CN1953990A - 具有抗－整联蛋白活性的环肽衍生物 - Google Patents

具有抗－整联蛋白活性的环肽衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1953990A
CN1953990A CNA2005800152380A CN200580015238A CN1953990A CN 1953990 A CN1953990 A CN 1953990A CN A2005800152380 A CNA2005800152380 A CN A2005800152380A CN 200580015238 A CN200580015238 A CN 200580015238A CN 1953990 A CN1953990 A CN 1953990A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phe
gly
asp
arg
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800152380A
Other languages
English (en)
Inventor
A·达尔波佐
S·潘克
G·加尼尼
M·O·廷蒂
C·皮萨诺
L·维西
倪明红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of CN1953990A publication Critical patent/CN1953990A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明描述了式(I)的化合物c(R1－Arg－Gly－Asp－R2)，其中各个基团的含义如下文所述，它们为整联蛋白抑制剂，并且特别是αvβ3和αvβ5家族整联蛋白的抑制剂，且由此可用作药物，特别是用于治疗异常血管发生潜在的疾病，诸如视网膜病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移。本文所述的化合物在适当标记时也用作诊断试剂，尤其是用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件，并且可用作靶向药物载体。

Description

具有抗-整联蛋白活性的环肽衍生物
发明领域
本发明的目的为用作药物的化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗因异常血管发生所致疾病的药物中的应用。
发明背景
在肿瘤患者中，化疗在许多情况中是用于播散性癌症的唯一治疗选择。改进抗癌化疗功效并且降低其毒性的一种手段在于给予靶向涉及肿瘤血管发生的受体的药物。
整联蛋白涉及肿瘤血管发生过程中和转移过程中细胞彼此之间和细胞与胞外基质之间的粘附。特别地，αvβ3和αvβ5整联蛋白受体在人肿瘤微血管的内皮细胞和肿瘤细胞自身中强表达。
目前公认肿瘤血管化是用于抗癌疗法的富有希望的靶标[H.Jin和J.Varner，Br.J.Cancer，2004，90(3)：561-5]。
近年来，许多研究已经证实含有Arg-Gly-Asp序列的环肽衍生物呈现对整联蛋白受体的高亲和性。
正在研究使用环RGD-肽类抑制肿瘤进展和新血管发生并且有些研究已经显示出了有希望的结果。
例如，近来在大鼠中化学诱导的结肠癌中证实后期开始使用整联蛋白阻断肽类进行治疗使得肿瘤生长得到抑制并且导致肿瘤负荷减少，这看起来至少部分是由对新血管发生的抑制介导的(Haier J.等，Clin Exp Metastasis.2002；19(8)：665-72)。因此，看起来αvβ3-整联蛋白-受体抑制是对于癌症的良好治疗策略。
此外，这些环RGD肽类还因其可透入靶细胞(例如HIV)而可在心血管疾病、骨质疏松症和利用细胞整联蛋白的病毒感染中具有有意义的治疗应用。这类化合物可用于使化疗药，特别是抗癌药定向于表达高水平整联蛋白受体的那些细胞。按照这种方式，获得有效的治疗反应，而由化疗药诱发的副作用减轻。
发明概述
本发明涉及被赋予了抗-整联蛋白活性的环肽衍生物，并且特别涉及除含有在本文所述的所有化合物中恒定的三个氨基酸的序列外，还含有其它两个为天然和非天然氨基酸的残基的环肽类，所述的天然和非天然氨基酸可以在氮或在Cα上被为官能团或具有官能团的末端链的残基取代，所述的官能团令人意外地增强其与整联蛋白αvβ3和αvβ5的结合。本发明还涉及制备所述化合物的方法，其作为药物的应用，特别是作为整联蛋白受体抑制剂的应用，所述的药物具有用于治疗疾病的作用，所述的疾病诸如视网膜病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移；并且本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。这些化合物在被适当标记时还用作用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件的诊断试剂。
由本发明的环肽类传载的药物属于细胞毒性剂类，诸如烷化剂(环磷酰胺、亚硝基脲)、抗代谢物(甲氨蝶呤、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracyl)、阿糖胞苷)、天然产物(多柔比星和结构类似物、放线菌素D、博来霉素、长春花生物碱、鬼臼毒素和丝裂霉素C)。
有关αvβ3和αvβ5整联蛋白受体化合物及其应用的现有技术的详尽描述，读者可以参见以本申请人名义的WO 2004/011487，其中还结合科学背景技术进行明确参考。
令人意外的是，本发明的所得分子显示出对整联蛋白的亲和性，有时显著高于对属于同一类别和在文献中描述的环肽观察到的亲和性[H.Kessler等，J.Med.Chem.，1999，42，3033-40]。
因此，本发明提供了αvβ3和αvβ5类型整联蛋白抑制剂，它们远比已知化合物更为有效。
因此，本发明的主要目的在于如下的式I化合物：
c(R1-Arg-Gly-Asp-R2)    (式I)
其外消旋混合物、其单一对映体、其单一非对映异构体及其药物上可接受的盐，
其中：
-c指的是环；
-R1为具有如下通式的氨基酸：-NX-CY(Z)-CO-；其中：
-X选自下列基团组成的组：H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、苄基、(CH2)n-COR、(CH2)n-NHR′、4-COR-苄基、4-(CH2-NHR′)-苄基；其中n为1-5的整数；
-Y选自下列基团组成的组：H、CHmFm′；其中m+m′＝3，其中m和m′为0-3的整数；
-Z选自下列基团组成的组：H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、(CH2)n1-COR、(CH2)n1-NHR′，4-NHR′-(CH2)n1-苄基、4-COR-苄基，其中n1为0-5的整数；
-R选自下列基团组成的组：W、OW、N[CH2-CO-NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW]2、NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW、NW-(CH2-CH2NH)n2-CH2-CH2NHW；其中n2为1-22的整数；且
-W选自下列基团组成的组：H、C1-C3烷基；
-R′选自下列基团组成的组：H、CO-(CH2)n2-COOW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-NHW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW；其中n2具有上述含义；且
-R2选自下列基团组成的组：D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-2-萘基-Ala、D-4-叔丁基-Phe、D-4，4′-联苯基-Ala、D-4-CF3-Phe、D-4-乙酰基胺-Phe。
式(I)化合物的优选实例为：
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aad)；
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Amp)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-CO(CH2)2COOH]；
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Amb-Gly)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(O-CH2-CH2)2-O-CH2-COOH]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(OCH2CH2)8-OCH2-COOH]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(羧基亚戊基)-Val]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(烯丙氧基羰基亚戊基)-Val]；和
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp(CO-CH2-(OCH2-CH2)3OCH3)]。
所谓药物上可接受的盐的含义是不会产生毒副作用的任意的盐。
这类盐是药理学家和制药技术中的专业技术人员众所周知的。
可以按照下文所述和对本发明优选化合物举例说明的方法制备式I的化合物。该方法构成了本发明的另一个目的。
可以在合成非天然氨基酸残基后，如实验部分实施例中所述，按照常规肽合成技术，制备式I的化合物。可以在固相或溶液中进行肽合成。一旦制备了适当保护的线性肽，将其环化。
本发明中所述的化合物为整联蛋白抑制剂并且由此用作治疗癌症的药物，作为诊断性显像试剂并且作为靶向药物载体(G.C.Tucker2003 Curr.Opin.Investig.Drugs 4,722-31)，特别用于治疗其细胞天然地或以诱导方式(例如，作为放疗的结果)过表达整联蛋白的肿瘤；用于炎性疾病(例如类风湿性关节炎)，用于异常血管发生潜在的疾病，诸如肿瘤、视网膜病、眼病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移、心血管疾病(中风和心脏损害)；和经皮冠状动脉腔内血管成形术后再狭窄(J.S.Kerr等，Drug News Perspect 2001，14，143 50)。本文所述的化合物在适当被标记时还用作诊断试剂，尤其是用于检测小肿瘤块和动脉闭塞事件。已经用(18)F、(111)In、(99)Tc、(90)Y和许多碘同位素标记了各种拮抗剂，以便监测肿瘤诱导的血管发生，因为整联蛋白涉及内皮细胞迁移以形成新血管(R.H.Haubner等，2003Q.J.Nucl.Med.47 189-99)。高亲和放射性标记的肽类可以用作αvβ3整联蛋白的靶物并且使血管损害区域显像，因为αvβ3整联蛋白表达在活化的内皮细胞和血管损伤后的血管平滑肌细胞中增加。这种手段克服了磁共振和计算机轴向体层摄影术成像方法的缺陷，诸如缺乏生物相关性配体和用于成像的血液造影剂(F.G.Blankenberg等，2002 Am.J.Cardiov.Drugs 2,357-65)。
药物组合物含有至少一种式(I)的化合物作为活性组分，其用量以产生显著的治疗作用。本发明的组合物是完全常规的并且使用制药工业中通常实施的方法获得。按照选择的给药途径，组合物为适合于口服、非肠道或静脉内给药的固体或液体形式。本发明的组合物含有连同活性成分一起的至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。特别可以使用制剂辅剂，例如增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。
式I的化合物还可以与其它抗癌药或具有抗寄生虫或抗病毒活性的其它药物联用，既可以为单独分开的剂型，也可以在单一剂型中。
属于本发明目的的药物还可以用于治疗寄生虫和腺病毒疾病。病原体进入细胞可以通过直接穿透质膜、网格蛋白介导的胞吞、小窝胞吞、胞饮或大胞饮(macropinocytosis)发生。大胞饮需要整联蛋白的参与(0.Meier等，2003，J.Gene Med.5,451-62)。那么，可以通过抑制整联蛋白介导的粘附并且通过趋化因子受体引导的白细胞募集来发挥抗寄生虫活性，例如在控制克氏锥虫诱导的炎症中。顺便说一句，在查加斯病的急性期中，炎症过程的诱导对控制宿主/寄生虫平衡的靶组织中的克氏锥虫是决定性的(J.Lannes-Vieira，2003，Mem.Inst.Oswaldo Cruz，98,299-304)。
下列实施例进一步解释了本发明。
使用缩写如下：
Aad(氨基己二酸)；
Amb(氨甲基苄基)；
Amp(氨甲基苯丙氨酸)；
Boc(叔丁氧羰基)；
CSA(樟脑磺酸)；
CTH(催化转移氢化)；
DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；
DCM(二氯甲烷)；
DEAD(乙炔二羧酸二乙酯)；
DIEA(二异丙基乙胺)；
DMF(二甲基甲酰胺)；
EMEM(含有Earle’s盐的Eagle极限必需培养基)；
Fm(芴甲基)；
Fmoc(9-芴甲氧羰基)；
HOBT(羟基苯并三唑)；
NMP(N-甲基-吡咯烷酮)；
oNBS(2-硝基苯磺酸盐)；
PBS(磷酸盐缓冲盐水)；
Pht(邻苯二甲酰基)；
Pmc(五甲基色满-6-磺酰基)；
SDS(十二烷基硫酸钠)；
TBTU(四氟硼酸-0-苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓)；
TEA(三乙胺)；
Teg(三甘醇一甲基醚)；和
TFA(三氟乙酸)。
                              实施例
                              实施例1
          c(Ars-Gly-Asp-D-Phe-Amp)-ST2581的合成
将1.587mmol Fmoc-Gly-Res(Res＝Sasrin Resin_，Bachem)在搅拌下悬浮于75ml DMF中30分钟，此后加入18ml哌啶，再继续搅拌30分钟。将过滤并且用DMF洗涤的树脂悬浮于50ml NMP(N-甲基-吡咯烷酮)中15分钟，此后加入Fmoc-Arg(Pmc)-OH、HOBT、TBTU和DIEA(各3.174mmol)；搅拌2小时后，过滤该混悬液并且用DMF洗涤。在使用哌啶脱保护后，依次使用其它氨基酸重复缩合，每次如上所述进行操作，即：Fmoc-Amp(Cbz)-OH、Fmoc-D-Phe-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-OH。在Fmoc-N-末端最终脱保护后，使用45ml 1％在DCM中的TFA使线性五肽从树脂上释放。将其溶于约11的CH3CN，并且加入4.761mmol HOBT和TBTU及10ml DIEA；将该溶液在搅拌下保持30分钟，蒸发溶剂至小体积并且使用水完成产物沉淀。
将过滤的粗产物溶于苯甲硫醚(50eq)和TFA(270eq)并且在室温下搅拌过夜。
使该反应混合物变干，将残余物吸收于最少量的TFA并且使用过量的乙醚重新沉淀。最终通过RP-HPLC纯化粗产物[柱：Alltima C-18，Alltech；流动相：17％CH3CN在水+0.1％TFA中]
分析型HPLC：柱：Purosphere STAR，Merck；流动相：15％在水中的CH3CN+0.1％TFA)∶Rt＝12.15分钟。
分子量＝652
                            实施例2
            c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aad)-ST2650的合成
正如实施例1中所述处理0.69mmol Fmoc-Gly-Res，差别在于在此情况下以二肽Fmoc-D-Phe-Aad(OBzl)-OH形式加入第三和第四个氨基酸。在通过CTH对苄酯脱保护并且使用制备型RP-HPLC(流动相：55％CH3CN在水+0.1％TFA中；Rt＝17.29分钟)纯化粗产物后得到187mg纯的脱保护的肽。将其溶于TFA并且在室温下1小时后使该溶液变干。将残余物重新溶于最少量的TFA并且使用过量乙醚沉淀。重复该操作，直到获得澄清的终产物。
分析型RP-HPLC：(17％在水中的CH3CN+0.1％TFA)∶Rt＝12.52分钟。
分子量＝619
                     实施例3
           c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Amp)-ST2700的合成
向达到回流的Fmoc-Phe(4-Pht-N-CH2)-COOH在无水甲苯中的混悬液中加入2eq CSA和20eq低聚甲醛，分成4部分间隔15分钟加入。将该混合物冷却，使用120ml甲苯稀释并且用5％NaHCO3和水洗涤。在蒸发溶剂后，将残余物溶于15ml CHCl3+15ml TFA+700μlEt3SiH；将该混合物置于暗处搅拌42小时。在蒸发溶剂后，通过硅胶过滤纯化残余物。总产率：90％。
如实施例1中所述在固相中合成线性肽，插入如上所述制备的作为第三个氨基酸的Fmoc-N-Me-Phe-(4-Pht-N-CH2)-COOH。在这种情况中，使用在DMF溶液中的30％二异丙胺(300eq)使树脂上的N-Fmoc-末端脱保护(因为存在邻苯二甲酰亚胺)。环化后，将500mg肽加热溶于10ml无水EtOH，向其中加入0.9ml NH2-NH2·H2O在乙醇中的1M溶液。在回流状态下加热2小时后，蒸发溶剂并且在剧烈振摇下将残余物吸收于10ml DCM+10ml Na2CO3溶液。在蒸发有机相后，通过制备型RP-HPLC纯化粗残余物(流动相：17％CH3CN在水+0.1％TFA中)。
分析型RP-HPLC：(16％在水中的CH3CN+0.1％TFA)∶Rt＝11.7分钟。
分子量＝665
                         实施例4
         c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CH2)2COOH]-ST2649的合成
将120mg环肽c[Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp]·TFA(如实施例1中所述制备)与化学计算量的TEA和琥珀酸酐一起溶于3.6mlDCM-DMF2∶1的混合物中。1小时后，用30ml DCM稀释该反应混合物并且用水洗涤。干燥和浓缩有机相得到残余物，为100mg半琥珀酸酯。使用TFA将该产物完全脱保护且然后如上述实施例中所述进行首次纯化。然后通过制备型RP-HPLC进一步纯化(23％在水中的CH3CN+0.1％TFA)
分析型RP-HPLC：(20％在水中的CH3CN+0.1％TFA)∶Rt＝14.66分钟。
分子量＝751
                         实施例5
       c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Amb-Gly)-ST2701的合成
向1.22mmol Boc-一保护的对-苯二甲胺在6ml THF中的溶液中加入1.83mmol TEA并且滴加1.22mmol溴乙酸苄酯在2ml THF中的溶液。将该混合物在搅拌下保持过夜，此后蒸发溶剂并且在快速色谱柱上纯化残余物(CHCl3-EtOAc，9∶1)。得到0.69mmol N-(4-Boc-NH-CH2-苄基)-甘氨酸苄酯。
将250mg Fmoc-D-Phe-OH溶于27ml DCM并且加入40μl双光气和230μl均-可力丁；15分钟后，加入190mg先前制备的酯(溶于3ml DCM中)。3小时后，将80μl N-Me-哌嗪加入到该反应混合物中并且搅拌10分钟，此后用10ml DCM稀释该混合物并且用水、0.5N HCl、水、5％NaHCO3和水进行萃取。在蒸发溶剂后，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(DCM-EtOAc，9∶1)。产率：80％。
向溶于6ml MeOH中的100mg由此获得的产物中加入76μl AcOH和42mg HCOONH4并且将该混合物冷却至0℃，且加入50mg 10％Pd/C。30分钟后，用C盐过滤该反应混合物。使滤液变干并且在快速色谱柱上纯化(CHCl3-MeOH 9∶1)。产率：90％。
将190mg由此获得的产物溶于1.2ml TFA并且使其干燥(Boc脱保护)；将残余物重新溶于9ml 10％Na2CO3+6ml二_烷，冷却至0℃并且滴加120μl苄氧羰基氯用3ml二_烷稀释的溶液。在室温下搅拌1小时后，在真空中进行蒸发至小体积，此后用水稀释该混合物，用HCl使pH降至1并且使用EtOAc进行萃取。在蒸发溶剂后，通过硅胶过滤纯化残余物，使用CHCl3-MeOH(8∶2)洗涤。纯二肽产率：82％。
如实施例1中所述处理0.69mmol Fmoc-Gly-Res。在Arg后，顺次加入先前制备的二肽Fmoc-D-Phe-N(4-Cbz-NH-CH2-苄基)-Gly。将粗产物溶于苯甲硫醚和TFA中并且在室温下搅拌4.5小时。如其它实施例中所述进行第一次纯化，而使用制备型HPLC(流动相：16％在水中的CH3CN+0.1％TFA)完成最终纯化。
分析型RP-HPLC(流动相：15％CH3CN在水+0.1％TFA中)；Rt＝7.67分钟。
分子量＝652
                     实施例6
   c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(O-CH2-CH2)2-O-CH2-COOH]
                         -ST2661的合成
向200mg c(Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-D-Phe-Amp)·TFA(如实施例1中所述获得)在4ml 3∶1 DCM-DMF混合物中的溶液中加入大大过量的乙二醇二酸。向同一溶液中加入DIEA(3eq)和DCC(2eq)。将该混合物搅拌过夜，此后用DCM稀释并且用水洗涤。
通过蒸发有机相回收粗产物并且通过快速色谱法纯化(流动相：CHCl3-MeOH 7∶3+1％AcOH)；收集合并含有产物的级分，用水洗涤，脱水并且使其干燥，得到残余物，为157mg纯产物。用TFA将其处理1.5小时并且如其它实施例中所述净化，此后通过制备型HPLC进行最终纯化(流动相：22％在水中的CH3CN+0.1％TFA)。
分析型RP-HPLC：(23％CH3CN在水+0.1％TFA中)；
Rt＝10分钟。
分子量＝855。
                          实施例7
    c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(OCH2CH2)8-OCH2-COOH]
                         -ST2874的合成
将150mg实施例1中所述的肽和110mg PEG 600-COOFm(1eq)+HOAT(1.5eq)+DIEA(2eq)溶于6ml DCM-DMF(2∶1)混合物中，并且将该溶液冷却至0℃；加入1.5eq DCC并且将该混合物保持搅拌过夜。在蒸发溶剂后，在快速色谱柱上纯化残余物(步骤I：CHCl3-MeOH，96∶4；步骤II：CHCl3-MeOH，90∶10)。为了使芴甲酯脱保护，将36mg该酯溶于1.8ml CHCl3，加入41μl(20eq)哌啶并且在室温下保持1夜。蒸发溶剂后，通过制备型HPLC纯化粗残余物(46％CH3CN在水+0.1％TFA中)。将由此获得的纯产物溶于TFA并且在室温下保持2小时。在减少至小体积后，使用过量的乙醚沉淀完全脱保护的产物。分析型RP-HPLC：(26％CH3CN在水+0.1％TFA中)；
Rt＝7.89-15.83分钟。
分子量＝1119。
                               实施例8
       c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(羧基亚戊基)-Val)]ST2956[和烯丙基衍生
                            物：ST2957]的合成
按照上述方法，通过固相合成获得Arg(Pmc)-Gly序列，同时通过下列方法引入构件oNbs-N[CH2)5-COOAll]Val-OH：
将构件(3eq)(合成如下述)和1-溴-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(4.5eq)的混合物在惰性气氛(氩气)中溶于DCM，在室温下继续搅拌10分钟。
然后在惰性气体环境中将该混合物加入到在含有可力丁(12eq)的DCM中的树脂中。2小时(Kaiser试验阴性)后，过滤树脂并且用大量DCM e DMF充分洗涤，且在减压条件下干燥。
为了进行2-硝基苯磺酰基(oNbs)部分的脱保护，向树脂中加入在DMF中的2-巯基乙醇(10eq)+DBU(5eq)。30分钟后，再次加入相同试剂，在2小时后，裂解完全(通过HPLC检验)。过滤树脂并且用DCM和DMF洗涤。
接下来的偶联的合成途径相同，使用N3-D-Phe-Br。通过从相应的氨基酸开始的″重氮转移″反应[Alper等，Tetrahedron Lett.(1996)37，6029]制备相应的α-叠氮化物酸。使用SnCl4(10eq)+苯硫酚(40eq)和TEA(10eq)在DMF中的溶液还原叠氮化物部分。将这种溶液加入到在DMF中的树脂中并且保持搅拌1小时。然后用2N NaOH将所得混悬液处理5分钟，过滤并且用水、DMF、MeOH、DMF e DCM洗涤。
随后Asp缩合、之后的Fmoc基团脱保护、树脂裂解和肽环化的条件为常用于肽化学合成的那些条件。
通过快速色谱法纯化粗材料。
首先使用Pd(Ph3P)4且然后使用TFA逐步对获得的肽进行脱保护。通过使用TFA/乙醚沉淀来纯化终产物。
                     实施例8a
        oNbs-[N(CH2)5-COOAll]-Val-OH构件合成
向羟基酸HO-(CH2)5COOH和无水乙醇的溶液中加入Cs2CO3(1eq)。将该混合物保持搅拌直至盐完全溶解(约40分钟)。在真空中蒸发溶剂并且用苯干燥残余物，直到得到白色固体结晶。向溶于DMF中的该固体中加入烯丙基溴(11eq)并且在搅拌下保持2小时。再加入烯丙基溴(11eq)并且在室温下保持搅拌过夜。通过快速色谱法纯化粗材料(己烷(exane)/AcOEt，1∶1)。产率70％。
向在10℃下的oNbs-Va1-OtBu在THF中的溶液中加入羟基酯(1.05eq)和三苯膦(1.5eq)。在-20℃下，加入4.08ml DEAD(在甲苯中40％)。在室温下搅拌48小时后，蒸发溶剂并且通过RP-HPLC纯化粗材料。(CH3CN/H2O/TFA：75-25-0.1)。产率70％。
在使用TFA最终使叔丁酯脱保护后，得到所希望的构件。
                      实施例9
   c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp(CO-CH2-(OCH2CH2)3-OCH3)]
                    -ST2597的合成
如实施例1中所述通过固相合成该肽，插入如下制备的Fmoc-Amp(CO-CH2-Teg)-OH作为第三个氨基酸：
将570mg CH3O(CH2CH2O)3-CH2-COOH、473mg 2，3，4，5-五氟苯酚(Pfp)和207μl吡啶溶于11.4ml DCM。向冷却至0℃的该溶液中加入637mg DCC并且将该反应混合物在搅拌下保持1.5小时。在过滤并且用水、1N HCl、水、5％NaHCO3和水洗涤滤液后，将该有机溶液干燥，得到984mg粗酯。
向500mg Fmoc-氨甲基苯丙氨酸.TFA盐在15ml DCM中的混悬液中加入260μl TEA，随后加入800mg活化的酯并且将该混合物在搅拌下保持3小时。通过快速色谱法纯化粗产物，得到纯的构件。
如常纯化最终的环肽并且从制备型HPLC中分离(27％CH3CN在水+0.1％TFA中)，Rt＝12.7分钟。
分子量＝855
                          实施例10
                          生物学结果
                   与整联蛋白αvβ3受体结合
在缓冲液(20mM Tris，pH7.4，150mM NaCl，2mM CaCl2，1mMMgCl2，1mM MnCl2)中将纯化的αvβ3受体(Chemicon，cat.CC1020)稀释至浓度为0.5μg/ml。将100μl等分部分加入到96-孔平板中并且在+4℃下保温过夜。用缓冲液(50mM Tris，pH7,4，100mM NaCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2，1％牛血清白蛋白)将平板洗涤一次且然后再在室温下保温2小时。用相同缓冲液将平板洗涤两次并且在室温下在有竞争配体存在下与放射性配体[125I]锯鳞血抑肽(echistatin)(Amersham Pharmacia Biotech)0.05nM一起保温3小时。在保温结束时，洗涤各孔并且使用γ计数器(Packard)测定放射性。在有过量冷锯鳞血抑肽(1μM)存在下测定配体的非特异性结合。
