CN1935150A - 牡荆素在制备具有抗心肌缺血作用药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是具有抗心肌缺血作用的牡荆素，涉及中药技术领域。本发明提供了中药山楂叶中的有效成分牡荆素。该有效成分具有很好的抗心肌缺血作用，可以开发抗心肌缺血缺氧药物。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及具有抗心肌缺血作用的牡荆素。
背景技术
山楂叶(Crataegus pinnatifida)属蔷薇科植物，味酸，性平，归肝经，主要功效为活血化瘀，理气通脉，用于气滞血瘀、胸闷憋气、心悸健忘、眩晕耳鸣，是中药活血化瘀药中重要的药物之一。现代医学研究证明山楂叶具有强心、降压、抗心绞痛及降血脂等作用。目前对山楂叶研究最多、最广泛和最深入的是在心血管效应方面，在临床上能用于治疗冠心病、心绞痛、高脂血症、心律失常等。山楂叶的化学研究标明山楂叶中主要的活性成分为黄酮类。山楂叶中的主要黄酮有牡荆素、山柰酚、槲皮素、牡荆素鼠李糖甙、牡荆素葡萄糖甙等近20种。
尽管山楂叶对心血管的作用是肯定的，但就目前的研究而言，山楂叶对心血管效应方面的药效物质是不清楚的。因此，有必要在现有的研究基础上进行深入的研究，阐明山楂叶在心血管疾病治疗方面的药效物质基础和作用机制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于对山楂叶中的有效成分进一步研究，开发具有抗心肌缺血作用的药物。
本发明提供了一种具有下列结构式的牡荆素(Vitexin)在制备抗心肌缺血缺氧药物中的应用。
牡荆素(Vitexin)MW＝432.40
本发明的牡荆素的药理作用如下：
牡荆素4，2，1mg·kg-1，能增加犬冠状动脉和主动脉的血流量、增加每分钟100克心肌血流量及心搏出量；提高心搏指数及心脏指数；降低左室内压、总外周血管阻力和冠脉阻力：在冠脉结扎致犬和大鼠急性心肌缺血损伤模型上，牡荆素4，2，1mg·kg-1可显著减小犬心肌的缺血范围和梗死范围，牡荆素6，3，1.5mg·kg-1可显著减小缺血大鼠心肌的梗死范围，同时显著抑制LDH从受损心肌细胞中漏出；在血淤症大鼠模型上，牡荆素6，3，1.5mg·kg-1可明显降低全血高切、中切、低切粘度值和血浆粘度值，并可显著抑制红细胞变形指数的异常降低；在大鼠颈总动脉—颈外静脉旁路模型上，牡荆素6，3mg·kg-1可明显减轻血栓的干重，从而抑制血栓形成。此外，牡荆素还可明显改善sc Iso所致心肌缺血大鼠的异常ECG变化，降低心肌含水量，提高小鼠心肌的耐缺氧能力。以上研究结果表明，牡荆素对缺血性心肌损伤具有良好的保护作用，其作用可能与增加冠脉和心肌的血流量、降低血管射血阻力、降低全血及血浆粘度、提高RBC变形能力、抑制血栓形成等有关。相关实验材料如下：
1药品与试剂
牡荆素：由合肥七星医药科技有限公司提供，批号：041017，用前用生理盐水(NS)配制成所需浓度；
葛根素注射液：北京协和药厂生产，规格：2ml/100mg；批号：040102；
盐酸异丙肾上腺素：上海禾丰制药有限公司产品，规格：2ml/1mg；批号：030706；
盐酸肾上腺素：上海禾丰制药有限公司产品，规格：2ml/1mg；批号：4A09012；
氯化硝基四氮唑兰(NBT)：Serva公司出品，北京夏斯生物技术有限公司分装；
CK测试盒：南京建成生物工程研究所产品；
LDH测试盒：南京建成生物工程研究所产品
MDA测试盒：南京建成生物工程研究所产品；
SOD测试盒：南京建成生物工程研究所产品
2实验动物
昆明种小白鼠(体重18-24g)及Wistar大鼠(体重200～320g)，由安徽医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：皖医实动准第01号，实验室饲养温度：22±2℃；家兔(体重2.0～2.5kg)和杂种狗(体重7.5～12.0kg)：安徽医科大学实验动物中心提供。
3仪器
751紫外分光光度计：上海分析仪器厂产品；
HX-200动物呼吸机：成都泰盟科技有限公司产品；
多普勒超声血流仪MP100：BIOPAC Systems，Inc USA；
DH-1326血气分析仪：南京分析仪器厂生产；
BL-420E生物机能实验系统：成都泰盟科技有限公司产品；
心电图机：上海光电医用电子仪器有限公司产品；
XD-2型心外膜电机：中医研究院西苑医院产品；
电热恒温鼓风干燥箱：上海精密实验设备有限公司产品。
4统计学处理
实验结果以均数±标准差
来表示，用t检验进行显著性分析。
具体实施方式
实施例1：牡荆素对气管夹闭小鼠心电持续时间的影响
1方法：
昆明种小鼠50只，体重18～24g。随机分为5组：NS对照组、牡荆素(12，6，3mg·kg-1)3个剂量组以及葛根素(60mg·kg-1)阳性药对照组，每组10只，♀♂各半。小鼠尾静脉注射给予(iv)受试药物后背位固定于蛙板上，做颈部正中切口，分离气管，并连接ECG。给药后20min夹闭气管，同时开始记时，以ECG II导联持续出现一平直线(即心电消失)作为小鼠死亡的标志。记录小鼠夹闭气管后II导联心电持续的时间(min)。
2结果
结果如表1所示，气管夹闭后，NS对照组小鼠在9.26±1.14min时相继死亡，而牡荆素12，6，3mg·kg-13个剂量组小鼠心电消失的时间均显著长于NS对照组，最多可延长约32.94％，差异具有高显著性(P＜0.01)，效果优于阳性药。提示牡荆素可显著提高小鼠心脏耐缺氧的能力。
表1 牡荆素对气管夹闭小鼠心电持续时间的影响(
±S，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 心电持续时间(min) | 心电延长百分率(％) |
| NS牡荆素葛根索 | -126360 | 9.26±1.1412.31±1.80**11.54±1.94**11.99±1.81**10.87±1.55* | -32.9424.6229.4817.39 |
与NS对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例2：牡荆素对冠脉结扎大鼠心肌缺血损伤的影响
1方法：
