CN100496539C - 一种治疗冠心病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗冠心病的药物及其制备方法，属于中药领域。它是由下列重量份的原料药制成的：抱茎苦荬菜900～1100份，葛根700份～800份，醋炙延胡索450份～550份。本发明在中医理论指导下，以活血化瘀、行气止痛为治疗原则组成的处方，用于胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫黯，脉涩。经临床多年应用，对手气滞血瘀型冠心病心绞痛具有明显的疗效，本发明组方合理，工艺及质量标准明确、可控，制剂稳定，药效作用明确、毒副作用低，临床服用量小，可靠、方便。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域。
背景技术
胸痹证(冠心病心绞痛)是临床上内科的常见病和多发病，其主要发病学基础是心肌供血不足导致的心肌损害，多发于中老年，流行病学调查表明，该病有低龄化倾向，也是目前死亡率较高的疾病，在欧美发达国家，因冠心病死亡者几乎占病死总数的50％，该疾病是临床上的常见病和多发病，美国全国有心肌缺血症状的患者达540万，每年发生心肌梗死者超过150万，死亡达50万以上。我国此类疾病的发生发展速度更是惊人，随着人们生活水平的提高，工作压力的增加，社会竞争的激烈，城市人群中冠心病的发病人数和住院人数已升至内科疾病的首位。
冠状动脉硬化性心脏病其发病学、病理学基础为冠状动脉供血不足所导致的心肌损伤，由于发病部位及程度不同，可表现胸闷、气短，心前区疼痛、如隐痛或绞痛、或伴有心率失常、心功能不全，甚至猝死。
因此心肌缺血性疾病的预防和治疗任务十分艰巨，开发用于心肌缺血性疾病治疗的药物，满足临床的需要，不仅有直接的经济效益，通过改善病人的心肌缺血的状况，提高人口健康水平同样具有广泛的社会效益。
发明内容
本发明提供一种治疗冠心病的药物及其制备方法，以满足心肌缺血性疾病的预防和治疗的临床需要，适用于胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫黯，脉涩的治疗。
处方中的中药均具有活血通脉、行气、止痛等作用；方中君药抱茎苦荬菜为长白山特有的中药材之一，性味苦，辛、微寒。具有凉血、活血、镇痛、镇静、解痉等功能，含有黄酮类化合物，以其成分生产的苦碟子注射液在治疗冠心病心绞痛方面疗效明显确切。深受冠心病患者的欢迎，已成为临床治疗该病的重要中药制剂。药理实验研究表明，抱茎苦荬菜可明显增加冠脉血流量，抱茎苦荬菜灌流给药可使离体豚鼠冠脉流量增加，增加麻醉犬冠脉流量，并能降低心肌耗氧量，静脉注射可对抗垂体后叶素引起的兔心肌缺血。抱茎苦荬菜可明显降低动物耗氧量，提高耐缺氧能力，对实验性心肌梗死有明显的治疗作用，明显的缩小心肌梗死区范围，降低病理性心电图的Q波出现率和ST段抬高，降低损伤心肌的AST、CK、LDH含量，改善心肌缺血。具有抗血小板聚集，抑制纤维蛋白溶解酶活性，并具有明显的镇痛、镇静作用，毒性较低，大鼠口服生药32g/kg，长期给药未见毒性反应。方中葛根为臣药：味甘，辛、性平，具有升阳通络，活血化瘀之功效，是治疗冠心病心绞痛的特选药物之一，有文献报道，葛根醇提浸膏片治疗冠心病心绞痛有效率达86％，对缺血心电图的改善率达44.4％，对急性心肌梗死有明显的疗效。葛根治疗冠心病的主要有效成为葛根总黄酮和葛根素，药理实验研究表明，葛根总黄酮(TPF)具有明显的扩张冠状动脉，降低血压、减慢心率，降低心肌耗氧量的作用，对缺血再灌注心肌损伤有明显的保护作用，并对心律失常有明显的改善作用。还具有抗血小板聚集，降低血脂、抗氧化等多种功能，是心血管系统疾病的最常用药物。醋炙延胡索为佐药：味辛、苦、性温，功能，活血、行气、止痛，该品长于止痛，尤宜气滞血瘀所致的疼痛，是治疗胸痹证的首选药物之一。其主要成分为延胡索甲素、乙素、四氢小檗碱等。药理实验研究表明，延胡索有明显的镇痛作用，延胡索乙素为镇痛的主要有效成分，延胡索还有明显的镇静和催眠作用，实验表明能明显的降低小鼠的自主活动，与巴比妥类药物有协同作用，并能对抗苯丙胺的兴奋作用；延胡索对心血管系统有明显的作用，延胡索提取物能明显的扩张离体家兔和在体猫的冠状动脉，降低冠状动脉阻力，增加血流量。减轻异丙肾上腺素诱发的大量心肌坏死，改善坏死区边缘缺血区的营养状态；及抗心律失常作用。延胡索提取物的毒理学研究表明，其毒性较低，小鼠口服LD50为100±4.35g/kg，长期毒性试验研究未见明显的毒性反应。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效：