与整联蛋白αvβ5受体结合
在缓冲液(20mM Tris，pH7.4，150mM NaCl，2mM CaCl2，1mMMgCl2，1mM MnCl2)中将纯化的αvβ5受体(Chemicon，cat.CC1020)稀释至浓度为1μg/ml。将100μl等分部分加入到96-孔平板中并且在+4℃下保温过夜。用缓冲液(50mM Tris，pH7,4，100mM NaCl，2mMCaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2，1％牛血清白蛋白)将平板洗涤一次且然后再在室温下保温2小时。用相同缓冲液将平板洗涤两次并且在室温下在有竞争配体存在下与放射性配体[125I]锯鳞血抑肽(AmershamPharmacia Biotech)0.15nM一起保温3小时。在保温结束时，洗涤各孔并且使用γ计数器(Packard)测定放射性。在有过量冷锯鳞血抑肽(1μM)存在下测定非特异性配体结合。
IC50参数的评价
将产物对玻连蛋白受体的亲和性表示为IC50值±SD，即表示为能够抑制50％特异性放射性配体-受体结合的浓度。使用″ALLFIT″软件研究IC50参数。
结果
所有检查的RGD肽类均表现出对αvβ3和αvβ5整联蛋白受体的显著亲和性，IC50值在纳摩尔级。特别地，在抑制锯鳞血抑肽与αvβ3整联蛋白结合中最具有活性的是ST2581(IC50＝1.7nM)，随后是产物ST2661和ST2700(IC50＝4和7nM)，而对αvβ5整联蛋白受体最具有活性的是产物ST2650(IC50＝0.17nM)，随后是分子ST2661和ST2700(IC50分别为0.35和0.99nM)。
尽管整联蛋白的主要功能在于介导细胞与胞间空间和基底膜中的ECM蛋白的粘附，但是它们还转导促进细胞迁移以及存活的胞内信号。整联蛋白不具有内在酶活性，但在其与多价胞外基质(ECM)蛋白结合后，通过与黏着斑复合物中的激酶和衔接蛋白共聚集而活化信号传导途径。例如，整联蛋白连接通过活化编程性细胞死亡抑制剂并且通过抑制半胱天冬酶活化而抑制编程性细胞死亡。整联蛋白还通过活化Rho和Rac GTP酶(鸟苷三磷酸酶)并且通过使肌动蛋白纤丝与膜锚定而刺激细胞迁移。这些黏着蛋白通过刺激细胞周期蛋白的表达促进细胞周期进入。因此，整联蛋白连接支持促进细胞增殖、存活和迁移的信号转导级联。相反，抑制细胞整联蛋白-配体相互作用可以抑制细胞迁移和增殖并且诱导编程性细胞死亡(Jin H.和Varner J.2004 Br.J.Cancer 90，561-565)。
                       表1
         RGD肽类对玻连蛋白αvβ3和αvβ5受体的亲和性
    化合物     αvβ3     αvβ5
               IC50±SD(nM)
    ST2581     1.7±0.1     3.4±0.1
    ST2597     13.5±0.8     2.1±0.07
    ST2650     28.6±0.7     0.17±0.01
    ST2649     37.6±0.9     5.1±0.07
    ST2661     4.0±0.1     0.35±0.09
    ST2700     7.2±0.07     0.99±0.005
    ST2701     36.7±0.7     2.9±0.1
    ST2874     59±0.7     712±8.7
    ST2956     30±0.9     34±1.4
    ST2957     42.2±0.7     38.3±1.3
    西仑吉肽     18.9±3.1(2)     0.13±0.009
肿瘤细胞在玻连蛋白上的粘附试验
使A2780人卵巢癌和PC3前列腺癌细胞生长在含有10％胎牛血清和50μg/ml硫酸庆大霉素的RPMI 1640中。使A498人肾癌生长在含有10％胎牛血清和50μg/ml硫酸庆大霉素的EMEM中。将所有细胞均维持在37℃含有饱和湿度和95％空气和5％CO2气氛的保温箱内。
A2780细胞系表达高水平的αvβ5整联蛋白，A498表达高水平的αvβ3整联蛋白，且PC3表达低水平的这两种整联蛋白。
为了测试药物对细胞粘附的作用，将对每种肿瘤细胞系合适的细胞密度(40000-50000个细胞/孔)与不同浓度的化合物在包被了玻连蛋白(5μg/ml)的96-孔组织培养板中保温并且使其附着3小时。此后，用含有Ca2+e Mg2+的PBS将细胞洗涤一次。在室温下使用4％低聚甲醛将肿瘤细胞固定10分钟并且在室温下使用1％甲苯胺蓝染色10分钟。用双蒸水洗涤肿瘤细胞，干燥并且使用1％SDS溶解。在微量平板读出器(Victor2，EG&G Wallac)上以600nm测定粘附细胞数。
使用″ALLFIT″计算机程序评价作为衡量分子对肿瘤细胞与玻连蛋白粘附的抑制作用的参数的IC50值。在表2中报导了使用本发明测试化合物获得的结果。
                                表2
                                粘附试验
  PC3IC50，μM3小时处理     A498IC50，μM3小时处理     A2780IC50，μM3小时处理
    ST2581   21.5±4.3     4,3±0,3     3,8±0,3
    ST2650   38,8±8,5     6,5±0,6     5,2±0,2
    ST2649   33,7±7,8     34±2,2     9,5±1,9
    ST2661   18,8±4,4     10,7±0,4     12,3±0,9
    ST2700   11,1±3,1     2,8±0,1     0,9±0,1
    ST2701   22,7±5,1     9,0±0,2     3,2±0,4

Claims (14)

1.具有如下式I的环肽类：
                   c(R1-Arg-Gly-Asp-R2)
                          (式I)
其外消旋混合物、其单一对映体、其单一非对映异构体及其药物上可接受的盐，
其中：
-c指的是环；
-R1为具有如下通式的氨基酸：-NX-CY(Z)-CO-；其中：
-X选自下列基团组成的组：H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、苄基、(CH2)n-COR、(CH2)n-NHR′、4-COR-苄基、4-(CH2-NHR′)-苄基；其中n为1-5的整数；
-Y选自下列基团组成的组：H、CHmFm′；其中m+m′＝3，其中m和m′为0-3的整数；
-Z选自下列基团组成的组：H、直链或支链C1-C6烷基、C6-C10芳基、(CH2)n1-COR、(CH2)n1-NHR′，4-NHR′-(CH2)n1-苄基、4-COR-苄基，其中n1为0-5的整数；
-R选自下列基团组成的组：W、OW、N[CH2-CO-NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW]2、NH-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW、NW-(CH2-CH2NH)n2-CH2-CH2NHW；其中n2为1-22的整数；且
-W选自下列基团组成的组：H、C1-C3烷基；
-R′选自下列基团组成的组：H、CO-(CH2)n2-COOW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-NHW、CO-CH2-O-(CH2CH2O)n2-CH2-COOW；其中n2具有上述含义；且
-R2选自下列基团组成的组：D-Phe、D-Tyr、D-Trp、D-2-萘基-Ala、D-4-叔丁基-Phe、D-4，41-联苯基-Ala、D-4-CF3-Phe、D-4-乙酰基胺-Phe。
2.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组：
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aad]；
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Amp)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-CO(CH2)2COOH]；
c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Amb-Gly)；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(O-CH2-CH2)2-O-CH2-COOH]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp-(CO-CH2-(OCH2CH2)8-OCH2-COOH]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(羧基亚戊基)-Val)]；
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(烯丙氧基羰基亚戊基)-Val]；和
c[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Amp(CO-CH2-(OCH2-CH2)3OCH3)]。
3.制备权利要求1-2所述的化合物的方法，包括合成线性肽及其随后环化。
4.权利要求3的方法，其中在固相或溶液中进行肽的合成。
5.权利要求1-2所述的化合物在制备药物中的应用。
6.药物组合物，含有至少一种权利要求1或2的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体的混合物。
7.权利要求6的组合物，还含有选自抗癌药、抗寄生虫药或抗病毒药组成的组的药物，在单独分开的剂型中或在单一剂型中。
8.权利要求1-2的化合物在制备具有整联蛋白受体抑制活性的药物中的应用。
9.权利要求8的应用，其中所述的药物用于治疗源于异常血管发生的疾病。
10.权利要求9的应用，其中所述的疾病选自天然和以诱导方式过表达整联蛋白的肿瘤、炎症形式(例如类风湿性关节炎)、眼病、视网膜病、急性肾功能衰竭、骨质疏松症和转移、心血管疾病(中风和心脏损害)组成的组。
11.权利要求1-2的化合物在制备通过整联蛋白抑制而具有抗寄生虫活性的药物中的应用。
12.含有权利要求1或2化合物的放射性标记的衍生物的组合物。
13.权利要求1或2化合物的放射性标记的衍生物在制备诊断试剂中的应用。
14.权利要求13的应用，其中所述的诊断试剂用于检测小肿瘤块或动脉闭塞事件。
CNA2005800152380A 2004-05-13 2005-05-04 具有抗－整联蛋白活性的环肽衍生物 Pending CN1953990A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000239A ITRM20040239A1 (it) 2004-05-13 2004-05-13 Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine.
ITRM2004A000239 2004-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1953990A true CN1953990A (zh) 2007-04-25

Family

ID=34968013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800152380A Pending CN1953990A (zh) 2004-05-13 2005-05-04 具有抗－整联蛋白活性的环肽衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20070178045A1 (zh)
EP (1) EP1751176B1 (zh)
JP (1) JP2008500971A (zh)
KR (1) KR20070012524A (zh)
CN (1) CN1953990A (zh)
AR (1) AR048957A1 (zh)
AT (1) ATE460426T1 (zh)
AU (1) AU2005243418A1 (zh)
BR (1) BRPI0510985A (zh)
CA (1) CA2562576A1 (zh)
CY (1) CY1110039T1 (zh)
DE (1) DE602005019876D1 (zh)
DK (1) DK1751176T3 (zh)
ES (1) ES2340862T3 (zh)
HR (1) HRP20100301T1 (zh)
IT (1) ITRM20040239A1 (zh)
MX (1) MXPA06012887A (zh)
PL (1) PL1751176T3 (zh)
PT (1) PT1751176E (zh)
RS (1) RS51300B (zh)
SI (1) SI1751176T1 (zh)
TW (1) TW200606178A (zh)
WO (1) WO2005111064A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022183360A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Tsao Yeou Ping Short synthetic peptide and their uses for treating dry eye disease

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092646A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
EP1961759A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-27 Universita'degli Studi Di Milano Integrin targeted cyclopeptide ligands, their preparation and use
TWI474819B (zh) * 2012-05-15 2015-03-01 Univ Nat Cheng Kung 調控物及含有該調控物之醫藥組合物
WO2014151680A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Biogen Idec Ma Inc. Treatment and prevention of acute kidney injury using anti-alpha v beta 5 antibodies
CN103588863B (zh) * 2013-11-15 2016-08-17 苏州强耀生物科技有限公司 Rgd环肽合成制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4310643A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
US6027711A (en) * 1995-06-07 2000-02-22 Rhomed Incorporated Structurally determined metallo-constructs and applications
DE19725368A1 (de) * 1997-06-16 1998-12-17 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren und deren Verwendung für bildgebende Verfahren
ITRM20040242A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori "7-t-butossiimminometilcamptotecina coniugata in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
ITRM20040240A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 7 con antagonisti delle integrine.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022183360A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Tsao Yeou Ping Short synthetic peptide and their uses for treating dry eye disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20070178045A1 (en) 2007-08-02
EP1751176B1 (en) 2010-03-10
JP2008500971A (ja) 2008-01-17
PT1751176E (pt) 2010-05-12
ES2340862T3 (es) 2010-06-10
TW200606178A (en) 2006-02-16
ATE460426T1 (de) 2010-03-15
ITRM20040239A1 (it) 2004-08-13
KR20070012524A (ko) 2007-01-25
DE602005019876D1 (de) 2010-04-22
WO2005111064A1 (en) 2005-11-24
MXPA06012887A (es) 2007-02-15
SI1751176T1 (sl) 2010-06-30
AU2005243418A1 (en) 2005-11-24
RS51300B (sr) 2010-12-31
DK1751176T3 (da) 2010-06-14
CY1110039T1 (el) 2012-05-23
PL1751176T3 (pl) 2010-08-31
WO2005111064A8 (en) 2006-02-09
CA2562576A1 (en) 2005-11-24
BRPI0510985A (pt) 2007-12-04
AR048957A1 (es) 2006-06-14
EP1751176A1 (en) 2007-02-14
HRP20100301T1 (hr) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11421001B2 (en) Template-fixed peptidomimetics
TW580501B (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
CN1953990A (zh) 具有抗－整联蛋白活性的环肽衍生物
US7705012B2 (en) Camptothecins conjugated in position 7 to cyclic peptides as cytostatic agents
JP2000264900A (ja) 新規生理活性ペプチド
EP1539803B1 (en) Fluoro-alkyl-cyclopeptide derivatives having anti-integrin activity
CN107602450A (zh) 氨基酸骨架类新型cxcr4拮抗剂及其制备与生物医学应用
KR20190117541A (ko) 신규 화합물 (이뮤노렐린)
SK62998A3 (en) New lh-rh antagonists with improved effectiveness
WO2004005328A2 (en) Peptidomimetic compound useful as inhibitor of integrins
Hajiaghaalipour et al. Molecular grafting can generate bioactivities within the cyclic peptide PDP-23
Parente Diketopiperazines as scaffold for the synthesis of new compounds modulating protein-protein interactions and functions
EP1590366A1 (de) Peptidische sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1104045

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20070425

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1104045

Country of ref document: HK