大鼠60只随机分为6组：假手术(Sham)组；NS模型对照组；牡荆素(6，3，1.5mg·kg-1)3个剂量组以及葛根素(30mg·kg-1)阳性药对照组，每组10只，♀♂各半。大鼠以10％水合氯醛(0.3ml·100g-1)腹腔注射(ip)麻醉，仰卧位固定，颈部正中切口，分离右侧颈总动脉(CCA)，行气管插管，接人工呼吸机(呼吸时比为1.5∶1，60次·min-1，潮气量70次·min-1)，于胸骨左缘3～5肋打开胸腔，暴露心脏，在肺动脉圆锥左缘与左心耳下缘2mm处经浅层心肌穿一3/8丝线。结扎冠状动脉左前降支，造成心肌缺血。其中，Sham组及模型组舌下静脉注射(iv)NS，且Sham组只穿线不结扎，其它各受试药组大鼠于冠脉结扎前20min iv相应的受试药物。实验过程中，定期监测II导联ECG，30min后经右侧CCA插管取血，3000rpm离心10min，取上清液待测LDH和CK活力；实验结束后立即摘取心脏，留取左心室称重，并将其横切成6～8片，置入0.2％NBT染液中，37℃染色20min后，分离梗死心肌并称重，以计算梗死心肌占左心室肌湿重的百分比。
2结果
2.1对心肌梗死范围的影响
用NBT染色法显示心肌梗死范围的大小，结果如表2所示，模型组大鼠冠脉结扎30min，其心肌梗死范围可达54.02％±14.32％，而牡荆素3个剂量组均可不同程度减小心肌的梗死范围，其中6mg·kg-1组大鼠心肌梗死范围仅为33.47％±6.30％，较模型组降低了38.04％，差异具有高显著性。疗效优于阳性药。提示，牡荆素具有减小急性心肌缺血大鼠心肌梗死范围的作用。
表2 牡荆素对冠脉结扎大鼠梗死心肌重量的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 梗死心肌重量百分比(％) | 抑制率(％) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --631.530 | 2.20±0.9054.02±14.32△△33.47±6.30**35.08±8.62**38.50±11.07*37.68±6.83** | -38.0435.0628.7330.25 |
与Sham组比较，△△P＜0.001；与模型组比较，**P＜0.01
2.2对血浆中LDH及CK活力的影响
结果如表3所示，与Sham组比较，模型组大鼠血浆中LDH及CK的活力均显著升高，表明冠脉结扎损伤了大鼠的心肌细胞膜，LDH及CK从细胞中外漏，使其在细胞中活性降低，而在血浆中活性明显升高。牡荆素6，3mg·kg-1剂量组可抑制大鼠血浆中LDH活力的异常增高，同时，牡荆素6mg·kg-1剂量组对CK活力的异常升高也有显著抑制作用。
表3 牡荆素对冠脉结扎大鼠血浆中LDH及CK活力的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | LDH(U/L) | CK(U/ml) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --631.530 | 3618.7±510.94836.4±634.2△△4174.4±400.9*4234.5±527.8*4316.2±734.24207.9±582.7* | 60.73±29.0699.56±16.56△△71.99±17.44**87.75±16.2796.80±23.3982.63±12.37* |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例3：牡荆素对Iso诱发心肌缺血大鼠心肌缺血损伤的影响
1方法
50只大鼠(体重220～240g)随机分为模型组(iv NS+sc Iso)、牡荆素(6，3，1.5mg·kg-1)3个剂量组(iv牡荆素+sc Iso)及葛根素30mg·kg-1组(iv葛根素+scIso)，共5组，每组10只，♀♂各半。其中，Iso(注射剂量为5mg·kg-1)于各组受试药物iv给药后20min时于背部皮下注射给予，以诱发出现急性心肌缺血，并产生缺血ECG波形(II导联，ST段抬高或压低)。各组于注射Iso前及注射后30’’，1’，2’，5’，10’，20’分别记录一次ECG(II导联)，以ST段偏移基线的高度的总和∑ST的mv数以及ST段偏移的平均值作为心肌缺血损伤程度的指标。20min后处死大鼠，迅速摘取完整心肌组织，剪取心尖部固定部位心肌组织称湿重；80℃烘烤15小时后，再称其干重。计算心肌含水量(MWC)。MWC＝(湿重-干重)/湿重×100％。
2结果
2.1对缺血时异常ECG(ST段)的影响
结果如下表所示，模型组大鼠ECG ST段在sc Iso后2min即开始明显抬高，5min时抬高更为显著，并一直持续至20min。牡荆素6，3，1.5mg·kg-13个剂量组均可明显延长ST段异常抬高开始出现的时间，且与模型组比较，可显著降低ST段异常抬高的严重程度。提示，牡荆素可明显改善sc Iso所致的异常ECG变化。
表4 牡荆素对Iso诱发大鼠急性心肌缺血异常ECG(ST段)的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(mg.kg-1) | ST段(mv) | |||||
| 前 | 30sec | 2min | 5min | 10min | 20min | ||
| Model牡荆素葛根素 | -631.530 | 0.020±0.0350.015±0.0340.020±0.0350.030±0.0480.025±0.035 | 0.040±0.0460.020±0.0350.030±0.0420.050±0.0330.040±0.039 | 0.090±0.070#0.025±0.035*0.040±0.0390.060±0.0390.065±0.075 | 0.140±0.084##0.045±0.055**0.060±0.046#*0.060±0.039*0.070±0.106 | 0.140±0.084##0.045±0.055**0.040±0.046**0.080±0.042#0.080±0.101 | 0.115±0.071##0065±0.041##0.035±0.034**0.105±0.044##0.080±0.095 |
与用药前比较，#P＜0.05，##P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2.2对心肌含水量的影响
从表5中可以看出，牡荆素6mg·kg-1剂量组可显著降低心肌含水量，抑制心肌水肿。
表5 牡荆素对Iso诱发心肌缺血大鼠心肌含水量的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 心肌含水量 |
| Model牡荆素葛根素 | -631.530 | 77.35±0.4076.93±0.22**77.10±0.3877.10±0.2476.79±0.47* |