抱茎苦荬菜900～1100份，葛根700份～800份，醋炙延胡索450份～550份。
优选为
抱茎苦荬菜1000份，葛根750份，醋炙延胡索500份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选的本发明药物活性组分的制备方法如下：
以上三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加6～10倍量水煎煮3次，每次为1～3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达60％～70％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入8～10倍量30％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入8～10倍量65％～75％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉。
优选为
以上三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加10、8、6倍量水煎煮3次，依次为3小时、2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达65％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入10倍量30％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
本发明在中医理论指导下，以活血化瘀、行气止痛为治疗原则组成的处方，用于胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫黯，脉涩。经临床多年应用，对于气滞血瘀型冠心病心绞痛具有明显的疗效，本发明组方合理，工艺及质量标准明确、可控，制剂稳定，药效作用明确、毒副作用低，临床服用量小，可靠、方便。临床成人口服剂量成药为0.05g·kg-1体重，含生药量：0.375g·kg-1体重。
具体实施方式
下面通过有关具体的实施例和试验对本发明作进一步的阐述，但不受限于此。
实施例1 本发明颗粒剂的制备
抱茎苦荬菜900克，葛根700克，醋炙延胡索450克。
以上三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加10、8倍量水煎煮2次，依次为3小时、2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达60％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根分别加入8、9、10倍量30％乙醇回流提取3次，依次为3小时、2小时，1小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入9倍量70％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，加入制备颗粒剂的常规辅料，制成颗粒剂。
实施例2 本发明胶囊剂的制备
抱茎苦荬菜1000克，葛根750克，醋炙延胡索500克。
以上三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加10、8、6倍量水煎煮3次，依次为3小时、2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达65％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入10倍量30％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，分装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3 本发明片剂的制备
抱茎苦荬菜1100克，葛根800克，醋炙延胡索550克。
