至5000ml
共制备                    1000支
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)取配液量80％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后加入处方量的肿节风提取物、通关藤提取物，加热搅拌溶解完全；补加注射用水至全量；
或者：取配液量80％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后加入处方量的肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物，加热搅拌溶解完全；补加注射用水至全量；
(3)加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；
(4)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(5)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(6)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(7)将溶液灌装、熔封于玻璃安瓿中；
(8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5  注射用ZT、注射用ZTJ的制备
1、处方：
注射用ZT处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   10g
甘露醇                        200g
无菌注射用水                  加至3000ml
共制备                        1000支
注射用ZTJ处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物                  41g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   40g
甘露醇                        200g
无菌注射用水                  加至3000ml
共制备                        1000支
2、具体步骤：
(1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)取配液量80％的无菌注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物加入加热搅拌溶解完全，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
或者：取配液量80％的无菌注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物加入加热搅拌溶解完全，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.22μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品放入冻干机中冷冻干燥；-40℃预冻4小时，低温真空干燥-40℃～0℃18小时，然后升温至20℃真空干燥4小时；
(9)冻干结束，压塞，轧盖；
(10)成品全检，包装入库。
实施例6  ZT氯化钠注射液、ZTJ氯化钠注射液的制备
1、处方：
ZT氯化钠注射液处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   10g
氯化钠                        900g
注射用水                      加至100000ml
共制备                        1000瓶
ZTJ氯化钠注射液处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物                  41g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   40g
氯化钠                        900g
注射用水                      加至100000ml
共制备                        1000瓶
2、具体步骤：
(1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
或者：取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7  ZT葡萄糖注射液、ZTJ葡萄糖注射液的制备
1、处方：
ZT葡萄糖注射液处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   10g
葡萄糖                        5000g
注射用水                      加至100000ml
共制备                        1000瓶
ZTJ葡萄糖注射液处方：
肿节风提取物                  318g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  13g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物                  41g(相当于原药材2kg)
聚山梨酯-80                   40g
葡萄糖                        5000g
注射用水                      加至100000ml
共制备                        1000瓶
2、具体步骤：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
或者：取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80搅拌溶解，然后将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针剂用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)灌装于100ml的输液瓶中；
(9)115℃热压灭菌30分钟；
(10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例8  ZT片、ZTJ片的制备
1、处方：
ZT片处方：
肿节风提取物              353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物              17g(相当于原药材1kg)
淀粉                      70.0g
微晶纤维素                40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
硬脂酸镁                  2.0g
羧甲淀粉钠                15.0g
共制备                    1000片
ZTJ片处方：
肿节风提取物              353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物              17g(相当于原药材1kg)
绞股蓝提取物              39g(相当于原药材1kg)
淀粉                      80.0g
微晶纤维素                40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
硬脂酸镁                  2.0g
羧甲淀粉钠                15.0g
共制备                    1000片
2、具体步骤：
(1)将肿节风提取物、通关藤提取物粉碎过100目筛备用；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将肿节风提取物、通关藤提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者；将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；
(6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(7)取样，半成品化验；
(8)按照化验确定的片重压片；
(9)成品全检，包装入库。
实施例9  ZT胶囊、ZTJ胶囊的制备
1、处方：
ZTJ胶囊处方：
肿节风提取物              353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物              17g(相当于原药材1kg)
淀粉                      70.0g
微晶纤维素                40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
硬脂酸镁                  1.0g
共制备                    1000粒
ZTJ胶囊处方：
肿节风提取物              353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物              17g(相当于原药材1kg)
绞股蓝提取物              39g(相当于原药材1kg)
淀粉                      80.0g
微晶纤维素                40.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
硬脂酸镁                  1.0g
共制备                    1000粒
2、具体步骤：
(1)将肿节风提取物、通关藤提取物粉碎过100目筛备用；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将肿节风提取物、通关藤提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的装量装入胶囊；
(10)成品全检，包装入库。
实施例10  ZT软胶囊、ZTJ软胶囊的制备
1、处方：
ZTJ软胶囊处方：
肿节风提取物                  353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物                  17g(相当于原药材1kg)
大豆油                        500g
大豆磷脂                      30g
蜂蜡                          15g
共制备                        1000粒
ZTJ软胶囊处方：
肿节风提取物                  353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物                  17g(相当于原药材1kg)
绞股蓝提取物                  39g(相当于原药材1kg)
大豆油                        500g
大豆磷脂                      30g
蜂蜡                          15g
共制备                        1000粒
2、具体步骤：
(1)将肿节风提取物、通关藤提取物粉碎过100目筛，备用；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物粉碎过100目筛，备用；
(2)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷；
(3)加入肿节风提取物、通关藤提取物，研匀，过胶体磨；
或者：加入肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物，研匀，过胶体磨；
(4)取样，半成品化验；
(5)压制成软胶囊；
(6)成品全检，包装入库。
实施例11  ZT滴丸、ZTJ滴丸的制备
1、处方：
ZT滴丸处方：
肿节风提取物                  353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物                  17g(相当于原药材1kg)
聚乙二醇6000                  600g
共制备                        1000丸
ZTJ滴丸处方：
肿节风提取物                  353g(相当于原药材7.5kg)
通关藤提取物                  17g(相当于原药材1kg)
绞股蓝提取物                  39g(相当于原药材1kg)
聚乙二醇6000                  600g
共制备                        1000丸
2、具体步骤：
(1)聚乙二醇6000在水浴中加热熔融；
(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入肿节风提取物、通关藤提取物，搅拌溶解：
或者：聚乙二醇6000全部熔融后加入肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物，搅拌溶解；
(3)过60目筛过滤；
(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸；
(5)成品全检，包装入库。
实施例12  ZT颗粒、ZTJ颗粒的制备
1、处方：
ZT颗粒处方：
肿节风提取物              707g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物              34g(相当于原药材2kg)
糖粉                      1250.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
共制备                    1000包
ZTJ颗粒处方：
肿节风提取物              707g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物              34g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物              77g(相当于原药材2kg)
糖粉                      1150.0g
2％HPMC50％乙醇溶液       适量
共制备                    1000包
2、具体步骤：
(1)将蔗糖粉碎过100目筛备用，肿节风提取物、通关藤提取物粉碎过100目筛备用；
或者：将蔗糖粉碎过100目筛备用，肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物粉碎过100目筛备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将肿节风提取物、通关藤提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(4)过20目筛制颗粒；
(5)颗粒在60℃的条件下烘干；
(6)干颗粒过18目筛整粒；
(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量；
(8)包装；成品全检，包装入库。
实施例13  ZT口服液、ZTJ口服液的制备
1、处方：
ZT口服液处方：
肿节风提取物                  707g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  34g(相当于原药材2kg)
苯甲酸钠                      30g
甜菊甙                        20g
水                            加至10000ml
共制备                        1000支
ZTJ口服液处方：
肿节风提取物                  707g(相当于原药材15kg)
通关藤提取物                  34g(相当于原药材2kg)
绞股蓝提取物                  77g(相当于原药材2kg)
苯甲酸钠                      30g
甜菊甙                        20g
水                            加至10000ml
共制备                        1000支
2、具体步骤：
(1)将肿节风提取物、通关藤提取物加入配液量60％的水中加热搅拌溶解完全；
或者：将肿节风提取物、通关藤提取物、绞股蓝提取物加入配液量60％的水中加热搅拌溶解完全；
(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；
(3)合并上述溶液，补加水至全量；
(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤；
(5)半成品化验；
(6)灌装；成品全检，包装入库。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物主要由下列重量份的原料药制成：肿节风500～10000份或其提取物5～500份、通关藤50～10000份或其提取物0.25～200份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物主要由下列重量份的原料药制成：肿节风1500份或其提取物15～75份、通关藤200份或其提取物1～4份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其原料药还有：绞股蓝50～1000份或其提取物1～40份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物是由下列重量份的原料药制成：肿节风1500份或其提取物15～75份、通关藤200份或其提取物1～4份、绞股蓝200份或其提取物4～8份。
5.如权利要求3、4所述的任一药物组合物，其特征在于，其中的绞股蓝提取物含绞股蓝总苷不低于30％。
6.如权利要求1-4所述的任一药物组合物，其特征在于其中的肿节风提取物每克中含异秦皮啶不低于0.4mg、反丁烯二酸不低于0.1mg；通关藤提取物含总酚酸不低于10％。
7.如权利要求1-4所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于所述的药材可以用适宜的溶剂分别提取或混合提取得到提取物，总提取物再与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的总提取物中所含的主要有效成分为肿节风有机酸类和香豆素类、通关藤总酚酸，或者为：肿节风有机酸类和香豆素类、通关藤总酚酸和绞股蓝总苷。
9.如权利要求1-4所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可与药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于该组合物可与药学上可接受的辅料混合制成口服制剂或注射剂。
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