与模型组组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例4：牡荆素对冠脉结扎犬急性心肌缺血损伤的影响
1方法
健康成年杂种犬36只，体重7.5～12.0kg。随机分成6组：Sham组、NS模型组、牡荆素 (4，2，1mg·kg-1)3个剂量组及葛根素15mg·kg-1组，每组6只，♀♂兼用，♀未孕。将犬以3％戊巴比妥钠静脉麻醉后，右侧位固定于手术台上，行气管插管并连接人工呼吸机维持呼吸。左侧第四肋间开胸，暴露心脏，分离冠状动脉左前降支中下1/3处，穿线以备结扎。按梗死区、梗死周围及正常组织部位固定30个心外膜电图电极，于冠脉结扎后即刻，5，15，30，45，60，90，120min等时刻描记心电图，以ST段升高总电压数表示心肌缺血程度(∑ST)，以ST段升高大于2mv的导联数，计算心肌缺血范围(N-ST)。结扎前20min用药组经股静脉注入所试药物(给药容积为1ml/kg)。结扎2h时取血待测CK，LDH活性，并迅速于左心室注入碳素墨水后处死，取出心脏，生理盐水洗净瘀血，剪下左心室，滤纸吸干后称重。分离缺血区(白色)与非缺血区(黑色)，称取缺血心肌重量。再将缺血心肌切成等厚的几片，置于0.2％NBT中，37℃染色20min，剪下梗死心肌(不染色或灰黄色)称重。以缺血心肌重/左室重×100％代表缺血范围；以梗死心肌重/缺血心肌重×100％代表梗塞范围。并计算心梗指数，心梗指数＝梗死区重量/左室重×100％。
2结果
2.1对心肌缺血及梗死严重程度的影响
结果如表6-8所示，用NBT染色法显示心肌梗死范围的大小，结果发现，模型组犬冠脉结扎120min后，其心肌缺血范围可达56.50％±4.70％，梗死范围达20.18％±12.17％。而牡荆素4，2，1mg·kg-13个剂量组可不同程度地减小心肌的缺血范围和梗死范围，其中牡荆素大剂量组心肌缺血范围为41.29％±6.44％，抑制率达26.92％；心肌梗死范围为7.17％±3.51％，抑制率达64.47％；与模型组比较，差异均具有显著性(**P＜0.01，*P＜0.05)。同时，牡荆素4，2，1mg·kg-13个剂量组还不同程度地降低了心梗指数，最大降低百分率达74.53％。提示，牡荆素可明显减轻冠脉结扎致犬急性心肌缺血时的缺血严重程度。
表6 牡荆素对冠脉结扎犬心肌缺血范围的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 缺血范围(％) | 抑制率(％) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --42115 | 0.00±0.0056.50±4.70△△41.29±6.44**43.31±5.43**47.68±6.74*40.38±7.18** | --26.9223.3415.6128.53 |
与Sham组比较，△△P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表7 牡荆素对冠脉结扎犬心肌梗死范围的影响(x±S，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 梗死范围(％) | 抑制率(％) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --42115 | 0.00±0.0020.18±12.17△△7.17±3.5*7.48±4.42*11.50±8.067.26±4.94* | --64.4762.9343.0164.02 |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05
表8 牡荆素对冠脉结扎犬心梗指数的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 心梗指数(％) | 降低百分率(％) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --42115 | 0.00±0.0011.11±5.92△△2.83±1.27**3.34±2.23*5.09±3.242.77±1.58** | --74.5369.9454.1875.07 |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2.2对心肌缺血程度(∑-ST)和心肌缺血范围(N-ST)的影响
结果如表9，10所示，采用心外膜电极在梗死区、缺血区及正常区放置30个电极，测得模型组犬冠脉结扎即刻直至120min，其心肌缺血程度严重，∑-ST值均显著高于Sham组(p＜0.01)；心肌缺血范围N-ST也较Sham组显著增大(p＜0.01)，表明冠脉结扎使犬出现了严重心肌缺血情况。而牡荆素4，2mg·kg-1剂量组可明显减小心肌缺血范围，并可降低冠脉结扎后45min及60min时的心肌缺血程度，差异具有显著性，疗效与葛根素相当。在其他时间点，牡荆素4，2mg·kg-1剂量组与模型组相比，差异虽无统计学意义，但对心肌缺血程度也已表现出降低趋势。提示，牡荆素可明显减轻急性心肌缺血时的心肌缺血程度和范围。
表9 牡荆素对冠脉结扎犬心肌缺血程度(∑-ST)的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量/mg.kg-1 | ∑-ST(mv) | |||||
| 给药后即刻 | 10min | 30min | 45min | 60min | 120min | ||
| ShamModel牡荆素 | ---42 | 41.0±19.0119.0±33.0△△66.5±34.1*87.0±55.0 | 36.3±23.497.5±56.7△△59.1±40.880.3±43.8 | 21.0±9.298.9±40.9△△54.3±36.956.0±29.9 | 17.4±7.496.0±34.4△△48.3±34.1*49.1±27.7* | 15.5±6.885.7±27.8△△43.6±32.6*42.4±28.2* | 11.1±5.559.4±26.5△△39.6±28.543.7±29.4 |
| 葛根素 | 115 | 108.0±54.093.0±39.0 | 57.8±32.555.9±24.6 | 63.5 ±36.548.9 ±26.2* | 65.4±32.651.9±27.1* | 62.4±35.456.7±31.4 | 67.9±37.847.3±25.9 |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05