以上三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加10、8、6倍量水煎煮3次，依次为3小时、2小时、2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达70％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入9倍量30％乙醇回流提取2次，每次3小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入10倍量65％乙醇回流提取3次，第一次3小时、第二次2小时、第三次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉；加入制备片剂的常规辅料，压片。
本发明药效学研究结果及评价。
实验材料
1、实验动物：
(1)Wistar大鼠，雌雄兼用，体重250—270克。由长春高新医学动物实验研究中心提供。合格证号：SCXK(吉)2003-0004。
(2)昆明小白鼠：雌雄各半，体重23—23g。由长春高新医学动物实验研究中心提供。合格证号：SCXK(吉)2003-0004。
(3)犬：普通健康家犬，雌雄不限。体重12-17kg。
2、实验药品：
(1)本发明药物，(以下简称蝶脉心通胶囊)：长春中医学院附属医院新药中心提供，规格：0.3g/粒，含生药7.5g。批号：030310。
(2)垂体后叶素注射液：上海禾丰制药有限公司。批号：010501。
(3)冠心丹参胶囊：规格：0.3g/粒，长春海王生物制药有限责任公司。批号：20030301。
(4)盐酸肾上腺素注射液：上海天丰药厂。批号：020302。
(5)肝素：上海生物化学制药厂出品(第二军医大学卫辉试剂厂)，配制浓度3％。
(6)氯化硝基四氮唑蓝：中国医药(集团)上海化学试剂公司，规格：0.25g/瓶，批号：20030102。
(7)SOD、MDA测试药盒：南京建成生物工程研究所提供。
3、实验仪器：
(1)生理记录仪：RM-6000型，日本光电公司。
(2)高速数据记录仪：ML-785 Powerlab/8sp型，澳大利亚。
(3)电磁血液流量计：MFV3200型，日本光电公司。
(4)人工呼吸机：3-C型，上海医疗器械厂。
(5)医用离心机：LDZ5-2型，北京医用离心机厂。
(6)电子称：MP120-1型，上海第二天秤仪器厂。
(7)多功能血液凝集仪：TYXN—96型，上海通用机电技术研究所。
(8)血液流变仪：BV-100型，北京泰诺德。
(9)生化分析仪：深圳迈瑞公司产品。
(10)体内血栓形成仪：BT-87-3型，包头医学院心血管研究室产品。
(11)恒温培养箱：C-5420型，美国。
(12)医学图像分析系统：BI-2000型，成都泰盟科技有限公司。
实验方法与结果
一、蝶脉心通胶囊对心肌缺血损伤模型保护作用的实验研究
(一)蝶脉心通胶囊对犬急性心肌缺血模型的影响
1、试验方法
选用健康家犬30只，雌雄兼用，体重12-17kg。随机分为5组。每组6只。
采用结扎犬冠状动脉前降支法(1)复制心肌缺血模型。
手术剥离左冠状动脉，于前降支的1/3至1/2，或下1/3选一结扎点穿一丝线，以备结扎。
记录一段各测试点(12个测试点，一个对照点)心外膜电位图。完毕后结扎法结扎冠状动脉。15分钟后描记各测试点心外膜电位图，作为给药前对照。然后经十二指肠给药，蝶脉心通胶囊给药组剂量分别为：高剂量组：1.0g·kg-1体重(折合生药7.5g·kg-1体重)，中剂量组：0.5g·kg-1体重(折合生药3.75g·kg-1体重)，低剂量组：0.25g·kg-1体重(折合生药1.87g·kg-1体重)。阳性对照组(冠心丹参胶囊)1g·kg-1体重，对照组给予同剂量蒸馏水。然后分别记录给药后30、60、120、180分钟的心外膜心电图，360分钟后处死动物取心脏。
观察指标：计算各标点的平均ST段抬高的mV值和ST段抬高的总毫米数(Σ-ST)，以结扎前后Σ-ST的差值表示心肌损伤的程度。以ST≥2mV的电极数为N-ST，表示心肌坏区的范围。
同时分别在冠状动脉结扎前，结扎后180min、360min经犬股动脉各取血一次。每次取血5ml，3000r/min离心10min，取血清，液氮速冻，置-80℃冰箱保存待测。测定血清磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)。
采用定量组织测定N-BT染色法(2)。于冠状动脉结扎后360min将心脏取下，用盐水冲洗，除去血污，剔除血管脂肪等非心肌组织，用滤纸吸去水分，称全心湿重。沿冠状沟切除心房，留下心室，称重。将心脏横切成约1cm厚的心肌片，用生理盐水洗干净。在左心室结扎区附近同一部位取心肌组织200mg，加冷生理盐水制成10％组织匀浆液，离心取上清，分光光度法测定心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。
