CN1951443A - 一种左金胃漂浮胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左金胃漂浮胶囊及其制备方法。该胶囊由左金提取物与胃漂浮辅料按1∶0.5～5重量比混合制成，左金提取物是由黄连和吴茱萸按6∶1重量比经提取制备，胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂。制备方法：取吴茱萸提取挥发油用β－环糊精包合，将吴茱萸药渣与黄连合并后用乙醇提取，提取物与辅料按比例混匀，装胶囊，加热固化即得。该胶囊用于治疗急慢性胃炎和消化性溃疡等胃部疾病，与左金丸相比，该胶囊胃内停留时间长，可延长临床疗效。

Description

一种左金胃漂浮胶囊及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种左金胃漂浮胶囊及其制备方法。

二、背景技术

左金胃漂浮胶囊是对已上市产品左金丸或左金胶囊的剂型改进。左金丸出自《丹溪心法》，由君药黄连和佐药吴茱萸按6∶1比例组成，被各版本中国药典收载，具有泻火，疏肝，和胃，止痛的功效；用于肝火犯胃，脘胁疼痛，口苦嘈杂，呕吐酸水，不喜热饮。目前临床常用于急慢性胃炎和消化性溃疡，疗效显著。现代药理研究表明左金丸有抗溃疡、保护胃粘膜、抑制胃酸分泌、影响胃肠运动的作用(李茹柳，等.广州中医学院学报，1993，10(1)：18-21)。左金丸水提液能明显抑制幽门结扎术大鼠胃溃疡模型的胃液和胃酸分泌量，与雷尼替丁和生理盐水比较，其差异有非常显著性(P＜0.05)(陈蔚文，等.广州中医学院学报，1991，8(3)：224)。上海宝山中心医院应用左金丸(每日两次，每次6g，两周为一疗程)治疗胃幽门螺杆菌感染133例，同时采用西药呋喃唑酮治疗128例作为对照，结果表明，左金丸治疗组痊愈86例，占64.7％；西药呋喃唑酮痊愈31例，占24.2％；统计学处理表明，左金丸疗效明显优于呋喃唑酮(P＜0.01)(陆永才.浙江中医杂志，1997，32(10)：437)。君药黄连主含生物碱，包括小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱，巴马亭、药根碱和表小檗碱等，具有抗菌、抗病毒、止泻、抗溃疡、抗炎、抗心律失常、抗癌和抗HIV等活性。选用治疗脾胃病常用中药70余味，进行体外抗幽门螺旋杆菌试验，结果显示黄连的抗幽门螺旋杆菌最强(徐州，等.中国医药学报.1993，8(5)：25.)。吴茱萸含有生物碱、黄酮类、挥发油和有机酸类，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡、止泻、升压、抗血栓和抗缺氧等药理作用。吴茱萸水提取物和醇提取物均具有明显的抗大鼠盐酸性、幽门结扎性、消炎痛加乙醇型胃溃疡作用，其效果接近甲氰米胍。

目前上市销售的左金丸制剂有左金丸、左金胶囊和左金片三种剂型，均为普通制剂。急慢性胃炎和消化性溃疡的病变部位主要在胃部，左金丸治疗该类疾病的机理主要在于直接杀灭胃幽门螺旋杆菌、保护胃粘膜、抗溃疡和抑制胃酸分泌等，但普通左金制剂(左金丸、左金胶囊和左金片)在胃内停留时间短，一般为0.5～2小时，导致大部分药物来不及与胃部病变部位接触即被排入小肠，从而疗效难以持久，且有可能产生副作用。若将左金丸制成胃内滞留给药系统，使有效成分长期保留在胃内并缓缓释放至胃内病变部位(通常长达8小时以上)，则可显著延长药效。

胃内滞留给药系统是在普通缓释/控释给药系统基础上发展起来的新型给药系统，是当前药剂学研究的热点，特别适用于治疗胃部疾病的药物、吸收部位在胃或小肠上端的药物、在小肠或结肠环境中不稳定的药物、在小肠pH环境下溶解度低或不溶解的药物，以及提高普通缓控释制剂的生物利用度。胃内滞留给药系统根据其胃滞留机理分为胃内漂浮、胃内生物粘附、胃内高密度沉淀、胃内膨胀和胃内磁性导向等给药系统；根据剂型可分为胃滞留片、胃滞留胶囊和胃滞留微丸等。其中胃内漂浮给药系统制备理论和技术都已成熟，国内已有硫酸庆大霉素(治疗胃幽门螺旋杆菌感染)和盐酸地尔硫罩两种胃漂浮缓释制剂上市，国外有Roche公司的左旋多巴胃漂浮片(Madopar-HBS)和卞丝肼胃漂浮胶囊，Hoffmann-LaRoche公司的安定漂浮胶囊(Valrelease)、安定飘浮片(Valium)、抗胃酸飘浮片(Almagate Flotcoat)，Ranbaxy公司的环丙沙星胃漂浮缓释片等10余种产品上市。目前尚无中药胃漂浮给药系统上市销售。

三、发明内容

1.发明目的：本发明的目的在于研制一种左金胃漂浮胶囊，以提高左金丸有效成分在胃内的停留时间，进而延长左金丸治疗急慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌等胃部疾病的临床疗效。本发明的另一目的在于提供一种制备左金胃漂浮胶囊的方法。

2.技术方案：本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明的左金胃漂浮胶囊，其特征在于：它是由左金提取物与胃漂浮辅料按1∶0.5～5的重量比混合配制后制成，每粒胶囊内容物重0.2g～0.8g，其中左金提取物的含量是0.1～0.4g/粒；左金提取物是由黄连药材和吴茱萸药材按6∶1的重量比经提取制备，胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂，其配合比例为1∶0.2～2.0∶0～0.5∶0.2～1.0(重量比)。

在本发明中，左金胃漂浮胶囊中的胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠；辅助漂浮材料十八醇、十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或蜂蜡；发泡剂碳酸镁或碳酸氢钠；释放调节剂聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或甘露醇。

在本发明中，优选的胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素、辅助漂浮材料硬脂酸或十八醇或十六醇、发泡剂碳酸镁或碳酸氢钠、释放调节剂聚乙二醇；更优选的胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素、辅助漂浮材料硬脂酸或十八醇、发泡剂碳酸镁或碳酸氢钠、释放调节剂聚乙二醇，其重量比为1∶0.5～1.5∶0.1～0.3∶0.3～0.7。

在本发明中，黄连和吴茱萸的提取采用公知的方法，其提取方式可以是两味药材分别提取再混合，也可以是混合提取；优选的是混合提取。提取溶媒可以是水、或pH值为1～4的酸水、或30～95％的乙醇；优选的是50～80％的乙醇。在提取物的基础上可以进一步精制，精制方法采用公知的树脂吸附分离方法、或酸碱法，或有机溶媒萃取法；优选的是酸碱法。

在本发明中，左金胃漂浮胶囊主要用于治疗胃部疾病，包括急慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌，特别是与胃幽门螺旋杆菌相关的胃部疾病。

在本发明中，优选的左金胃漂浮胶囊的制备方法为：(1)取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连药材用50％～80％乙醇回流提取2～3次，每次1～3小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调pH至1～4，静置，滤过；滤液调pH至6～8，加95％乙醇使药液乙醇浓度为60％～90％，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物细粉混匀，即得左金提取物。(2)将上述左金提取物与由亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料混匀后装入胶囊，其中左金提取物与胃漂浮辅料的重量比为1∶0.5-5，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1∶0.2～2.0∶0～0.5∶0.2～1.0；将胶囊于70～90℃加热固化10～30分钟，即制成左金胃漂浮胶囊。

在本发明中，左金提取物和胃漂浮辅料混合后可以采用粉末的形式直接装胶囊，也可以制颗粒后装胶囊，或制成微丸后装胶囊，还可以压成小片后装胶囊；优选的是全粉末装胶囊。

根据流体动力学平衡原理(HBS)，应保持胶囊的密度小于1.0g/ml，或胶囊遇胃液快速水化后的密度小于1.0g/ml，以保证胶囊的快速起漂，同时胶囊及其内容物应具有一定的机械强度以保证持续漂浮4小时以上。由于每粒左金胃漂浮胶囊中左金提取物的含量较大(0.1～0.4g)，这就要求辅料至少应包括亲水凝胶材料和辅助漂浮材料。辅助漂浮材料密度小于1.0g/ml，主要包括十八醇、十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和蜂蜡等，熔点一般在40～80℃；在胃漂浮胶囊中，辅助漂浮材料除了发挥降低制剂密度提高制剂浮力的作用外，还起着粘合作用；在70～90℃条件下(优选的条件是75℃下20分钟、80℃下15分钟、85℃下10分钟)，它们熔化并均匀渗透于药粉和其它辅料表面，冷却后固化，将胶囊内的粉末紧密粘结成一个具有一定机械强度的圆柱状的整体，能抵抗胃蠕动而不过早破碎，因此辅助漂浮材料是保证胶囊持续漂浮的关键辅料之一。

亲水凝胶材料主要包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠等，当胃漂浮胶囊接触胃液后，水分进入胶囊，胶囊内容物表面的亲水凝胶材料吸水膨胀形成凝胶，该凝胶具有流体动力学平衡(HBS)的“边界收缩”结构，并长时间保持一定形状；该凝胶的屏障效应能阻止水分快速渗入胶囊内容物，随着时间的延长，表层凝胶逐渐溶解，水分逐渐缓慢向里渗入，形成新的凝胶层，并伴随着药物的溶解与扩散，如此逐步进行，直至所有亲水凝胶材料全部水合和所有药物全部释放。亲水凝胶的流体动力学平衡(HBS)效应对维持制剂长时间漂浮并控制药物缓缓释放起着最关键的作用。

在选择亲水凝胶材料时应充分考虑其理化性质(结构、分子量、粘度等)和用量，使其有合适的水化速度；亲水凝胶材料水化速度太快，胶囊内容物会快速被水湿润或溶解而失去漂浮力，并使药物释放失去缓释效果；但亲水凝胶材料水化速度也不能太慢，否则凝胶屏障形成慢导致漂浮力不够和药物释放缓慢；一般亲水凝胶材料分子量越大，疏水性越强，则水化速度越慢，漂浮性能越好。

发泡剂的加入可以进一步提高制剂的漂浮能力。发泡剂碳酸镁和碳酸氢钠等在胃液酸性条件下能产生二氧化碳气泡，这些气泡在亲水凝胶和辅助漂浮材料的作用下被保持在胶囊内容物中，由于其密度远远小于1.0g/ml，故可显著提高制剂的漂浮能力。辅助漂浮材料在加热条件下熔化并均匀渗入胶囊内容物各组分之间，由于辅助漂浮材料具有疏水性，能阻止水分渗入，故应加入一些释放调节剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和甘露醇等。

3.本发明的有益效果

目前上市销售的左金丸制剂有丸剂、胶囊和片剂三种剂型，均为普通制剂，左金胃漂浮胶囊与现有左金丸制剂相比，具有如下特点：(1)左金胃漂浮胶囊为先进的新型给药系统，技术含量高，能显著延长制剂在胃内的停留时间，进而延长临床疗效。(2)左金胃漂浮胶囊为有效部位群类新药，成分明确，作用机理清楚，产品质量可控性强。

体外漂浮性能实验表明，按优选的制备方法所制备的左金胃漂浮胶囊在37±0.5℃的脱气的0.1mol/L盐酸溶液900ml中(采用中国药典二部附录X C溶出度测定法第二法“浆法”装置，转速是50r/min)，表现为立即漂浮，在5分钟内胶囊壳破裂，但内容物保持圆柱状形状，其表面形成凝胶屏障结构，随着时间的延长，体积逐渐胀大，但仍为一圆柱状整体，持续漂浮时间长达10小时以上。而普通左金丸、左金胶囊和左金片表现为立即下沉，无漂浮性能。

家兔体内滞留性能实验表明(取禁食不禁水4h的家兔14只(2～2.5kg)，分别口饲左金胃漂浮胶囊1粒，同时灌服蒸馏水20ml，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h各处死(静注30ml空气)2只，迅速解剖兔胃肠道，观察胶囊所在部位)，12小时后，左金胃漂浮胶囊仍在家兔胃内；而普通左金丸和左金胶囊在兔胃内仅滞留2～4小时。

人体胃漂浮实验结果表明(用⁹⁹Te发生器产生的⁹⁹TeO₄ ^-标记左金胃漂浮胶囊和普通左金胶囊的内容物，健康志愿者6人，男女各3人，年龄20～40岁，其中2人服用普通左金胶囊，另4人服用左金胃漂浮胶囊，均空腹服用，服用时饮水200ml，口服后用γ-闪烁照相机照相跟踪胶囊在消化道的位置)：左金胃漂浮胶囊能在健康人胃内持续漂浮8小时以上，而普通左金胶囊仅在胃内滞留1～2小时即被排入小肠。

在本发明中，左金提取物主要含有总生物碱、黄酮类化合物和挥发油；最优选的左金提取物(实施例1)中的总生物碱的含量大于60％(其中来自于黄连的生物碱占总生物碱的90％以上，而小檗碱和巴马汀则占黄连生物碱的40％以上)。

在本发明中，建立了最优选的左金胃漂浮胶囊(实施例1)的质量控制方法和质量标准：

【性状】本品为棕色椭圆形硬胶囊，内容物为圆柱状固体。

【鉴别】黄连的薄层鉴别方法：取左金胃漂浮胶囊1粒，取内容物研细，称取约50mg，至100ml容量瓶中，加1％盐酸甲醇100ml，超声处理20分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，取3ml，10000r/min离心10min，作为供试液。另取盐酸小檗碱和盐酸巴马汀对照品，分别加甲醇配成0.3mg/ml的对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述3种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液(12∶6∶3∶3∶1)为展开剂，展开(展开箱一侧槽中加入展开剂，另测槽用小烧杯装入与展开剂等体积的浓氨溶液，并在该槽放入点样后的薄层板共同预平衡15分钟，展开距离6～8cm。展开时温度控制在20～30℃)，取出，晾干。置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

吴茱萸的薄层鉴别方法：取左金胃漂浮胶囊1粒，取内容物研成细粉，取约0.1g，至50ml容量瓶中，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干甲醇，加蒸馏水20ml溶解残渣，转移至分液漏斗中，加10％氨水5ml，加氯仿萃取3次，每次25ml，收集氯仿液，回收氯仿，加甲醇溶解残渣，转移至10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取3ml，10000r/min离心10min，作为供试液。另取吴茱萸碱和吴茱萸次碱对照品，分别加甲醇配成0.2mg/ml的对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取上述3种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(19∶5∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10％硫酸乙醇溶液，置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】应符合现行版《中国药典》胶囊剂项下有关各项规定。

起漂时间和持续漂浮时间：照中国药典二部附录X C溶出度测定法第二法“浆法”装置，转速是50r/min，介质是脱气的0.1mol/L盐酸溶液900ml，温度是37±0.5℃。投入左金胃漂浮胶囊6粒，立即计时，记录各片上浮到液面所需的时间(起漂时间t₁)和再次下沉所需的时间(持续漂浮时间t₂)。本品每粒起漂时间应在1分钟以内，持续漂浮时间不得少于8小时。

总生物碱体外释放度：照中国药典二部附录X D释放度测定第一法“转篮法”。溶出介质是脱气的0.1mol/L盐酸溶液900ml，温度37±0.5℃。取左金胃漂浮胶囊6粒，精密称定，投入6个干燥的转篮内，调节转篮转速100r/min，待其平稳后，将转篮降入恒温的溶出杯中，自样品接触溶出介质起立即计时，至规定时间(0.5h，2.0h，8.0h)，取样5.0ml(每次取样后立即补充介质5.0ml)，用0.8um孔径的微孔滤膜滤过(30秒内完成)。照中国药典一部附录“柱色谱法”试验，分别取释放度测定各时间段的样品(5ml)至已处理好的氧化铝柱(内径0.9cm，中性氧化铝5g，湿法装柱，用乙醇30ml预洗)上，用95％乙醇45ml洗脱，收集洗脱液，至50ml容量瓶中，加95％乙醇至刻度，摇匀。精密量取10.0ml，至25ml容量瓶中，加0.05mol/L硫酸水溶液至刻度，摇匀，即得供试液。以盐酸小檗碱为对照品，采用紫外分光光度法测定样品液中总生物碱含量。精密称取干燥至恒重的盐酸小檗碱适量，用0.05mol/L硫酸水溶液配成含盐酸小檗碱5ug/ml的对照品溶液。照分光光度法，以0.05mol/L硫酸水溶液为空白，在345nm波长处测定供试液和对照品溶液的吸光度。采用一点法计算含量，并计算累计释放百分率。本品每粒总生物碱0.5小时内累计释放百分率不低于15％，2小时内累计释放百分率应小于40％，8小时累计释放百分率应大于70％。

【含量测定】小檗碱和巴马汀照高效液相色谱法(附录VI D)测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液-磷酸(40∶60∶0.2)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按小檗碱和巴马汀计算均应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取盐酸巴马汀和盐酸小檗碱对照品适量，分别加乙腈制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取左金胃漂浮胶囊1粒，取内容物研成细粉，取约30mg，精密称定，至100ml容量瓶中，加1％盐酸甲醇100ml，超声处理20分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，取3ml，10000r/min离心10min，即得供试液。

测定法精密吸取对照品溶液与供试品液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每粒含小檗碱以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计，不得少于30mg；含巴马汀以盐酸巴马汀(C₂₁H₂₂ClNO₄)计，不得少于6.5mg。

吴茱萸碱和吴茱萸次碱照高效液相色谱法(附录VI D)测定。

色谱条件与系统适应性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸(43∶57∶0.2)为流动相；检测波长为225nm。理论板数按吴茱萸碱和吴茱萸次碱计算均应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取吴茱萸碱和吴茱萸次碱对照品适量，分别加乙腈制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取左金胃漂浮胶囊1粒，取内容物研成细粉，取约0.1g，精密称定，至50ml容量瓶中，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干甲醇，加蒸馏水20ml溶解残渣，转移至分液漏斗中，加10％氨水5ml，加氯仿萃取3次，每次25ml，收集氯仿液，回收氯仿，加甲醇溶解残渣，转移至10ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取3ml，10000r/min离心10min，即得供试液。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每粒含吴茱萸碱(C₁₉H₁₇N₃O)和吴茱萸次碱(C₁₈H₁₃N₃O)的总和不得少于0.15mg。

总生物碱照紫外-可见分光光度法(附录V A)测定。

取左金胃漂浮胶囊1粒，取内容物研细，取约100mg，精密称定，至100ml容量瓶中，加1％盐酸甲醇100ml，超声处理20分钟，放冷，加1％盐酸甲醇至刻度，摇匀。照中国药典一部附录“柱色谱法”试验，精密量取10ml，至已处理好的氧化铝柱(内径0.9cm，中性氧化铝10g，湿法装柱，用乙醇60ml预洗)上，用95％乙醇45ml洗脱，收集洗脱液，至50ml容量瓶中，加95％乙醇至刻度，摇匀。精密量取2.0ml，至25ml容量瓶中，加0.05mol/L硫酸水溶液至刻度，摇匀，即得供试液。另取盐酸小檗碱对照品，用0.05mol/L硫酸水溶液配成5ug/ml的对照品液。照分光光度法，以0.05mol/L硫酸水溶液为空白，在345nm波长处测定吸光度，即得。

本品每粒含总生物碱以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计，不得少于100mg；

【功能主治】泻火，疏肝，和胃，止痛。用于肝火犯胃，脘胁疼痛，口苦嘈杂，呕吐酸水，不喜热饮。

【用法用量】口服，一日两次，每次2～4粒。服用时最好同时喝水1杯(200ml)。

【规格】0.45g/粒

【贮存】密闭贮存。

四、具体实施方式

实施例将进一步说明本发明，实施例仅用于说明本发明而对本发明没有任何限制。

实施例1

(1)原料处方：黄连1284g，吴茱萸214g。

(2)提取精制：取吴茱萸药材214g，水蒸气蒸馏提取挥发油3.0h；称取相当于挥发油8倍量的β-环糊精(g/ml)，采用饱和水溶液法于60℃包合3h，冷藏，滤过，包合物低温烘干，粉碎备用。吴茱萸药渣与黄连药材1284g，用60％乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液加硫酸调pH至2.0，静置，滤过；滤液用20％氢氧化钠水溶液中和硫酸，加95％药用乙醇使药液醇浓度为80％，静置，滤过；滤液回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，与挥发油β-环糊精包合物混匀，即得左金提取物200g。

(3)制剂成型：取上述左金提取物200g、羟丙基甲基纤维素(K15M)80g、羟丙基甲基纤维素(K100M)30g、硬脂酸80g、碳酸镁15g、聚乙二醇(PEG 4000)45g，混匀，灌装于硬胶囊中(0.45g/粒)，将胶囊于80℃加热15分钟取出，制成左金胃漂浮胶囊1000粒。

实施例2

(1)原料处方：黄连12.84kg，吴茱萸2.14kg。

(2)制备：取黄连药材12.84kg和吴茱萸药材2.14kg，粉碎成粗粉，用0.5％硫酸水溶液渗漉提取，收集渗漉液约150L，用40％氢氧化钠溶液调中性，减压浓缩至15kg，加95％乙醇至药液体系的乙醇浓度为80％，静置6小时以上，滤过；滤液减压回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，即得左金提取物1850g。

(3)制剂成型：称取羟乙基纤维素800g、羧甲基纤维素钠200g、硬脂酸500g、十八醇200g、碳酸氢钠100g、聚乙二醇(PEG 6000)350g与左金提取物1850g混匀，灌装于硬胶囊中(0.4g/粒)，将胶囊于75℃加热20分钟取出，制成左金胃漂浮胶囊10000粒。

实施例3

(1)配料：黄连1284g，吴茱萸214g。

(2)制备：取吴茱萸药材214g，水蒸气蒸馏提取挥发油3.0h；称取相当于挥发油8倍量的β-环糊精(g/ml)，采用饱和水溶液法于60℃包合3h，冷藏，滤过，包合物低温烘干，粉碎备用。吴茱萸药渣与黄连药材1284g，用60％乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液加硫酸调pH至5.0，静置，滤过；滤液过HPD-100大孔树脂柱(用量1500g，常规预处理，药材与树脂量之比为1∶1)，吸附流速为1BV/h，蒸馏水洗脱杂质，洗脱流速2BV/h，用碘化铋钾试液判定水洗终点，最后用60％乙醇洗脱有效成分，洗脱流速1.0BV/h，用碘化铋钾试液判定醇洗终点；收集60％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，与挥发油β-环糊精包合物混匀，即得左金提取物约150g。

(3)制剂成型：称取羟丙基甲基纤维素(K4M)80g、羟丙基甲基纤维素(K100M)70g、硬脂酸75g、碳酸氢钠25g、聚乙二醇(PEG 6000)40g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)10g、与左金提取物150g混匀，灌装于硬胶囊中(0.45g/粒)，将胶囊于80℃加热15分钟取出，制成左金胃漂浮胶囊1000粒。

实施例4

(1)配料：黄连1284g，吴茱萸214g。

(2)制备：取吴茱萸药材71g，粉碎成过100目筛的细粉，剩余的吴茱萸药材143g和黄连1284g用60％的乙醇加热回流提取3次(回流时间分别为3、2、1小时)，合并提取液，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，加入吴茱萸细粉，混匀，烘干，粉碎过100目筛，即得左金提取物330g。

(3)制剂成型：称取羟丙基甲基纤维素(K15M)110g、羟乙基纤维素40g、单硬脂酸甘油酯30g、十六醇30g、碳酸镁20g、聚乙二醇(PEG 4000)40g与左金提取物330g混匀，灌装于硬胶囊中(0.6g/粒)，将胶囊于70℃加热20分钟取出，制成左金胃漂浮胶囊1000粒。

实施例5

(1)原料处方：黄连25.68kg，吴茱萸4.28kg。

(2)提取精制：取吴茱萸药材4.28kg，水蒸气蒸馏提取挥发油3.0h；称取相当于挥发油8倍量的β-环糊精(g/ml)，采用饱和水溶液法于60℃包合3h，冷藏，滤过，包合物低温烘干，粉碎备用。吴茱萸药渣与黄连药材黄连25.68kg，用70％乙醇回流提取2次，每次2.5h，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液加硫酸调pH至1.5，静置，滤过；滤液用20％氢氧化钠水溶液中和硫酸，加95％药用乙醇使药液醇浓度为85％，静置，滤过；滤液回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，与挥发油β-环糊精包合物混匀，即得左金提取物3.8kg。

(3)制剂成型：称取羟丙基甲基纤维素(K15M)1.5kg、羟丙基甲基纤维素(K100M)1.2kg、硬脂酸1.8kg、碳酸镁0.3kg、聚乙二醇(PEG 4000)1.4kg，与左金提取物3.8kg混匀，灌装于硬胶囊中(0.5g/粒)，将胶囊于85℃加热10分钟取出，制成左金胃漂浮胶囊20000粒。

Claims (4)

1.一种左金胃漂浮胶囊，其特征在于：它是由左金提取物与胃漂浮辅料按1∶0.5～5的重量比混合配制后制成，每粒胶囊内容物重0.2g～0.8g，其中左金提取物的含量是0.1～0.4g/粒；左金提取物是由黄连药材和吴茱萸药材按6∶1的重量比经提取制备，胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂，其重量比为1∶0.2～2.0∶0～0.5∶0.2～1.0。

2.根据权利要求1所述的左金胃漂浮胶囊，其特征在于：所述的胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠；辅助漂浮材料十八醇、十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或蜂蜡；发泡剂碳酸镁或碳酸氢钠；释放调节剂聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或甘露醇。

3.根据权利要求2所述的左金胃漂浮胶囊，其特征在于：所述的胃漂浮辅料包括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素、辅助漂浮材料硬脂酸或十八醇、发泡剂碳酸镁或碳酸氢钠、释放调节剂聚乙二醇，其重量比为1∶0.5～1.5∶0.1～0.3∶0.3～0.7。

4.一种制备权利要求1的左金胃漂浮胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连药材用50％～80％乙醇回流提取2～3次，每次1～3小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调pH至1～4，静置，滤过；滤液调pH至6～8，加95％乙醇使药液乙醇浓度为60％～90％，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物细粉混匀，即得左金提取物；

(2)将上述左金提取物与亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料混匀后装入胶囊，其中左金提取物与胃漂浮辅料的重量比为1∶0.5-5，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1∶0.2～2.0∶0～0.5∶0.2～1.0；将胶囊于70～90℃加热固化10～30分钟，即制成左金胃漂浮胶囊。