表10 牡荆素对冠脉结扎犬心肌缺血范围(N-ST)的影响
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | n | N-ST |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --42115 | 666666 | 24.5±19.2158.0±21.2△△84.7±64.3*95.8±60.2*120.0±64.888.5±45.1** |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
2.3对血浆中LDH及CK活力的影响
结果如表11所示，模型组犬血浆中LDH及CK的活力均显著升高，牡荆素4，2，1mg·kg-13个剂量组与之相比，可显著抑制血浆中LDH活力的增高，同时，牡荆素4，2mg·kg-1剂量组还可降低血浆中CK的活力水平。
表11 牡荆素对冠脉结扎犬血浆中LDH及CK活力的影响(
n＝6)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | LDH(U/L) | CK(U/ml) |
| ShamModel牡荆素葛根素 | --49115 | 171.6±22.4295.6±30.2△△235.4±20.9**244.9±19.5**251.7±19.6*250.5±23.0* | 332.3±51.41072.0±249.6△△661.1±197.8*744.9±236.1*825.7±224.3759.2±235.6* |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例5：牡荆素对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响
1方法
选用健康杂种犬30只，体重7.5～12.0kg。随机分成5组：NS对照组、牡荆素(4，2，1mg·kg-1)3个剂量组及葛根素15mg·kg-1组，每组6只，♀♂兼用，雌性未孕。以3％戊巴比妥钠静脉麻醉，取仰卧位固定。颈部正中切口，暴露并切开气管，接气管插管；分离右侧颈静脉以备冠状静脉窦插管进行血氧含量测定用；分离左下肢股动脉，接BL-420E生物机能实验系统描记血压；分离右下肢股动脉以备采血进行动脉血氧含量测定；分离左下肢股静脉，缓慢恒速输入生理盐水(约1ml/min)以补充丢失的体液；四肢皮下固定针式电极，描记标准肢体II导联ECG，以计算心率；然后动物取前肢右卧位，胸前区去毛，于左四、五肋间，沿第四肋下缘切开皮肤，钝性分离肌肉，暴露胸膜后，接人工呼吸机，充分止血后切开胸膜，提起心包膜切开并作心包床，小心分离冠状动脉左旋支和主动脉根部后留预置线，根据冠状动脉和主动脉的粗细，选择并连接合适的多普勒超声血流仪MP100探头(2mm，12mm)；左心室插管(管内充满肝素生理盐水)经左心室心尖部插入左心室内，接BL-420E生物机能实验系统测量左室内压、左室舒张末期压；从右颈静脉插管至冠状静脉窦(心导管内注入肝素生理盐水抗凝)；上述操作结束后，静脉注射肝素进行全身肝素化(5mg/kg)。待动物稳定30分钟后，观察并记录血压、ECG、冠状动脉流量和主动脉流量，并从股动脉和冠状静脉窦取血进行血氧含量测定，作为给药前的正常值。然后根据不同组别和剂量静脉注射给药(给药容积为1ml/kg)，于给药后5，15，30，45，60，90和120min时分别测定冠状动脉和主动脉血流量、血压以及ECG等，并于给药后30min，60min分别采血测冠状静脉窦和股动脉血氧含量。实验结束后，取出心脏称重。根据结果，将血压、心率、左室内压、冠状动脉血流量、主动脉血流量及血氧含量进行统计学处理，并根据公式计算出心搏出量、心脏指数、心搏指数、左室作功、每分钟100克心肌血流量、冠脉阻力、总外周阻力、心肌耗氧量、心肌氧利用率及心肌耗氧指数等。
二级指标计算公式如下：
(1)体表面积＝(体重kg)2/3×0.11
(2)心搏出量＝心输出量(ml/min)÷心率(beat/min)
(3)心脏指数＝心输出量(ml/min)÷体表面积(m2)
(4)心搏指数＝心脏指数(L/min/m2)÷心率(beat/min)×103
(5)左室作功＝心脏指数×1.052×(血压-5)×13.6÷103
(6)每分钟每100g心肌血流量＝冠脉血流量(ml/min)÷1/3心脏重量×100
(7)冠脉阻力＝血压(mmHg)÷每分钟每100g心肌血流量
(8)总外周阻力＝血压(mmHg)×79.92÷心输出量(L/min)
(9)心肌耗氧量＝(动脉血氧量-冠状窦静脉血氧量)×冠脉血流量(ml/min)×10-2
(10)心肌氧利用率＝(动脉血氧量-冠状窦静脉血氧量)÷动脉血氧量×100
(11)心肌耗氧指数＝心率(beat/min)×血压(mmHg)×10-2
(12)血流量＝流速(cm/sec)×3.14×半径(cm)2×60(sec)
2结果
2.1对血压、心率的影响
结果如表12所示，与给药前及NS对照组比较，牡荆素各剂量组对麻醉犬血压、心率无明显影响(P＞0.05)。
2.2对犬左室内压的影响
结果如表13所示，与用药前比较，牡荆素4，2mg·kg-1剂量组大鼠左室内压有下降趋势，但尚无统计学差异；而与NS对照组比较，牡荆素2mg·kg-1剂量组在给药后15～45min时段内能明显降低犬左室内压，且疗效优于阳性对照药。
2.3对犬冠脉流量、心输出量的影响
结果如表14所示，牡荆素4mg·kg-1剂量组犬冠脉流量与心输出量较用药前及NS对照组均明显增加，牡荆素2mg·kg-1剂量组冠脉流量在给药后15min时较NS对照组明显增加，并一直持续至45min，其心输出量与用药前比较明显增加。提示，牡荆素可增加犬冠脉流量及心输出量。
2.4犬冠脉阻力、总外周阻力的影响
结果如表15所示，牡荆素4mg·kg-1剂量组给药后45min时即可明显降低冠脉阻力，并一直持续至90min，总外周阻力在用药后60min时亦出现明显下降，并一直持续至120min；与NS对照组比较，牡荆素4，2，1mg·kg-13个剂量组均可不同程度地降低冠脉阻力，牡荆素4，2mg·kg-1剂量组还可在用药后120min时降低总外周阻力，差异均具有显著性。
2.5对犬心搏出量、心搏指数的影响
结果如表16所示，牡荆素4mg·kg-1剂量组给药后120min时可明显增加犬心搏出量和心搏指数，与用药前和NS对照组比较，均具有显著差异；牡荆素2mg·kg-1剂量组给药后60min时心搏出量和心搏指数均较用药前明显增加，并一直持续至120min时。