切片心肌放入0.1％的硝基四氮唑兰(N-BT)。在37℃二氧化碳孵箱中温育5～7分钟。染色过程中不时搅拌染色液，使之与心肌有充分的接触机会。染色后立即用水冲洗，洗去多余的染料。数码相机拍摄照片后，医学图像分析系统扫描每片心肌的总面积和坏死区面积，累积计算心肌总坏死面积占整个心肌总面积的百分比。
2、试验结果
(1)对急性心肌缺血时心外膜电图的影响
蝶脉心通胶囊高剂量组(1.0g·kg-1)在给药30-120min内，心肌缺血区心外膜心电图ST段升高总毫米数(Σ-ST)明显低于同期模型对照组(P<0.05，P<0.01)。中剂量组(0.5g·kg-1)在给药60-120min内Σ-ST与同期模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)，低剂量组与模型组比较未见显著性差异(P>0.05)。阳性对照组(冠心丹参胶囊)动物心肌缺血时心外膜电图ST段升高总毫米(Σ-ST)在给药后60-120min与模型组比较有显著差异。提示蝶脉心通胶囊对犬心肌缺血程度(Σ-ST)有明显的改善作用。结果见表1。
对心肌缺血范围(N-ST)的影响观察表明，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1给药120min、180min心肌缺血范围(N-ST)与对照组比较有显著差异(P<0.05)，中剂量组和低剂量组与对照组比较未见显著性差异(P>0.05)，表明蝶脉心通胶囊对减小心肌缺血的范围有一定的作用。结果见表2。
(2)蝶脉心通胶囊对犬急性心肌缺血区范围的影响(染色法)
染色法观察心肌缺血区范围结果表明，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1和0.5g·kg-1及阳性对照组动物心肌坏死面积的百分比明显低于模型组(P<0.05)。低剂量组与模型组比较未见显著性差异(P>0.05)。同剂量蝶脉心通胶囊与阳性对照组(冠心丹参胶囊)比较无显著性差异。结果表明蝶脉心通胶囊有减小心肌梗死面积的作用。结果见表3。
表-3 蝶脉心通胶囊对犬急性心肌梗死面积的影响(x±s)
与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。
(3)蝶脉心通胶囊对心肌缺血模型动物血浆酶含量的影响
实验中分别于冠状动脉结扎前和结扎后180min和360min取血，生化分析检测血浆磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)含量变化。
结果表明，与结扎前比较，药后180分钟时，各组动物血清LDH均明显高于扎前，CK升高不明显，结扎后360分钟检测表明，各组动物的CK和LDH均明显高于结扎前。表明心肌缺血时伴有血清相关酶含量增加并与缺血时间有关。
组间差异比较表明，与对照组比较，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1组在药后180min和360min时血清CK、LDH含量均明显低于对照组，0.5g·kg-1组动物在药后180min时血浆LDH含量与对照组比较有显著性差异。药后360分钟时血清CK、LDH含量均明显低于对照组。0.25g·kg-1组在药后360分钟时血清CK、LDH含量均明显低于对照组。结果表明蝶脉通胶囊可明显降低心肌缺血损伤动物的血清酶含量，提示蝶脉通胶囊对心肌缺血损伤有一定的保护作用。结果见表4。
表-4 各组动物血清CK、LDH含量变化的比较(x±s，N＝6)
与结扎前比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
与模型组比较：※P<0.05，※※P<0.01。
(3)蝶脉心通胶囊对犬急性心肌缺血模型动物心肌组织SOD、MDA含量的影响
结果表明，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1组和0.5g·kg-1组动物心肌组织SOD活性明显高于同期对照组，0.25g·kg-1组与对照组比较未见显著性差异。MDA含量变化比较表明，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1组动物心肌组织MDA低于同期对照组，其它两组也有一定的下降趋势。表明蝶脉心通胶囊对心肌缺血代谢过氧化物产物的清除及减轻心肌继发性损伤有一定的作用。
表-5 蝶脉心通胶囊对心肌缺血模型动物血浆SOD、MDA含量的影响(x±s)
与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01
(二)蝶脉心通胶囊对异丙肾上腺素(ISOP)心肌缺血模型的影响
1、实验方法
选取标准II导联心电图正常的40只大鼠，雌雄兼用，体重250—270克，随机分成5组：对照组、阳性对照组(冠心丹参胶囊)、蝶脉心通胶囊高剂量组、中剂量组和低剂量组给药组。每组8只。
各组大鼠按实验设计剂量给药，蝶脉心通胶囊高剂量组口服给予大鼠给予蝶脉心通胶囊2g·kg-1体重(生药15·kg-1体重)；中剂量组1g·kg-1体重(生药7.5g·kg-1体重)，低剂量组0.5g·kg-1体重(含生药3.8g·kg-1体重)；阳性对照药组(冠心丹参胶囊)1g·kg-1体重。对照组给予同剂量蒸馏水。连续给药14天，并从给药第12天起，各组大鼠口服给药同时，经腹腔注射异丙肾上腺素10mg·kg-1体重。连续注射3天，后进行实验观察。
大鼠仰卧位固定在鼠固定台上，在清醒状态下记录标准II导联心电图。观察心电图的变化情况，以心电图J点上升(>1.5mv)，或T波低平(<波高50％)，或双向、倒置，或ST段下移(>0.5mv)。有其中一项即为心肌缺血阳性，计算各组动物心肌缺血发生率(％)。计算各组大鼠各S-T段变化的总毫伏数(Σ-ST)，即心肌缺血程度。
经腹主动脉取血，生化分析仪检测血浆磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。
心肌缺血发生率经X2检验，各组S-T段变化的总毫伏数比较用t检验。
2、实验结果：
(1)蝶脉心通胶囊对急性心肌缺血模型大鼠心肌缺血发生率的影响
结果表明，蝶脉心通胶囊给药高剂量组和是剂量组大鼠心肌缺血发生率(％)明显低于对照组，低剂量组大鼠心肌缺血发生率(％)也有下降趋势。但无统计学意义，结果见表6。
表-6 对急性心肌缺血模型大鼠心肌缺血发生率(N-ST)的影响
与对照组比较*P<0.05。
(2)蝶脉心通胶囊对急性心肌缺血模型大鼠心肌缺血程度的影响
各组大鼠心肌缺血程度(Σ-ST)比较表明，蝶脉心通胶囊高剂量组和中剂量组及阳性对照组动物心肌缺血程度(Σ-ST)小于对照组。蝶脉心通胶囊低剂量组与对照组比较未见显著性差异。提示蝶脉心通胶囊对于大鼠静脉注射异丙肾上腺素所致的心肌缺血有改善作用。结果详见表7。
表7 蝶脉心通胶囊对急性心肌缺血程度(Σ-ST)的影响(x±s)
与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。
(3)蝶脉心通胶囊对急性心肌缺血模型大鼠心血浆LDH和CK含量的影响
结果表明：大鼠连续注射异丙肾上腺素，可造成明显的心肌损伤，表现为大鼠血浆中CK和LDH水平明显高于对照组。
与模型组比较，蝶脉心通胶囊2.0g·kg-1组和1.0g·kg-1组可明显降低实验性心肌缺血大鼠血浆中CK含量(P<0.05)，蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1组大鼠LDH水平低于模型组(P<0.05)，其它给药各组CK和LDH也有一定下降趋势，但统计学未见显著性差异(P>0.05)。提示蝶脉心通胶囊对于大鼠异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血性损伤有一的保护作用。结果详见附表8。
表8 蝶脉心通胶囊对心肌缺血大鼠血浆LDH和CK值的影响(x±s)
与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。
三、蝶脉心通胶囊对犬血液动力学的影响
1、实验方法
健康成年犬30只，雌雄兼用，体重12～17kg；随机分为5组。即(1)空白对照组；(2)蝶脉心通胶囊高剂量组(1.0g·kg-1体重)；(3)蝶脉心通胶囊中剂量组0.5g·kg-1体重)；(4)蝶脉心通胶囊低剂量组(0.25g·kg-1体重)。(5)阳性对照组(冠心丹参胶囊1.0g·kg-1体重)。
试验时犬经静脉注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1体重)麻醉，右侧卧位固定于手术台上，剪去颈部、胸部和后肢内侧的毛，分离股静脉插入静脉插管，以备输液；颈部正中切口，分离气管并做气管插管，以备连通人工呼吸机；分离颈总动脉，并插管连通八道生理记录仪血压测试系统；在左侧第4～5肋间横向切开皮肤，分离肌肉，切开胸腔，用开胸器撑开胸腔切口，暴露心脏，同时开动人工呼吸机。纵向切开心包膜，缝制心包篮，使心脏固定于适宜位置，然后分离升主动脉根部和左旋支冠状动脉，分别放置适宜内径的电子流量计探头，分别测量心输出量(CO)和冠状动脉血流量(CF)。将动脉插管内和心室插管内分别充满肝素生理盐水。动脉插管插入颈总动脉，测量动脉血压(BP)；左心室插管经左心室心尖部插入左心室心腔内测量左心室内压(LVSP)。将针状电极插入犬四肢皮下。记录第II导联心电图及测量心率(HR)。将左室内压电信号输入电子微分器测量左室内压变化速率(dp/dt)。上述各项指标同步记录于八道生理记录仪上，上腹部正中切口，分离十二指肠并做十二指肠插管，以备给药。手术完毕后，待动物基本稳定后，首先记录一段给药前上述指标的正常曲线，然后经十二指肠给药，剂量分别为1.0g·kg-1体重(折合生药7.5g·kg-1体重)，中剂量组：0.5g·kg-1体重(折合生药3.75g·kg-1体重)，低剂量组：0.25g·kg-1体重(折合生药1.87g·kg-1体重)。阳性对照组(冠心丹参胶囊)1g·kg-1体重，对照组给予同剂量蒸馏水。分别记录给药后30、60、120、180min上述各项观测指标变化，并对其变化的百分率进行统计学处理，组间差异的显著性检验用t-检验。
2、实验结果
(1)蝶脉心通胶囊对正常麻醉犬血压、心率的影响
连续观察表明，各组动物的血压均呈下降趋势，其中蝶脉心通胶囊1.0g·kg-1体重和0.5g·kg-1体重给药组动物血压在给药后60分钟后下降率分别为-12.53±3.09％，-11.10％±4.27，120分钟后为-14.48％±4.82、-11.18％±8.49，其下降幅度明显大于同期对照组。表明蝶脉心通胶囊对麻醉犬血压下降有一定的促进作用。其它剂量组不明显。详见表8。
给药后连续观察180min，各组动物给药前后心率未见显著性变化，结果表明：蝶脉心通胶囊对正常犬心率无明显的影响。结果详见表9。
(2)蝶脉心通胶囊对麻醉犬左室内压及左室内压最大上升速率(+dp/dt)的影响
给药后连续观察180min，蝶脉心通胶囊高剂量在给药30分钟后左室内压及左室内压最大上升速率(+dp/dt)均明显下降，与同期对照组比较有显著性差异，持续到120分钟。中剂量组在动物给药30分钟后左室内压及左室内压最大上升速率(+dp/dt)均明显下降，与同期对照组比较有显著性差异，持续到60分钟。低剂量组也有下降趋势，但与对照组比较未见显著性差异，提示蝶脉心通胶囊可降低犬左室内压及左室内压最大上升速率(+dp/dt)。结果见表10。
(3)蝶脉心通胶囊对麻醉犬主动脉流量的影响
结果表明，蝶脉心通胶囊高剂量给药组，药后30分钟和60分钟时主动脉流量与给药前比较分别增加10.74±16.40％和13.43±23.9％，明显高于同期对照组，120分钟时，主动脉流量与给药前比较虽然下降-7.18±9.95％，但与同期对照组(-25.51％±14.75)比较仍有显著性差异；中剂量组药后30分钟和60分钟时主动脉流量与给药前比较分别增加3.51±6.77％和1.52±5.9％，120分钟时，主动脉流量与给药前比较虽然下降-9.77％±8.81％，但与同期对照组(-25.51％±14.75)比较仍有显著性差异；结果表明蝶脉心通胶囊可增加犬主动脉流量。结果见表12。
(4)蝶脉心通胶囊对麻醉犬冠状动脉流量的影响
冠状动脉血流量监测表明，蝶脉心通胶囊高剂量组：给药后30min、60min、120min时，冠状动脉流量与给药前比较分别增加13.13±11.99％、22.40±13.40％、+5.73±25.10％，而同期对照组冠状动脉流量与给药前比较分别下降-5.22±14.38、-15.40±14.68、-21.64±13.19，二者比较有显著性差异。中剂量组：给药后30min、60min、120min时冠脉流量与给药前比较分别增加5.73±25.10％，而同期对照组下降8.9％，药后60min时冠状动脉流量变化率分别为+1.08±10.19％、+3.68±17.65％，-0.17±18.58％，明显高于同期对照组。提示蝶脉心通胶囊能明显增加冠状动脉流量。见表13。
(5)蝶脉心通胶囊对麻醉犬总外周阻力的影响
结果表明，高剂量组和中剂量组动物在给药后30min、60min、120min时血管总外周阻力均明低于同期对照组，低剂量组总周阻力与对照组比较未见显著性差异。表明蝶脉心通胶囊可降低实验动物血管总外周阻力。见表15。
(6)蝶脉心通胶囊对麻醉犬心脏指数的影响
从数据中表看出蝶脉心通胶囊对犬心脏指数影响。给药前后比较表明，蝶脉心通胶囊高剂量组和中剂量组在给药后30min、60min、120min可明显增加动物心脏指数，表明蝶脉心通胶囊对心脏功能有明显的调节作用。见表16。
(7)蝶脉心通胶囊对麻醉犬心肌耗氧量的影响
给药后连续观察觉180min，结果表明，蝶脉心通胶囊高剂量组犬在药后30min、60min和120min明显降低心肌耗氧量，中剂量组在药后30min、60min明显降低心肌耗氧量，低剂量组与对照组间无显著差异。结果表明，蝶脉心通胶囊可不同程度的降低动物心肌耗氧量。见表17。
综上所述，蝶脉心通胶囊高剂量组和中剂量组可不同程度的降低血压、心室内压、心室内压上升速率，增加动物主动脉和冠脉流量、降低心肌耗氧量，增加心脏指数，降低总外周阻力，对动物心率无明显的影响。
四、蝶脉心通胶囊对瘀血模型动物血液流变学的影响
本试验以肾上腺素与冰水刺激为致瘀因素复制大鼠血瘀证动物模型，观察蝶脉心通胶囊对血瘀证模型动物全血不同切变率下的粘度变化及血浆粘度变化。
1、实验方法
(1)试验动物：选用Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重250-300g。随机分为6组，每组10只。
(2)试验药品：蝶脉心通胶囊(同前)。
(3)给药途径、方法及剂量：所有动物灌胃给药，每天灌胃给药一次。给药剂量分别为：蝶脉心通胶囊高剂量组：2g·kg-1体重(生药15g·kg-1体重)；中剂量组1g·kg-1体重(生药7.5g·kg-1体重)，低剂量组0.5g·kg-1体重(含生药3.8g·kg-1体重)；阳性对照药组(冠心丹参胶囊)1g·kg-1体重。模型组给予同剂量蒸馏水。每天灌胃1次，连续灌胃给药14天。
(4)血瘀证模型的复制：于末次给药后30分钟造模，除空白组外，其它各组动物经皮下注射盐酸肾上腺素1mg/kg。2小时后，将动物放入冰水中(4℃)浸泡5分钟，取出，2小时后再次注射同剂量盐酸肾上腺素。禁食20小时后，在乙醚麻醉下经腹主动脉穿刺取血，肝素抗凝。血液流变仪测试全血粘度、血浆粘度。
各组测试结果数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
(1)蝶脉心通胶囊对血瘀证模型动物全血粘度的影响
结果表明，大鼠在肾上腺素及冰水刺激下，全血粘度、血浆粘度与对照组比较均明显升高。表明皮下注射盐酸肾上腺素加冰水刺激可造成动物急性血流循环障碍。
与模型组比较，在同样造模的条件下，蝶脉心通胶囊(高剂量和中剂量)给药组及阳性药对照组动物高切变率、中切变率、低切变率下的粘度的全血粘度与模型组比较均显著性降低。提示蝶脉心通胶囊可降低瘀血动物模型血液高粘状态，改善血液循环，有利于缺血心肌的血液供应。结果见表18。
表-18 蝶脉心通胶囊对血瘀证模型动物全血粘度的影响(x±s)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01***P<0.001。
与对照组比较：※P<0.05，※※P<0.01 ※※※P<0.001。
五、蝶脉心通胶囊对血瘀证模型动物血浆粘度的影响
血浆粘度观察表明，模型组动物血浆粘度明显升高，与模型组比较，蝶脉心通胶囊高剂量组和中剂量组动物血浆粘度明显降低，表明蝶脉心通胶囊可降低瘀血模型动物血浆粘度，改善血液循环。结果见表19。
表-19 蝶脉心通胶囊对瘀血动物模型血浆粘度的影响(x±s)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01 ***P<0.001。
与对照组比较：※P<0.05，※※P<0.01 ※※※P<0.001。
六、蝶脉心通胶囊抗缺氧作用的试验研究
(一)蝶脉心通胶囊对缺氧环境下小鼠生存时间的影响
本实验采用容器密闭法，观察单位体积内小鼠无氧气补给情况下动物的存活时间，结果表明，蝶脉心通胶囊(3g·kg-1体重、2g·kg-1体重)给药动物在缺氧境下的存活时间明显长于空白对照组，表明蝶脉心通胶囊可以不同程度的提高动物耐缺氧能力。
(二)蝶脉心通胶囊对甲状腺素耗氧动物模型动物的影响
结果表明，与模型组比较，蝶脉心通胶囊给药各组动物的存活时间均明显延长，提示蝶脉心通胶囊可提高耗氧模型动物的耐氧能力。
二、毒理学研究综述
(一)蝶脉心通胶囊动物急性毒性试验资料综述
为了解蝶脉心通胶囊一天内大剂量给药对实验动物安全性的影响，根据毒理学试验观察的要求，进行相关的试验观察，试验中根据预试验情况，分组给药，小鼠高剂量组未见死亡，因此无法计算该制剂的半数致死量(LD50)。试验改为动物的最大耐受量(MTD)的测定。结果受试动物口服蝶脉心通胶囊的MTD为32g·kg-1体重(折合生药量为227.2g·kg-1体重)，相当于成人每日用量0.05g·kg-1体重(生药量0.35g·kg-1体重)的640倍，未见毒性反应及动物死亡。根据统计学Wright化法则，可以推测出蝶脉心通胶囊口服给药的LD50必大于32g·kg-1体重。表明该药口服给药安全性较大。
(二)蝶脉心通胶囊动物长期毒性试验资料综述
本试验用Wistar大鼠，经口服(灌胃)分别给予蝶脉心通胶囊5.0g·kg-1体重(折合生药量：37.5g·kg-1体重)、2.5g·kg-1体重(折合生药量：18.75g·kg-1体重)、1.25g·kg-1体重(折合生药量：9.37g·kg-1体重)。分别相当于临床拟用剂量(0.05g·kg-1体重，生药量：0.375g·kg-1体重)的100倍、50倍和25倍，连续灌胃给药26周，可逆性观察2周。
结果表明，经给药期及停药后可逆性观察，受试动物一般状态良好，大鼠食量各组间无显著性差异，体重增长基本一致，粪便性状未见异常。血常规及血液生化检测均表明该制剂对受试动物血常规、肝功能、肾功能均无不良影响。肉眼及显微镜下病理学检查均未见与药物毒性有关的病理变化。停药后无继发性毒性反应发生。
试验结果提示，在相当于临床拟用剂量100、50、25倍的剂量下给药观察26周(疗程4周)及可逆性观察2周。受试动物未见与药物毒性有关的毒性反应。提示该制剂口服安全性较大。
Claims (4)
1、一种治疗冠心病的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成的：抱茎苦荬菜900～1100份，葛根700份～800份，醋炙延胡索450份～550份。
2、如权利要求1所述的治疗冠心病的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：抱茎苦荬菜1000份，葛根750份，醋炙延胡索500份。
3、如权利要求1或2所述的治疗冠心病的药物的制备方法，包括以下步骤：方中三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加6～10倍量水煎煮3次，每次为1～3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达60％～70％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入8～10倍量30％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入8～10倍量65％～75％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉。
4、如权利要求3所述的治疗冠心病中风的药物的制备方法，包括以下步骤：方中三味，取1/3量延胡索粉碎成细粉；抱茎苦荬菜分别加10、8、6倍量水煎煮3次，依次为3小时、2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至50℃测相对密度1.10-1.15的清膏，加入乙醇使醇浓度达65％，搅拌均匀，4℃静置24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；葛根加入10倍量30％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；剩余延胡索加入8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩至50℃测相对密度1.30-1.35的稠膏；延胡索细粉与上述3种稠膏混匀，减压干燥，粉碎成细粉。
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| CNB2007100556845A CN100496539C (zh) | 2007-05-25 | 2007-05-25 | 一种治疗冠心病的药物及其制备方法 |
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