CN1943723A - 一种治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂。该治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂由下列组分组成，下列组分按重量份计：白芨胶10.0份、双黄连冻干粉针1.8份、蒸馏水100份和白芨茎块22.0份。该中药栓塞剂价格低不但具有良好的栓塞效果同时具有抗炎、止血、痛等治疗作用。
Description
技术领域：
本发明涉及一种治疗甲状腺机能亢进症药物，尤其是一种治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂及其制备方法。
背景技术：
甲亢发病率为0.14％，老年人发病率达0.5-2.3％。目前认为，甲状腺动脉栓塞术治疗甲状腺机能亢进症(简称甲亢)是近几年来发展起来的新技术，甲状腺动脉栓塞治疗甲亢是最理想的治疗方法，该方法适用于所有患者。它解决了传统三大经典疗法---手术、放射性碘治疗及药物治疗所不能解决的一些问题，有望替代内外科治疗。尤其对于口服抗甲状腺药物及放射性治疗有条件限制的患者，心功能不全并甲状腺巨大者及手术风险大的患者，此法可达到“化学切除”的目的，可保留部分功能形态，无手术疤痕，即使疗效不满意也不影响再采取其它方法治疗或再次栓塞，即使行手术治疗也大大缩小了手术范围，降低手术风险和难度。而栓塞剂的选用在很大程度上决定了栓塞效果。PVA是目前临床上应用最多、被多数学者公认的较理想甲亢栓塞剂。但PVA依赖进口，价格昂贵，难以普及。褐藻胶微球用于甲状腺动脉栓塞虽疗效较好，但价格易较贵，且微球易粘连，不易操作。鱼肝油酸钠、碘油用于犬的甲状腺动脉栓塞后，犬出现发音困难等症状，且甲状旁腺功能也受到明显影响。氰基丙烯正辛酯(TH胶)虽然用于犬的甲状腺动脉栓塞取得较好效果，但由于TH胶黏度大，易粘管，操作技术要求高，至今未应用于临床。
发明内容：
为了克服背景技术的不足，本发明提供一种治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂及其制备方法，该中药栓塞剂价格低不但具有良好的栓塞效果同时具有抗炎、止血、痛等治疗作用。
本发明的技术方案是：该治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂由下列组分组成，下列组分按重量份计：白芨胶10.0份、双黄连冻干粉针1.8份、蒸馏水100份和白芨茎快22.0份。
上述的中药栓塞剂的制备方法：a、白芨胶的提取：将500份白芨块茎去皮，蒸馏水洗净，45℃烘干24h，粉碎成粗粉，取白芨粗粉100份，依次分别加蒸馏水2000份、1200份、1000份和800份浸泡，每次浸泡24小时，并不断搅拌，纱布过滤，合并4次滤液，减压抽滤，滤液中加活性炭适量，加热60～70℃，搅拌2h，趁热抽滤，得无色透明胶液，将胶液加热70～80℃浓缩至600份，冷却至室温，搅拌下缓慢加入乙醇至白芨胶沉淀完全，抽滤压，滤液回收乙醇，沉淀物中加入乙醇适量浸泡3次脱水，每次4h，抽滤压干，70～80℃烘干，得白芨胶；b、栓塞剂的制备：取干燥白芨胶10.0份，加入溶解有1.8份双黄连冻干粉针的蒸馏水100份，将干燥白芨茎快粉碎，颗粒能全部通过100目筛但不能通过120目筛，将22.0份白芨粉少量多次加入白芨胶中，边加边搅拌，搅拌均匀后70～80℃烘干，用高速粉碎机粉碎，过筛，成300～450μm颗粒。
本发明具有如下有益效果：本发明采用上述技术方案，栓塞剂中含有白芨和白芨胶，白芨胶它是一种粘滞性均质胶状物，有效成分是一种由4分子甘露醇和1分子葡聚糖而合成的葡配甘露聚糖；白芨主要含有粘液质(55％)、淀粉(30％)及纤维素，具有永久性栓塞效果，除机械栓塞外，还有强烈的促凝血作用，其阻断血流在数秒内完成。经动物实验和临床应用表明：白芨胶具有良好的血管栓塞作用，具有载体特性和缓释特性，使药物较长时间发挥作用。使用安全方便，制备简单。单纯白芨胶由于技术操作上的困难可能导致栓塞脑部血管，因此白芨胶未应用于甲状腺栓塞，而单纯白芨粉激性大，甲状腺栓塞后容易产生动物发音困难、颈部肿快等不良反应。我们制备的白芨栓塞剂将白芨粉与白芨胶有机地结合在一起，提高了白芨胶的含量(65％)，可能减少了白芨粉的刺激性(动物实验表明，动物未出现发音困难、颈部肿快等不良反应)，同时在胶中加入中药双黄连粉针(主要成分黄芩苷、连翘苷及绿原酸)，具有抗菌、抗病毒作用，同时白芨胶具有使药物缓释的特性，使药物较长时间发挥作用。复方中药栓塞剂不但具有良好的栓塞效果同时具有抗炎、止血、痛等治疗作用。
应用复方中药制成栓塞颗粒，应用于甲状腺介入治疗中，不但可以解决栓塞剂完全依赖进口的情况，减低了栓塞剂的成本，使甲状腺介入治疗得以广泛应用于临床，而且中药栓塞剂由复方组成，不仅仅起到闭合血管，阻断血流的物理学改变，而且在甲状腺局部血管栓塞后，栓塞剂中的其他中药成分能够持续起效而发挥抗甲状腺作用，即新型中药栓塞剂不但能够栓塞血管，而且能够治疗甲亢。
它具有抗炎、抗肿瘤、促凝血等作用。我们将白芨制备成血管栓塞剂，既保留了其传统药理作用，如抗炎等，有能栓塞血管。同时我们将白芨粉与白芨胶有机地结合在一起，在胶中加入中药双黄连粉针(主要成分黄芩苷、连翘苷及绿原酸)，具有抗菌、抗病毒作用。
附图说明：
图1：PVA颗粒栓塞后可见镜下异物；
图2：PVA颗粒栓塞后异物周围甲状腺改变；
图3：新型中药栓塞剂栓塞后镜下可见异物；
图4：新型中药栓塞剂栓塞后异物周围甲状腺改变；
图5：新型中药栓塞剂栓塞后甲状腺体积变小、动脉苍白；
图6：新型中药栓塞剂栓塞后甲状腺变小、动脉苍白；
图7：实验动物右侧甲状腺PVA颗粒栓塞；
图8：实验动物右侧甲状腺动脉新型中药栓塞剂栓塞后。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明：该治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂由下列组分组成，下列组分按重量份计：白芨胶10.0份、双黄连冻干粉针1.8份(哈尔滨中药二厂)、蒸馏水100份和白芨茎快22.0份。
上述中药栓塞剂的制备方法：a、白芨胶的提取：将500份白芨块茎去皮，蒸馏水洗净，45℃烘干24h，粉碎成粗粉，取白芨粗粉100份，依次分别加蒸馏水2000份、1200份、1000份和800份浸泡，每次浸泡24小时，并不断搅拌，纱布过滤，合并4次滤液，减压抽滤，滤液中加活性炭适量，加热60～70℃，搅拌2h，趁热抽滤，得无色透明胶液，将胶液加热70～80℃浓缩至600份，冷却至室温，搅拌下缓慢加入乙醇至白芨胶沉淀完全，抽滤压，滤液回收乙醇，沉淀物中加入乙醇适量浸泡3次脱水，每次4h，抽滤压干，70～80℃烘干，得白芨胶；b、栓塞剂的制备：取干燥白芨胶10.0份，加入溶解有1.8份双黄连冻干粉针的蒸馏水100份，将干燥白芨茎快粉碎，颗粒能全部通过100目筛但不能通过120目筛，将22.0份白芨粉少量多次加入白芨胶中，边加边搅拌，搅拌均匀后70～80℃烘干，用高速粉碎机粉碎，过筛，成300～450μm颗粒。
对上述方法制得的中药栓塞剂进行检查和实验，检查和实验的结果如下：
1、无菌检查：根据中国药典2005版的灭菌检查方法，将制成的颗粒(栓塞剂)121℃高压蒸汽灭菌20分钟，对经灭菌的样品进行厌氧菌、需氧菌检查，无上述菌落。
2、热源检查：依据中国药典2005版规定的热源检查方法，进行栓塞剂热源检查，结果表明无热源反应发生。
3、溶血实验：自家兔心脏采血20ml，置清洁干燥烧杯中，用竹签搅拌除去纤维蛋白，然后将血移入离心管内，加入生理盐水，混匀后离心5分钟，去上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗至上清液呈无色透明，再将所得红细胞按其容积用生理盐水稀释成2％的混悬液。取21支试管，每组7支，编号置于试管袈上。将10mg栓塞剂浸泡在10ml生理盐水中，制成混悬液作为供试液，按表1加入各种溶液，用肉眼观察溶血情况。
表1 每组各种溶液加入方法
| 试管 | 2％红细胞混悬液(ml)2％red blood | 生理盐水(ml)0.9％soidum | 供试液(ml)sample |
| 1234567 | 2.52.52.52.52.52.52.5 | 2.42.32.22.12.02.5蒸馏水2.5 | 0.10.20.30.40.5 |
从溶血实验可以观察到，栓塞剂在37℃保温24h后无溶血现象(红细胞全部下沉，上层液无色澄明)。
4、动物实验：
(1)、材料：上述方法制得的中药栓塞剂、PVA颗粒和健康家犬12只。
用氯胺酮腹腔及颈部注射麻醉，Seldinger方法经右侧股动脉穿刺，采用4F导管超选择至十严家犬甲状腺上动脉，之后采用高压注射器进行造影，之后将栓塞剂分别在透视下注入上述动脉，之后造影观察栓塞效果，栓塞剂分别使用PVA颗粒为A组(6只)、该中药栓塞剂为B组(6只犬)。
(2)观察指标：
a.血清T3、T4、TSH及血钙水平，动物均于栓塞前、栓塞后14天采晨空腹血测定T3、T4、TSH及血钙水平。
b.动物术后一般反应。
c.光镜观察：于动物处死前，切取甲状腺和周边组织及被栓塞血管，以甲醛固定，分别取甲状腺上极部、体部及下极部，石蜡包埋，多个层次切片，HE染色，光镜观察不同栓塞剂栓塞后甲状腺病理形态变化。
d.不同栓塞剂栓塞效果比较。
(3)结果：
a.血清T3、T4、TSH及血钙水平—见表2、表3
A组家犬前后化验指标比较 表2
| PVA颗粒栓塞前 | PVA颗粒栓塞后 | |||||||
| T3 | T4 | TSH | Ca | T3 | T4 | TSH | Ca | |
| A1A2A3A4A5 | 6.196.206.306.126.09 | 15.2115.0014.5915.6015.07 | 0.0100.0090.0000.0070.011 | 2.562.552.452.462.51 | 1.951.961.981.901.89 | 9.289.509.109.809.12 | 0.0500.0200.0250.0450.051 | 2.552.502.412.452.43 |
| A6 | 6.13 | 15.20 | 0.012 | 2.52 | 1.88 | 9.32 | 0.049 | 2.55 |
B组家犬前后化验指标比较 表3
| 新型中药栓塞剂栓塞前 | 新型中药栓塞剂栓塞后 | |||||||
| T3 | T4 | TSH | Ca | T3 | T4 | TSH | Ca | |
| B1B2B3B4B5 | 6.136.096.126.306.20 | 15.0815.2115.2215.0114.99 | 0.0090.0010.0030.0070.011 | 2.542.562.552.532.45 | 1.901.981.881.901.85 | 9.069.229.259.489.15 | 0.0200.0100.0180.0440.050 | 2.512.512.492.522.51 |
| B6 | 6.18 | 15.15 | 0.010 | 2.39 | 1.92 | 9.26 | 0.049 | 2.40 |
b.两种栓塞剂使用后，动物无剧烈不良反应，无发音困难。术后5-7d开始脱毛、少叫、懒动、表情淡漠、反应迟钝、进食减少、体重减轻，呈甲状腺功能减低表现。
c.病理组织变化-见图1-4，大体变化-见图5、6。
d.栓塞效果：甲状腺动脉被栓塞-见图7、8。
采用新型中药栓塞剂和PVA颗粒分别对实验动物进行栓塞，观察栓塞的图像，实验动物的术厚反应，观察栓塞14天后两种不同栓塞剂栓塞后的病理图片，以及对血清T3、T4、TSH水平的比对，采用t检验(如下)：
将同窝别、同性别、同体重的家犬配成6对，且把每对家犬随机分到该中药栓塞剂组与PVA颗粒组，之后进行t检验。
不同栓塞剂栓塞后T3值变化 表4
| 家犬对别(1) | PVA颗粒组(2) | 新型中药栓塞剂组(3) | 差数d(4)＝(2)-(3) | d2(5)＝(4)2 |
| 123456 | 1.951.961.981.901.891.88 | 1.901.981.881.901.851.92 | 0.050.020.100.000.040.04 | 0.00250.00040.010.000.00160.0016 |
| - | - | 0.25 | 0.0161 |
t＝1.43 n′＝6-1＝5t值表P(2)t0.02(5)＝3.365故P＞0.05两种栓塞剂栓塞后T3值变化无显著差异。
不同栓塞剂栓塞后T4值变化 表5
| 家犬对别(1) | PVA颗粒组(2) | 新型中药栓塞剂组(3) | 差数d(4)＝(2)-(3) | d2(5)＝(4)2 |
| 123456 | 9.289.509.109.809.129.32 | 9.069.229.259.489.159.26 | 0.200.280.150.320.030.06 | 0.040.07840.02250.10240.00090.0036 |
| 1.04 | 0.2478 |
t＝1.41 n′＝6-1＝5t值表P(2)t0.02(5)＝3.365故P＞0.05两种栓塞剂栓塞后T4值变化无显著差异。
不同栓塞剂栓塞后TSH值变化 表6
| 家犬对别(1) | PVA颗粒组(2) | 新型中药栓塞剂组(3) | 差数d(4)＝(2)-(3) | d2(5)＝(4)2 |
| 123456 | 0.0500.0200.0250.0450.0510.049 | 0.0200.0100.0180.0440.0500.049 | 0.0300.0100.0070.0010.0010.000 | 0.00090.00010.0000490.0000010.0000010.00 |
| 0.049 | 0.001051 |
t＝0.043 n′＝6-1＝5 t值表P(2)t0.02(5)＝3.365 故P＞0.05两种栓塞剂栓塞后TSH值变化无显著差异。
两种不同栓塞剂栓塞后的结果无显著差异，从而我们得出结论该中药栓塞剂达到并具有了PVA颗粒的栓塞效果，经实验动物验证具有进一步向临床推广的价值。
甲亢发病率为0.14％，老年人发病率达0.5-2.3％。目前认为，甲状腺动脉栓塞治疗甲亢是最理想的治疗方法，该方法适用于所有患者，尤其对于口服抗甲状腺药物及放射性治疗有条件限制的患者，心功能不全并甲状腺巨大者及手术风险大的患者，此法可达到“化学切除”的目的，可保留部分功能形态，无手术疤痕，即使疗效不满意也不影响再采取其它方法治疗或再次栓塞，即使行手术治疗也大大缩小了手术范围，降低手术风险和难度。但传统栓塞剂需要进口，价格昂贵，每瓶栓塞剂达到2000元，使许多患者不能接受栓塞治疗。中药白芨是一种常用中药，主要含有粘液质(55％)、淀粉(30％)及纤维素。其中粘液质为有效成分，有4个甘露糖和一个分子葡萄糖聚合而成的葡配甘露聚糖，它具有抗炎、抗肿瘤、促凝血等作用。我们将白芨制备成血管栓塞剂，既保留了其传统药理作用，如抗炎等，又能栓塞血管。同时我们将白芨粉与白芨胶有机地结合在一起，在胶中加入中药双黄连粉针(主要成分黄芩苷、连翘苷及绿原酸)，具有抗菌、抗病毒作用，同时白芨胶具有使药物缓释的特性，在阻断甲状腺血管的同时使药物较长时间发挥作用，减轻了栓塞后带来的临床症状。单纯白芨胶由于技术操作上的困难可能导致栓塞脑部血管，因此白芨胶未应用于甲状腺栓塞，而单纯白芨粉刺激性大，甲状腺栓塞后容易产生动物发音困难、颈部肿快等不良反应。我们制备的白芨栓塞剂将白芨粉与白芨胶有机地结合在一起，提高了白芨胶的含量(65％)，可能减少了白芨粉的刺激性(动物实验表明，动物未出现发音困难、颈部肿快等不良反应)。
白芨具有永久性栓塞效果，除机械栓塞外，还有强烈的促凝血作用，其阻断血流在数秒内完成。我们研究的新型复方中药栓塞剂不但具有良好的栓塞效果同时具有抗炎、止血、痛等治疗作用，而且价格低廉，能够使多数患者接受栓塞治疗。若该制剂能够进一步推广，会使更多的患者受益，总之，复方中药栓塞剂有望成为介入治疗甲亢并能被普遍接受的新型固态栓塞剂，同时该栓塞剂还能治疗子宫肌瘤、上消化道出血、肝脏肿瘤等可介入治疗的疾病，具有广阔应用前景。
Claims (2)
1、一种治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂，其特征在于：由下列组分组成，下列组分按重量份计：白芨胶10.0份、双黄连冻干粉针1.8份、蒸馏水100份和白芨茎块22.0份。
2、权利要求1所述的治疗甲状腺机能亢进症的中药栓塞剂的制备方法：
a、白芨胶的提取：将500份白芨块茎去皮，蒸馏水洗净，45℃烘干24h，粉碎成粗粉，取白芨粗粉100份，依次分别加蒸馏水2000份、1200份、1000份和800份浸泡，每次浸泡24小时，并不断搅拌，纱布过滤，合并4次滤液，减压抽滤，滤液中加活性炭适量，加热60～70℃，搅拌2h，趁热抽滤，得无色透明胶液，将胶液加热70～80℃浓缩至600份，冷却至室温，搅拌下缓慢加入乙醇至白芨胶沉淀完全，抽滤压，滤液回收乙醇，沉淀物中加入乙醇适量浸泡3次脱水，每次4h，抽滤压干，70～80℃烘干，得白芨胶；
b、栓塞剂的制备：取干燥白芨胶10.0份，加入溶解有1.8份双黄连冻干粉针的蒸馏水100份，将干燥白芨茎快粉碎，颗粒能全部通过100目筛但不能通过120目筛，将22.0份白芨粉少量多次加入白芨胶中，边加边搅拌，搅拌均匀后70～80℃烘干，用高速粉碎机粉碎，过筛，成300～450μm颗粒。
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