2.6对犬心脏指数、左室作功的影响
结果如表17所示，牡荆素2mg·kg-1剂量组给药后使心脏指数持续升高，且在45~60min时间段使左室作功有明显增加，而牡荆素4mg·kg-1剂量组心脏指数较用药前及NS对照组比较均有升高，但对左室作功无明显影响(P＞0.05)。
2.7对犬每分钟百克心肌血流量、心肌耗氧指数的影响
结果如表18所示，与NS对照组比较，牡荆素4，2，1mg·kg-13个剂量组给药后均能不同程度地增加每100克心肌血流量，但对心肌耗氧指数无明显影响(P＞0.05)。
2.8对犬心肌耗氧量、心肌氧利用率的影响：
结果如表19所示，除牡荆素1mg·kg-1剂量组心肌氧利用率较NS对照组有所降低外，其余各剂量组对麻醉犬心肌耗氧量、心肌氧利用率均无明显影响(P＞0.05)。
表12 牡荆素对犬血压(mmHg)和心率(beat/min)的影响(
±s：n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 血压 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 76.0±9.188.8±12.077.4±9.967.4±14.979.1±11.6 | 83.1±12.196.8±3.3△74.2±20.073.2±15.784.0±15.6 | 81.3±12.696.2±1.7△73.1±24.475.0±15.887.0±27.5 | 75.1±21.891.1±7.975.3±21.179.2±10.293.4±30.9 | 80.5±11.684.9±10.465.3±21.876.5±15.585.3±24.5 | 73.2±11.285.2±9.561.4±26.275.1±14.480.9±22.6 | 76.9±14.583.9±9.160.7±27.264.4±16.485.1±21.6 | 81.1±13.279.5±6.967.2±27.765.5±18.083.8±24.4 |
| 心率 | -15421 | 169.2±13.8153.2±38.8151.0±33.5154.0±21.7167.2±27.9 | 167.3±17.6151.2±38.0150.0±29.1150.2±25.3164.3±23.6 | 166.3±20.4152.7±38.9143.0±29.8155.0±29.8164.5±24.5 | 163.8±21.4153.2±38.0142.7±29.4165.5±35.9163.0±23.8 | 161.3±23.3156.0±42.0137.2±33.6162.0±36.0160.0±22.6 | 160.2±24.9152.8±39.1136.7±31.9151.0±27.7151.0±21.5 | 159.3±25.7152.8±37.5135.7±31.6145.5±31.9153.2±21.3 | 162.3±26.9163.0±35.8133.0±30.2146.5±31.0154.0±22.5 | |
与用药前比较，无显着性差异；与NS组比较，△P＜0.05。
表13牡荆素对左室内压(mmHg)的影响(
±s；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 左室内压 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 114.0±11.6113.3±24.0121.5±24.5100.8±13.8119.9±42.5 | 116.9±31.0122.9±22.2103.4±44.785.6±20.7110.5±47.9 | 124.9±10.8119.5±27.496.2±53.989.9±29.0*109.7±50.7 | 130.2±15.0119.7±28.9102.9±45.481.2±39.1*119.0±56.9 | 123.1±20.7114.1±27.292.0±47.486.9±33.0*117.7±54.6 | 118.8±22.4122.9±28.890.6±47.488.1±31.9117.8±45.0 | 121.6±32.5111.5±19.988.5±47.684.6±30.5120.1±45.2 | 120.4±33.199.6±23.190.4±42.283.8±34.8105.3±38.2 |
与用药前比较，无显着性差异：与NS组比较，△P＜0.05。
表14 牡荆素 对犬冠脉流量(ml/min)和心输出量(L/min)的影响(
±s ；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 冠脉流量 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 80.03±17.1677.12±12.5383.40±18.2694.40±17.2290.16±15.83 | 83.84±21.1197.67±15.63△105.05±20.3099.12±10.1597.24±6.09 | 79.79±19.2596.08±22.50100.49±7.32*102.87±8.81*97.69±8.44 | 79.97±20.50101.84±19.75△106.70±9.87△*111.02±24.30*102.05±13.93 | 78.10±17.3596.35±17.34100.20±8.66*107.07±20.64*119.73±30.44* | 82.97±24.9992.13±13.25103.56±11.27△97.88±13.91117.54±29.19 | 86.90±27.1687.68±15.10105.48±12.69105.77±18.46117.85±26.73 | 86.44±25.5790.20±14.52105.90±13.72103.72±11.33115.36±31.84 |
| 心输出量 | -15421 | 4.211±1.5033.440±0.7733.157±0.7332.943±0.4243.869±1.465 | 3.712±0.9283.548±0.8853.242±0.5593.741±0.581△3.831±1.112 | 3.620±0.7193.173±0.6273.762±0.4893.629±0.567△3.635±1.147 | 3.597±0.8203.626±13484.032±0.561△3.450±0.7293.633±1.212 | 3.700±0.8633.616±0.5203.746±0.7783.911±0.5824.726±1.542 | 3.899±0.8603.986±0.7714.155±0.596△3.941±0.478△△4.874±1.572 | 3.544±0.6333.911±0.6344.365±0.391△△**4.231±0.979△4.403±0.923 | 3.562±0.5504.204±0.7664.844±0.537△△**4.282±0.8484.295±1.028 | |
与用药前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与NS对照组比较，**P＜0.01
表15牡荆素对犬冠脉阻力(mmHg/ml/100g/min)和总外周阻力(达因.s.cm3)的影响(
±s；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 冠脉阻力 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 0.55±0.070.64±0.190.53±0.180.39±0.13*0.42±0.16 | 0.58±0.050.56±0.170.38±0.10**0.38±0.06**0.40±0.15* | 0.59±0.040.57±0.140.38±0.07**0.38±0.09**0.40±0.13** | 0.54±0.120.50±0.150.38±0.08*0.39±0.140.41±0.12 | 0.60±0.050.49±0.120.34±0.06△**0.38±0.14**0.32±0.05** | 0.53±0.130.52±0.150.31±0.10△**0.41±0.120.31±0.06** | 0.53±0.120.54±0.180.30±0.12△**0.33±0.14*0.32±0.06** | 0.54±0.130.49±0.010.34±0.14*0.34±0.15*0.32±0.06** |
| 总外周阻力 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 1631±7392139±5312049±5401862±4501848±712 | 1866±4422316±6611891±6461607±4931875±546 | 1860±4992507±5121571±5431682±4452082±863 | 1731±6202197±6891501±4021899±4332222±962 | 1800±4051892±2031454±5561568±2781563±685 | 1547±3441737±2071190±479△1538±3581500±751 | 1756±3181749±3311135±540△*1295±5471644±638 | 1834±2681555±295△1141±528△*1245±366△**1716±802 |
与用药前比较，△P＜0.05；与NS对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表16牡荆素对犬心搏出量(ml/beat)和心搏指数(L/beat/m2)的影响(
±s；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 心搏出量 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 24.92±8.5323.90±8.4722.11±7.7819.30±3.1924.02±11.24 | 22.33±5.7225.49±10.8522.40±6.2025.61±6.4523.86±8.09 | 22.11±5.2522.88±11.1227.36±6.6824.57±8.0922.72±8.73 | 22.29±5.7026.33±15.0329.30±6.6822.20±9.1422.61±7.72 | 23.37±6.3525.33±9.9330.26±15.4325.49±8.7729.67±8.24 | 24.96±7.0927.08±5.9632.42±11.3427.03±6.97△32.14±8.24 | 23.03±7.2727.27±9.3734.26±10.9030.40±9.62△29.55±8.73 | 22.66±6.7026.67±6.1738.38±10.89△*29.72±5.66△△28.69±9.73 |
| 心搏指数 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 55.76±19.0853.47±18.9549.47±17.4143.17±7.1453.74±25.14 | 49.94±12.7957.02±24.2750.11±13.8857.29±14.4453.38±18.09 | 49.45±11.7551.18±24.8761.20±14.9554.96±18.1050.83±19.54 | 49.86±12.7458.90±33.6365.55±14.9449.67±20.4450.59±17.27 | 52.28±14.2256.67±22.2267.71±34.5257.02±19.6266.38±18.43 | 55.83±15.8560.58±13.3372.52±25.3760.47±15.59△71.89±18.44 | 51.53±16.2761.01±20.9676.64±24.3868.01±21.52△66.12±19.54 | 50.69±14.9959.67±13.8085.85±24.36△*66.49±12.67△△64.19±21.78 |
与用药前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01：与NS对照组比较，*P＜0.05
表17 牡荆素 对犬心脏指数(L/min/m2)和左室作功(kg.m/min/m2)的影响(
±s ；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 心脏指数 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 9.42±3.367.70±1.737.06±1.646.58±0.958.66±3.28 | 8.30±2.087.94±1.987.25±1.258.37±1.30△8.57±2.49 | 8.10±1.617.10±1.408.42±1.098.12±1.278.13±2.57 | 8.05±1.838.11±3.029.02±1.25△7.72±1.638.13±2.71 | 8.28±1.938.09±1.168.38±1.748.75±1.30△△10.57±3.45 | 8.72±1.928.92±1.729.30±1.33△8.82±1.07△△10.90±3.52 | 7.93±1.428.75±1.429.76±0.87△△*9.47±2.19△9.85±2.06 | 7.97±1.239.40±1.7210.84±1.20△△**9.58±1.90△△9.61±2.30 |
| 左室作功 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 9.81±4.419.27±2.617.32±2.095.90±1.809.09±3.40 | 9.41±3.1010.41±2.557.09±2.108.10±1.919.44±2.11 | 8.78±1.889.26±1.788.23±3.318.14±2.099.11±2.46 | 8.09±3.079.97±3.829.18±3.358.20±2.129.97±3.28 | 8.99±2.639.35±2.147.14±2.829.09±2.53△12.22±5.85 | 8.53±2.2410.39±3.037.60±4.138.86±2.04△11.39±3.91 | 8.28±2.659.87±1.857.65±3.637.89±2.0010.98±2.86 | 8.79±2.349.95±1.339.40±3.758.45±3.5410.21±1.69 |
与用药前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与NS对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表18 牡荆素 对犬每分钟百克心肌血流量(ml/100g/min)和心肌耗氧指数的影响(
±s；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | ||||||
| 5 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | ||||
| 每百克心肌血流量 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 138.7±19.2144.2±28.6155.4±37.4191.1±78.0210.4±69.9* | 144.7±24.6185.1±48.6202.1±66.5196.3±48.3*225.9±64.9* | 137.9±22.6178.8±45.6190.7±41.8*206.9±67.9*228.2±71.0* | 137.7±21.9189.9±40.4△202.6±47.0*220.9±71.9*238.8±78.1* | 135.5±22.2179.7±37.4190.8±45.0*213.6±67.6*276.5±83.3** | 142.7±30.7173.0±36.8197.2±48.8*199.7±80.6271.5±82.5** | 148.6±31.2165.0±40.0196.8±32.2*214.8±83.4273.3±82.8** | 156.4±37.5168.7±35.0198.3±38.03210.88±79.8259.6±67.6** |
| 心肌耗氧指数 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 129.06±22.50134.44±34.80117.98±33.76105.36±33.52132.44±29.44 | 140.74±33.18146.62±37.64113.20±44.00111.87±37.43137.01±26.11 | 137.12±34.54146.93±37.36108.53±51.09118.17±39.71141.49±43.70 | 126.52±46.13141.11±42.59110.38±43.74133.43±42.39154.02±60.14 | 131.22±31.08132.92±41.0792.64±42.53126.82±46.28138.18±47.26 | 118.52±33.27130.85±38.5888.14±47.88115.12±38.49122.60±37.21 | 123.23±34.07128.64±35.1586.06±47.9995.84±43.23132.01±41.60 | 132.81±35.87130.28±33.4194.10±50.9297.21±40.60130.43±42.91 |
与用药前比较，无显著性差异；与NS对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表19牡荆素对犬心肌耗氧量(ml/100g/min)和心肌氧利用率(％)的影响(
±s；n＝6)
| 指标 | 组别 | 剂量(mg.kg-1) | 给药前 | 给药后不同时间(min) | |
| 30 | 60 | ||||
| 心肌耗氧量 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 47.04±11.7741.51±7.9748.78±14.0458.37±15.1650.28±11.11 | 49.17±12.2755.98±6.33△△60.58±12.6963.42±15.3158.10±9.08 | 49.97±16.3353.22±6.20△62.39±18.1057.20±15.369.46±20.96 |
| 心肌氧利用率 | NS葛根素牡荆素 | -15421 | 63.67±8.5257.14±8.0962.32±6.2267.42±5.6557.54±7.03 | 65.54±3.1759.99±7.7960.48±9.3565.30±5.2560.32±3.85* | 65.09±2.3662.16±7.2663.74±8.8664.79±5.3360.43±6.60 |
与用药前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01：与NS对照组比较，*P＜0.05.
实施例6：牡荆素对血淤症大鼠血液流变学相关指标的影响
1方法
48只大鼠(体重350g～450g，♀♂各半)，随机分为6组：正常组、模型组(以上两组给予等容积的生理盐水)、牡荆素(6，3，1.5mg·kg-1)、葛根素 阳性对照组(30mg·kg-1)。iv连续给药6d，于第5次给药后，除正常组外，各组大鼠sc盐酸肾上腺素O.8mg·kg-1，间隔4h后再注射1次，共2次，在第2次注射肾上腺素之前，将大鼠置于0～4℃冰水中浸泡5min，造成血瘀证模型。禁食24h后，于手术前20min给药1次，以10％水合氯醛(300mg·kg-1，ip)麻醉，仰位固定，颈总动脉插管取血，肝素钠生理盐水溶液(肝素500u/ml)按l∶9抗凝，检测血液流变学的各项指标。
2结果
如下表所示，与Sham组比较，模型组大鼠全血高切、中切及低切粘度值及血浆粘度值均显著增高，出现异常，同时RBC变形指数显著降低。而牡荆素6mg·kg-1剂量组明显降低全血高切、中切、低切粘度值和血浆粘度值，并且牡荆素6，3，1.5mg·kg-13个剂量组对RBC变形指数的异常降低有显著抑制作用。对APTT，TT，PT各组间均未见明显差异，提示牡荆素 具有改善血淤症大鼠血液流变学的作用。
表20 牡荆素对血瘀症大鼠血液流变学相关指标的影响(
n＝8)
| 组别 | 剂量mg.kg-1 | 全血粘度值(mPas) 血浆粘度值 | RBC变形指数 | ||||
| 切变率(l/s) (mPas) | |||||||
| 200 | 30 | 5 | 1 | 100 | |||
| ShamModel牡荆素葛根素 | --631.530 | 3.89±0.125.42±1.18△△4.24±0.39*4.40±0.48*5.27±0.524.06±0.48** | 5.01±0.227.28±2.05△△5.50±0.57*5.91±0.626.951±0.675.09±0.55* | 8.26±0.4412.59±4.38△9.06±1.12*10.11±1.2611.91±1.368.42±1.04* | 17.30±2.8028.07±9.77△△19.74±2.80*22.58±4.0426.52±3.9418.01±2.54* | 1.43±0.121.98±0.34△△1.58±0.16**1.60±0.14*1.63±0.14*1.59±0.12** | 0.91±0.150.74±0.04△△0.93±0.12**0.90±0.12**0.80±0.070.87±0.013* |
与Sham组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(续)表20 牡荆素对血瘀症大鼠血液流变学相关指标的影响(
n＝8)
| 组别 | 剂量(mg．kg1) | APTT(sec) | TT(sec) | PT(sec) |
| ShamMor牡荆素葛根素 | --631.530 | 22.86±3.4020.90±1.2619.24±4.0619.28±1.3920.79±6.2121.12±1.94 | 36.06±3.2036.20±0.8632.41±5.0035.16±3.4835.79±9.2036.09±5.98 | 18.12±1.4418.46±0.4218.28±0.5918.28±1.7019.16±0.7918.30±0.95 |
与Sham组比较，P＞0.05；与模型组比较，P＞0.05
实施例7：牡荆素对血栓形成的影响
1方法
50只大鼠随机分成NS对照组、牡荆素6，3，1.5mg·kg-13个剂量组及葛根素30mg·kg-1阳性对照组，共5组，♀♂皆可。ip10％水合氯醛(0.3ml·100g-1)麻醉后，颈部正中切口，分离左颈总动脉和右颈外静脉。在一长15cm、内径为1mm的聚乙烯管中置入一根长约5cm的已称重丝线，以50U·ml-1肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管。将该聚乙烯管一端插入右颈外静脉，另一端插入左颈总动脉，打开动脉夹，血液自左颈总动脉流入右颈外静脉，开放血流15min后中断血流，迅速取出聚乙烯管内附血栓的丝线称重，然后放入85℃烤箱中烤至恒重后称重，减去丝线重量分别得血栓的湿重和干重。各组开放血流前20min分别iv NS或相应的药物。
2结果
结果如表21所示，大鼠颈总动脉-静脉环路可致血栓形成。与30mg.kg-1葛根素阳性药结果相似，牡荆素6，3mg·kg-1剂量组可明显降低血栓的干重，对血栓湿重虽有降低趋势，但差异尚无统计学意义。
表21 牡荆素对大鼠颈总动脉-静脉环路致血栓形成的影响(
n＝10)
| 组别 | 剂量(mg·kg-1) | 血栓湿重(Δmg) | 血栓干重(Δmg) |
| 对照组牡荆素葛根素 | -631.530 | 8.31±2.317.90±2.008.17±1.718.01±1.918.11±2.74 | 1.08±0.570.66±0.66*0.59±0.25*0.75±0.400.58±0.49* |
与对照组比较，*P＜0.05
Claims (1)
1、一种具有下列结构式的牡荆素在制备抗心肌缺血缺氧药物中的应用：
牡荆素(Vitexin)MW＝432.40。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2006100949074A CN1935150A (zh) | 2006-06-22 | 2006-06-22 | 牡荆素在制备具有抗心肌缺血作用药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2006100949074A CN1935150A (zh) | 2006-06-22 | 2006-06-22 | 牡荆素在制备具有抗心肌缺血作用药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1935150A true CN1935150A (zh) | 2007-03-28 |
Family
ID=37953012
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006100949074A Pending CN1935150A (zh) | 2006-06-22 | 2006-06-22 | 牡荆素在制备具有抗心肌缺血作用药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1935150A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237522A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-01-13 | 南京师范大学 | 一种用花椒植物为原料制备牡荆素的方法 |
| EP3485894A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Italfarmaco SpA | Combination of officinal plants and their use in the treatment and/or prevention of sleep disorders |
-
2006
- 2006-06-22 CN CNA2006100949074A patent/CN1935150A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237522A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-01-13 | 南京师范大学 | 一种用花椒植物为原料制备牡荆素的方法 |
| EP3485894A1 (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Italfarmaco SpA | Combination of officinal plants and their use in the treatment and/or prevention of sleep disorders |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |