CN1933827B - 亚甲基酰胺衍生物在制备治疗和/或预防心力衰竭的药物中的用途 - Google Patents

亚甲基酰胺衍生物在制备治疗和/或预防心力衰竭的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示取代的亚甲基酰胺衍生物，
Figure B05808722020060922A000011
在治疗和/或预防心血管疾病如冠脉阻塞和心力衰竭中的用途。特别是，本发明涉及通式(I)所示取代的亚甲基酰胺衍生物在治疗和/或预防治疗心力衰竭中的内皮功能障碍中的用途。

Description

亚甲基酰胺衍生物在制备治疗和/或预防心力衰竭的药物中的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的亚甲基酰胺衍生物在预防和/或治疗心血管疾病如冠脉阻塞和心力衰竭特别是预防和/或治疗心力衰竭中内皮功能障碍中的用途。本发明的化合物在治疗慢性心力衰竭中的外周血管收缩增大上特别有用。
背景技术
尽管近数十年来心脏病学和心脏外科领域有了长足的进步，但是，心力衰竭仍然导致高的发病率和死亡率。
近五百万美国人罹患心力衰竭，在65岁以上老龄人中发病率为千分之十(Jessup et al.，2005，N.EngL J.Med，348(20)，2007-2018)。
在过去十年中，心力衰竭的住院治疗增加159％(Jessup et aL，2003，同上)。发病率如此递增的原因是人口老化、心脏病如急性心肌梗塞和非心脏疾病如癌症的治疗改善。
心力衰竭是心脏功能不全引起的体征和症状相互影响之结果。根據其发展的和累进的性质，专家们将心力衰竭从心力衰竭发生高危至心脏进行性结构异常至末期症状的过程定义为四个阶段(1-4)(Hunt et aL，2001，J.Jim.Coll.Cardiol.，38，2101-13)。
心力衰竭主要定义为心脏无力射血，不能对外周器官提供足够的灌注。心力衰竭不仅影响心肌，而且对外周循环产生很多不良影响，尤其当心力衰竭伴有继发于外周血管收缩的外周阻力增加时。血管收缩由不同因素形成，主要影响“非重要”脏器，如皮肤、肠和骨骼肌，以维持心输出量减少时“重要”脏器如脑或心脏的灌注。但是，这种初始的适应机制可长期地增加心脏后负荷(对心室收缩的抗力)和心脏作功，从而加重收缩异常，促使代偿性心力衰竭向非代偿性心力衰竭转变。心肌活动性的长期损伤或降低导致慢性心力衰竭(CHF)的发生。
内皮由位于血液和血管壁界面的单层细胞构成。内皮通过释放内皮衍生的 氧化亚氮(NO)在控制人血管紧张度和调节血小板和白细胞功能上起着重要作用。
通常由对血流量响应的内皮NO产生减少来评定内皮功能异常，内皮功能异常增强外周血管收缩从而增加外周阻力。实验和临床早期心血管疾病，包括长期心力衰竭，均显示内皮功能异常。
NO在控制血管紧张度、区域血流量和血压上起着主要作用。内皮细胞通过激活内皮NO合成(eNOS)而持续地释放NO。
血流量是对NO持续释放的主要生理刺激，导致血流依赖性血管舒张或血流介导的血管舒张(FMD)。通过血流介导的eNOS激活达到血流介导的血管舒张。组成型NO的产生对抗血管收缩因子如交感神经系统或血管收缩肽血管紧张素II或内皮素的影响，现已普遍被认为与循环中存在持久性强血管舒张效应有关。
NO的生理作用不限于血管舒张。事实上，内皮衍生的NO还通过增加血小板cGMP成为血小板聚集和粘附的有效抑制剂(Radomski等，1987，Br.J.Pharmacol.，92，639-646)。当NO以生理浓度产生时，还显示有效的抗炎效应，特别是抑制白细胞与内皮细胞的粘附。
内皮NO的产生减少，引起外周血管收缩和血小板聚集，分别导致继发性血管痉挛和血栓形成的危险增加。此外，设定NO对白细胞激活和粘附具有抑制效应，则内皮功能障碍被认为是局部血管炎症应答的引发因子之一，后者导致动脉粥样硬化的发生(Ross，1993，Nature，362：801-809)。
最近一些临床资料着重于内皮功能障碍、NO产生受损或eNOS基因突变或心血管疾病缺陷的作用。关于内皮功能障碍和动脉粥样硬化之间关系的假说受到一些流行病学研究的支持，这些研究表明，早期内皮功能障碍是动脉粥样硬化和冠心病发展的预警(Suwaidi等，2000，Circulation，101，948-954；Schachinger等，2000，Circulation，101，1899-1906；Perticone等，2001，Circulation，104，191-196)。最近的临床研究报告，eNOS基因突变缩短NOS在患者体内的半衰期，伴有心力衰竭患者无事件生存的劣化(McNamara等，2003，Circulation，107，1598-1602)，与eNOS缺陷小鼠的资料一致(Scherrer-Crosbie等，2001，Circulation，104，1286-1291)。
对通式(I)所示的取代的亚甲基酰胺衍生物作为蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)抑制剂特别是蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂进行了研究，用于治疗胰岛素耐性或高血糖介导的代谢疾病的治疗(WO 03/064376)。
蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)在调节蛋白质磷酸化上起着重要作用，代表激酶配对物。PTP通过催化胰岛素受体激酶细胞底物的脱磷酸作用来调节胰岛素与其受体的相互作用和受体后信号传导途径。PTP-1B的抑制剂在糖尿病治疗上是已知的(Moller等，2000，Current Opinion in Drug Discovery & Development3(5)，527-540)。
已经开发了几种心力衰竭治疗剂，如β-阻断剂、利尿剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Chin等，2001，Current Opinion inInvestigational drugs，2(7)，923-928)。
但是，心力衰竭的多因素和进行性性质为对心力衰竭的治疗干预和对心力衰竭新治疗方式的需求提供了多种可能性，尤其对于慢性心力衰竭而言。
以上列出的临床证据提示，外周阻力的增加部分是由于血管舒张影响的减弱，特别是持久的血流引起的氧化亚氮(NO)释放。
因此，外周NO产生的受损可能促使心力衰竭加重，药物介入以恢复心力衰竭时NO的产生可在此病中发挥有益的效应。
发明概述
本发明涉及通式(I)所示的亚甲基酰胺衍生物
Figure S05808722020060922D000031
在治疗和/或预防心血管疾病如冠脉阻塞和心力衰竭特别是治疗和/或预防慢性心力衰竭中内皮功能障碍中的用途。本发明的化合物在治疗慢性心力衰竭中的外周血管收缩上特别有用。
发明详述
以下段落提供构成本发明化合物的各种化学基团的定义，它们一致地应用 于整个说明书和权利要求书中，除非另外特别阐述的定义提供更宽的定义。
“PTP”是蛋白质酪氨酸磷酸酶，包括例如PTP1B、TC-PTP、PTP-β、DEP-1、LAR、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-κ、PTP-μ、VHR、hVH5、LMW-PTP、PTEN。
“C1-C12烷基”或“C1-C15烷基”指具有1-12个或1-15个碳原子的直链或支链一价烷基。该术语可举如下基团为例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、正壬基、正十二烷基、十三烷基、十五烷基、正戊基等，以及它们的直链或支链形式。
“芳基”指6-14个碳原子的不饱和芳香族碳环，具有一个单环(如苯基)或多个稠合环(如萘基)。较佳的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C12烷基芳基”指具有芳基取代基(包括苯基、苯乙基等)的C1-C12烷基。
“杂芳基”指单环杂芳基或二环或三环稠环杂芳基。杂芳基的具体例子包括可任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌啉基、喋啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C12烷基杂芳基”指具有杂芳基取代基的C1-C12烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“链烯基”指具有2-6个碳原子及至少1-2个烯基不饱和部位的链烯基。较佳的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“炔基”指具有2-18个碳原子及至少1-2个炔基不饱和部位的炔基，例如乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2CH≡CH)或-CH≡CH(C1-C16)烷基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括“C1-C12烷基”、“芳基”、“杂芳基”、 “C1-C12烷基芳基”、“C1-C12烷基杂芳基”。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括“C1-C12烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C12烷基芳基”、“C1-C12烷基杂芳基”。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。较佳的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR′，其中R、R’独立地包括“氢”或“C1-C12 烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。
“酰基氨基”指基团-NR(CO)R′，其中R、R’独立地包括“氢”或“C1-C12 烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“取代或未取代的”：除非关于各别取代基的定义限定，上述基团，如“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选地被选自以下组中的1-5个取代基所取代：“C1-C6烷基”、“C2-C6链烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵基”、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“氨基甲酸酯基”、“杂芳基”、“亚硫酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、“三卤代甲基”、“氰基”、“羟基”、“巯基”、“硝基”，等等。或者，所述取代也可包括以下情形：邻近取代基经历闭环作用，特别是涉及邻近的功能取代基时，从而形成例如内酰胺、内酯、环酐，也可以通过闭环例如为了获得保护基团而形成缩醛、硫代缩醛、缩醛胺。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C12 烷基”、被卤素取代的“C1-C12烷基”如-SO2-CF3基团、“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。
“亚硫酰基”指基团“-S(O)-R”，其中R选自H、“C1-C12烷基”、被卤素取代的“C1-C12烷基”如-SO-CF3基团、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C12烷基芳基” 或“C1-C12烷基杂芳基”。
“硫代烷氧基”指基团-S-R，其中R包括“C1-C12烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C12烷基芳基”或“C1-C12烷基杂芳基”。较佳的硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等。
“阻力动脉”指直径足够小(＜300μm)的动脉，对血管而言，这样的直径可明显地影响对血流的局部阻力及其调节。血流的主要外周阻力由阻力动脉提供，因此在主要器官系统的血压以及血流的控制和调节上十分重要。
术语“心力衰竭”包括诸如Jessup等(2003)描述的演变和进展的各个阶段。它包括例如心脏结构异常、舒张期心力衰竭和收缩期心力衰竭。
“药学上可接受的盐或复合物”指下面的具体通式(I)化合物的盐或复合物。这些盐的例子包括(但不限于)通式(I)化合物与无机碱如选自碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与有机碱如有机伯、仲或叔胺反应形成的碱加成盐。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、N-甲基-D-葡萄糖胺、N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺、氨基丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等的胺盐被认为在本发明的范围内。
还包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)或与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。
“药学活性衍生物”指给予受者后能直接或间接提供本说明书所述活性的任何化合物。术语“间接”也包含经内源性酶或代谢作用可转化为药物活性形式的药物前体。所述药物前体由活性药物化合物本身和化学掩蔽基组成。
“对映体过量”(ee)指通过不对称合成即涉及非消旋起始材料和/或试剂的合成或包括至少一种对映选择性步骤的合成所获得的产物，以此得到至少约52％ee的过量的一种对映体。在缺乏不对称合成的情况下，如通式(I)所示的取代亚甲基酰胺相应的酯，通常得到的是外消旋产物，然而，它们也具有PTP抑制活性。
所述结构式也包括它的互变异构体、几何异构体、如对映异构体、非对映 异构体的光学活性形式及其外消旋化合物，以及它们的药学上可接受的盐。较佳的通式(I)化合物的药学上可接受的盐是通式(I)化合物与药学上可接受的碱如N-甲基-D-葡萄糖胺、氨基丁三醇、钠、钾或钙的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物反应形成的碱加成盐。
本发明的亚甲基酰胺衍生物是通式(I)所示化合物：
通式(I)所示化合物也包括其几何异构体、光学活性形式(包括对映异构体、非对映异构体)及其外消旋化合物，以及它们的药学上可接受的盐和药学活性衍生物。
通式(I)中取代基R1、R2a、R2b和Cy定义如下：
R1选自取代或未取代的(C1-C15)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C2-C12)炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-8元)环烷基或杂环烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基芳基或取代或未取代的(C1-C12)烷基杂芳基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基-芳基/-杂芳基、取代或未取代的(C2-C12)炔基-芳基/-杂芳基；
R2a和R2b各自独立地选自H或取代或未取代的(C1-C12)烷基，R2a和R2b 较佳均为H；
Cy选自D和E；
D选自取代的噻吩基和取代的苯基，其中取代基选自苯基、噁二唑基或选自-NH-CO-R3，-SO2-NR3R3′和-CO-NR3R3′的一个或两个基团，其中R3和R3′各自独立地选自H、取代或未取代的(C1-C15)烷基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基、取代或未取代的(C2-C12)炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-8元)环烷基或取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基-芳基/-杂芳基、取代或未取代的(C2-C12)链烯基-芳基/-杂芳基、取代或未取代的(C2-C12)炔基-芳基/-杂芳基；
E选自芳基、杂芳基、(3-8元)-环烷基和杂环烷基，其中芳基、杂芳基、 (3-8元)-环烷基和杂环烷基可被任意取代的(C2-C18)炔基取代；
这样的芳基或杂芳基包括苯基、萘基、菲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、苯并(1，2，5)-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并嘧啶基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、嘧啶基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌啉基、喋啶基、呫吨基、苯并喹啉基、氧杂戊环基(oxolanyl)，吡咯烷基、吡唑烷基、2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯基(2H-benzo[d]1，3-dioxolenyl)、茚满基、咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷基(1，2，4-oxadiazolidinyl)、1，2，5-噁二唑烷基、1，3，4-噁二唑烷基或异噁唑烷基。
在一个优选的实施方案中，R2a和R2b为H。
在本发明的另一个优选实施方案中，R1为A，其中A选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-8元)杂环芳基，及取代或未取代的(3-8元)环烷基，特别是取代或未取代的苯基。
在另一个优选实施方案中，R1为通式-CH2-A或-CH2-CH2-A所示基团，其中A选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-8元)杂环芳基，及取代或未取代的(3-8元)环烷基。
特别是，A可为苯基、吡啶基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(benzo-1，3-dioxolenyl)、联苯基、萘基、喹喔啉基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或哌啶基，可任选地被选自以下组的1个或2个基团取代：氰基、卤素、NO2、(C1-C6)烷氧基、芳氧基或杂芳氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C12)烷基、可被任意卤代的(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、芳基、杂芳基、(3-8元)环烷基或杂环烷基、(C1-C12)烷基芳基或杂芳基、(C2-C12)链烯基芳基或杂芳基、(C2-C12)炔基芳基或杂芳基、-COR3、-COOR3、-CO-NR3R3’、NHCOR3，其中R3为(C1-C12)烷基或(C2-C12)链烯基，-SOR3、-SO2R3、-SO2NR3R3’，其中R3、R3’各自独立地选自H、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2- C12)炔基、芳基、杂芳基、(3-8元)环烷基或杂环烷基。
按照一个实施方案，Cy为D。
按照另一个实施方案，R3’为H，R3选自联苯基乙基、十二烷基、辛基、4-戊基苄基、4-苯氧基苯乙基、乙基噻吩-2-基、十五烷基、十三烷基、己氧基苯基、(2-乙基)-己基。
按照另一个实施方案，Cy为E。
按照还有一个实施方案，Cy为E，其中E选自苯基、吡啶基、萘基和苯并呋喃基，苯基、吡啶基、萘基和苯并呋喃基被B-R4取代，其中B为乙炔基，R4为取代或未取代的(C6-C16)烷基、取代或未取代的(3-8元)环烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷基-(3-8元)环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的(C1-C12)烷基苯基。
更特别的是，E为被B-R4取代的苯基，其中B为乙炔基，R4为取代或未取代的(C6-C16)烷基。
按照另一个实施方案，R2a和R2b均为H，R1为-CH2-A或-CH2-CH2-A，其中A为苯基或噻吩基，可任选地被氰基、卤素、甲氧基、羟基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代，而Cy为D，其中D选自噻吩基、苯基和联苯基；其中噻吩基、苯基和联苯基被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代，其中R3’为H，R3为(C7-C12)烷基，特别是(C8-C12)烷基，更特别地为十二烷基。
按照还有一个实施方案，R2a和R2b均为H，R1为-CH2-A或-CH2-CH2-A，其中A为苯基或噻吩基，可任选地被氰基、卤素、甲氧基、羟基、苯氧基、-NO2、三氟甲基取代，而Cy为D，其中D选自噻吩基、苯基和联苯基；其中噻吩基、苯基和联苯基被-SO2R3、-CO-NR3R3’取代，其中R3’为H，R3为(C7-C15)烷基，特别是(C8-C15)烷基，更特别地为十二烷基。
按照还有一个实施方案，R2a和R2b均为H，R1选自苯基、苄基、苯乙基、1-甲基苄基，可被(C1-C6)烷基或环烷基取代；Cy为D，其中D选自苯基和联苯基，其中苯基和联苯基被选自-NH-CO-R3、-CO-NH-R3的基团取代，以及被R3取代的噁二唑基，其中R3为(C7-C15)烷基，特别是(C8-C15)烷基，更特别地为十二烷基。
更优选的化合物是通式(I’)所示化合物，
Figure S05808722020060922D000101
其中
R1选自苯基、苄基、苯乙基、1-甲基苄基，可被(C1-C6)烷基或环烷基取代；Cy为D，其中D选自苯基和联苯基；苯基和联苯基可被选自-NH-CO-R3、-CO-NH-R3和R3取代的噁二唑基的取代基所取代，其中R3为(C7-C15)烷基，特别是(C8-C15)烷基，更特别是十二烷基。
本发明的化合物特别包括如下化合物：
(苄基{4-[十二烷基氨基]羰基}苄基}氨基)(氧代)乙酸；
氧代{{4-[(十五烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
(苄基{4-[(十五烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
(苄基{4-[(十三烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[苄基(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
{(4-{[十二烷基(甲基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
([1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
({[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
氧代{[4-(十三烷酰基氨基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
[苄基(4-{[4-(己氧基)苯甲酰基]氨基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
氧代{[4-三氟甲基]苄基}[4-(10-十一碳烯酰基氨基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{{4-[(9E)-9-十四碳烯酰基氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{苄基[4-(十三烷酰基氨基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(2-羟基十二烷基)氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
{({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}({1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-羧基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基](氧代)乙酸；
(4-溴{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}苯胺基)(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}苯胺基)(氧代)乙酸；
([2-(3-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(d，1)-反式-2-苯基环丙基]氨基}(氧代)乙酸；
([(d，1)-反式-2-苄氧基]环戊基){4-[((十二烷基氨基)羰基)苄基]-氨基}(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-4-苯氧基苯胺基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基](氧代)乙酸；((1-苄基-4-哌啶基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
((2-[1，1′-联苯基]-4-基乙基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
(([1，1’-联苯基]-3-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
(3-(苄氧基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}苄基)苯胺基)(氧代)乙酸；
([4-(苄氧基氨基)苄基]{4-[((十二烷基氨基)羰基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-3-苯基-β-苯胺；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-苯基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[1-(1-萘基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
(苄基{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
((3-氰基苄基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[(4-氯苄基)(3-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
氧代{[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)苄基][4-((三氟甲基)苄基)氨基]乙酸；
{苄基[(3′-{[(2，2-联苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氰基苄基)[(3′-{[(2，2-联苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-氯苄基)[3′-{[(2，2-联苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(3′-{[(2，2-联苯基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
((3-氰基苄基){[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
氧代{{[3′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基}-[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
[(3-氰基苄基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-联苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
[(4-氯苄基)({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-联苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
{({3′-[(辛基氨基)羰基][1，1’-联苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氰基苄基)[(3′-{[(3-苯基丙基)氨基]羰基}[1，1′-联苯基]-4-基]甲基}氨基}(氧代)乙酸；
[(3-氰基苄基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
[(4-氯苄基)({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-4-基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
{({3′-[(十二烷基氨基)羰基][1，1′-联苯基]-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基} (氧代)乙酸；
{苄基[(3′-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氰基苄基)[3′-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-氯苄基)[3′-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[(3′-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[(3′-{[(4-苯基丁基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{(3-氰基苄基)[(3′-{[(2-
Figure 058087220_3
基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-氯苄基)[(3′-{[(2-
Figure 058087220_4
基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(3′-{[(2-
Figure 058087220_5
基乙基)氨基]羰基}[1，1’-联苯基]-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
((4-氯苄基){[3′-({[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-甲基磺酰基)苄基}氨基}(氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
{{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
4-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酸；
({3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{4-[羟基(环氧)氨基]苄基}-氨基)(氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-氟苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-羟基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
({3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；
3-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酸；
5-[((羧基羰基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{4-[羟基(环氧)氨基]苄基}-氨基)(氧代)乙酸；
((1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-氟苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[((十二烷基氨基)羰基)苄基](4-苯氧基苄基)氨基}(氧代)乙酸；
4-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酸；
5-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]-2-硫代苯羧酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(异丙基)氨基](氧代)乙酸；
(3，5-二氯苄基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[(3，5-二氯苄基)(4-{[(3，3-联苯基丙基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(4-{[(2-[1，1′-联苯基]-4-基乙基)氨基]羰基}苄基)(3，5-二氯苄基)-氨基](氧代)乙酸；
[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(4-{[(2-[1，1′-联苯基]-4-基乙基)]氨基]羰基}苄基]氨基](氧代)乙酸；
(2，3-二氢-1H-茚-1-基{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{2，3-二氢-1H-茚-1-基[4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；
([4-(二甲基氨基)苄基{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；
((4-氰基苄基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-氨基)(氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-吡啶基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-羟基苄基)氨基](氧代)乙酸；
((4-氰基苄基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(1，3噻唑-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；
({3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
((1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基){3-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-噻吩基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-吡啶基甲基)氨基]](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-噻吩基甲基)氨基]](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-羟基苄基)氨基]](氧代)乙酸；
3-[((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)甲基]苯甲酸；
[环戊基({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
[苄基({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
(({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基){3-[[羟基(环氧)氨基]苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)(4-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)(2-氟苄基)氨基](氧代)乙酸；
{({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)[4-(甲基磺酰基)-苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)(4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
4-{[(羧基羰基)({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基]甲基}苯甲酸；
(({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基){[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)[3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[(3-氯苄基)({5-[(十二烷基氨基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)氨基](氧代)乙酸；
{[(5-{[(3，3-联苯基丙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基][3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氯苄基)[(5-{[(3，3-联苯基丙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{{[5-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
((3-氯苄基){[5-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{[(5-{[(2-[1，1′-联苯基]-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基][3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
(({1-[(环己基氨基)羰基]-4-哌啶基}甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
([(1-{[4-(二甲基氨基)苯胺基]羰基}-4-哌啶基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(1-己酰基-4-哌啶基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[1-(3-碘苯甲酰基)-4-哌啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(1-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-哌啶基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[1-(2-喹喔啉基羰基)-4-哌啶基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
[({1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}甲基)(4-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{[1-(3-碘苯甲酰基)-4-哌啶基]甲基}(4-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}苄基)氨 基](氧代)乙酸；
氧代{(4-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}苄基)[(1-{(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰基}-4-哌啶基)甲基]氨基}乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[2-(甲氧基羰基)苄基]-氨基}(氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1′-联苯基-4基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基](4-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(4-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(4-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
((4-碘苄基){[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-联苯基-4基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基][(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-({[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基][(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}苄基)[(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基][(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-({[2-(1，1′-联苯基-4基)乙基]氨基}羰基)-2，6二溴苄基][(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2，6-二溴-4-{[(4-苯基苄基)氨基]羰基}苄基)[(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
([(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]{[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-联苯基-4-基}甲基)[(4′-氟-1，1’-联苯基-3-基)甲基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[2-(三氟甲氧基)-苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[2-(三氟甲氧基)-苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{{[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}-[2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}乙酸；
{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-联苯基-4-基}甲基)[2-(三氟甲氧基)-苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基](3-甲氧基-苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基](3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基](3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴苄基](3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-苯氧基苄基)-氨基](氧代)乙酸；
氧代((3-苯氧基苄基){[4′-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基}氨基)乙酸；
氧代[[(4′-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}-1，1’-联苯基-4-基)甲基](3-苯氧基苄基)氨基]乙酸；
[({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1’-联苯基-4-基}甲基)(3-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基](2-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基](2-碘苄基)氨基](氧 代)乙酸；
[(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(2-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-碘苄基)氨基](氧代)乙酸；
([2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
([4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
((2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
((2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基](氧代)乙酸；
({2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
([4-({[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴苄基]{[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
((2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
({2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基](氧代)乙酸；
(({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1’-联苯基-4-基}甲基){[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基](1，1’-联苯基-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[(1，1’-联苯基-2-基甲基)(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
((1，1’-联苯基-2-基甲基){2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{(1，1’-联苯基-2-基甲基)[2，6-二溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴苄基](1，1’-联苯基-2-基甲基)氨基](氧代)乙酸；
[(1，1’-联苯基-2-基甲基)(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)氨基](氧代)乙酸；
((1，1’-联苯基-2-基甲基){2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-氨基)(氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{({4′-[(十二烷基氨基)羰基]-1，1′-联苯基-4-基}甲基)[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[[2-溴-4-({[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}羰基)苄基](4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基](4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2，6-二溴苄基](4-苯氧基苄基)氨 基](氧代)乙酸；
[(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)(4-苯氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
{[4-({[2-(1，1’-联苯基-4-基)乙基]氨基}羰基)-2-溴苄基][4-(三氟甲基)苄基氨基](氧代)乙酸；
{(2-溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2，6-二溴-4-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[(4′-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}-1，1′-联苯基-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{{2-溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{2，6-二溴-4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[(4′-{[(4-戊基苄基)氨基]羰基}-1，1′-联苯基-4-基)甲基][3-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{({4′-[(辛基氨基)羰基]-1，1′-联苯基-4-基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{(4-十四-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{(4-十二-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-甲氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；
((1，2-联苯基乙基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-L-苯丙氨酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(3-苯氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-异苯氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-碘苯基)氨基](氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
((3-氯-2-甲基苯基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
4′-((羧基羰基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)-1，1’-联苯基-2-羧酸；
((2，4-二氯苄基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(1-苯基丙基)氨基](氧代)乙酸；
([2-(4-氯苯基)丙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(4-异丙氧基苯基)氨基](氧代)乙酸；
([4-苄氧基]苯基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸；
([(IR)-1-(4-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
((3，4-二氯苄基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
((1-苯并噻吩-3-基甲基){4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
([2-(2，6-二氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
({4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
([(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(1S)-1-苯基乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}[(1R)-1-苯基乙基]氨基}(氧代)乙酸；
([3-(苄氧基)苯基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
N-(羧基羰基)-N-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}-D-苯丙氨酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
([(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{(1-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}乙基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1-{4-[(十二烷基氨基)羰基]苯基}乙基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{(4-{[(4-辛基苯基)氨基]羰基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氯苄基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3-氯苄基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{环戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(十三烷酰氨基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代([4-(三氟甲基)苄基]{[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-萘基]-甲基}氨基)乙酸；
氧代([4-(三氟甲基)苄基]{[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-萘基]-甲基}氨基)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{环戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{环戊基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{[4-(辛氧基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(辛氧基)苄基][4-三氟甲基]苄基}氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
[[2-(3-氯苯基)乙基](4-癸-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
([2-(3-氯苯基)乙基]{4-[(1Z)-癸-1-烯基]苄基}氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苯基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{{(1 S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
[(3-氯苄基)(4-癸-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[(3-氯苄基)(4-癸-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
[[2-(3-氯苯基)乙基](4-辛-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[2-(3-氯苯基)乙基](4-辛-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；
((4-癸-1-炔基苄基){1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；
((4-癸-1-炔基苄基){1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨 基}(氧代)乙酸；
{{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3-氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
[(4-溴苄基)(4-辛-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[{4-[(十二烷基氨基)羰基]苄基}(2-羟基-1-苯基乙基)氨基](氧代)乙酸；
((4-癸-1-炔基苄基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；
((4-癸-1-炔基苄基){1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{{4-[(9Z)-十四-9-烯酰氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸，
N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{(4-十二烷基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二烷基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即]1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{[4-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}羰基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3，5-二氯苄基)[4-(十三烷酰氨基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(3，5-二氯苄基)[4-(十三烷酰氨基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{4-[(4-辛基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][4-(5-十一烷基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]氨基}乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{4-[2-(4-辛基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-{[4-(庚氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(4-丁基苯基)]乙炔基}苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(4-己基苯基)]乙炔基}苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{(4-{[4-(戊氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{(4-{[4-(丙基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基)乙酸；
[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
[[2-(3-氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{(4-辛-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(11-羟基十一-1-炔基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(11-甲氧基-11-氧代十一-1-炔基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)苯基]十一-10-炔酸；
{(4-{[4-(苄氧基)苯基]乙炔基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-{2-[4-(庚氧基)苯基]乙基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[2-(4-丁基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[2-(4-己基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{(4-{2-[4-(戊氧基)苯基]乙基}苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{(4-{2-[4-(丙基苯基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基)乙酸；
11-[4-({(羧基羰基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)苯基]十一烷酸；
{[4-(11-羟基十一烷基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苯基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代([4-(三氟甲基)苄基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]苄基}氨基)乙酸；
氧代([4-(三氟甲基)苄基]{4-[2-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]苄基}氨基)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[2-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{{4-[(4-辛基苯甲酰基)氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{4-[(4-辛基苯甲酰基)氨基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
氧代{[(1-十三烷酰基哌啶-4-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
{{[1-(4-辛基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{[1-(4-辛基苯甲酰基)哌啶-4-基]甲基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，N-甲基-D-葡萄糖胺(即1-脱氧-1-(甲基氨基)葡萄糖醇)盐；
{[(3-癸-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(3-十二-1-炔基-1-苯并呋喃-5-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{({3-[(4-丙基苯基)乙炔基]-1-苯并呋喃-5-基}甲基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙酸；
[(4-十二-1-炔基苄基)(4-氟苄基)氨基](氧代)乙酸；
[二(4-辛-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
{[(6-十二-1-炔基吡啶-3-基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{3-十二-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(2-氟苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(1，1′-联苯基-4-基)乙基][4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{5，6，7，8-四氢萘-1-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{5，6，7，8-四氢萘-1-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
[[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基](5，6，7，8-四氢萘-1-基)氨基](氧代)乙酸；
{(1，1′-联苯基-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1，1′-联苯基-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1，1′-联苯基-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(1-苯并噻吩-3-基甲基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{[2-(三氟甲基)苄基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[2-三氟甲基]苄基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基][2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[3-(三氟甲基)苄基][4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{[3-(三氟甲基)苄基][3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
{[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基][3-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-甲氧基苄基)[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-甲氧基苄基)[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-甲氧基苄基)[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；氧代{{4-[(三氟甲基)磺酰基]苄基}[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
氧代{{4-[(三氟甲基)磺酰基]苄基}[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}乙酸；
([4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]{4-[(三氟甲基)磺酰基]苄基}氨基)(氧代)乙酸；
{1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基[4-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基[3-(3-十一烷基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基[4-(3-辛基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(4-十二-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[(4-癸-1-炔基-1-萘基)甲基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
氧代{[4-(三氟甲基)苄基][4-(4-十一烷基-1，3-噻唑-2-基)苄基]氨基}乙酸；
{(4-癸-1-炔基苄基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二-1-炔基苄基)[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
{[2-(2-氟苯基)乙基][4-(辛氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-癸-1-炔基苄基)[2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-十二-1-炔基苄基)[2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}[2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(辛氧基)苄基][2-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-癸-1-炔基苄基)[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}(氧代)乙酸；
[[2-(3，4-二氯苯基)乙基](4-十二-1-炔基苄基)氨基](氧代)乙酸；
([2-(3，4-二氯苯基)乙基]{[4-(十二烷氧基)-1-萘基]甲基}氨基)(氧代)乙酸；
{[2-(3，4-二氯苯基)乙基][4-(辛氧基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
({4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)(氧代)乙酸；
{[4-(5-环己基戊-1-炔基)苄基][4-三氟甲基]苄基}氨基}(氧代)乙酸；
{{3-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{[4-(4-乙基-3-羟基辛-1-炔基)苄基][4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(2-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，L-赖氨酸盐；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，氨基丁三醇(即(2-氨基-2-羟基甲基)-1，3-丙二醇)盐；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸，L-精氨酸盐；
{(4-癸-1-炔基苄基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸钠。
本发明的通式(I)化合物可用于预防和/或治疗心血管疾病(如冠脉阻塞和心力衰竭)。
本发明的通式(I)化合物在预防和/或治疗慢性心力衰竭上特别有用。特别是，本发明的通式(I)化合物在预防和/或治疗选自心力衰竭时内皮功能障碍、内皮NO产生受损和外周血管收缩增加的心血管疾病上特别有用。
按照另一个实施方案，提供本发明通式(I)化合物在制备预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。
按照一个优选的实施方案，提供本发明通式(I)化合物在制备预防和/或治疗心力衰竭特别是慢性心力衰竭的药物中的用途。
按照再一个实施方案，提供本发明通式(I)化合物在制备预防和/或治疗心 力衰竭特别是慢性心力衰竭时内皮功能障碍、内皮NO产生受损和外周血管收缩增加的药物中的用途。
按照另一个实施方案，提供预防和/或治疗心血管疾病如冠脉阻塞、心力衰竭(包括慢性心力衰竭)的方法，包括对需要治疗者给予通式(I)化合物。
本发明的亚甲基酰胺衍生物可采用诸如WO03/064376所描述的一般方法和步骤从容易得到的起始材料制得。
本发明的化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，可放入药物组合物形式及其单位剂量中，这样的形式可以采用例如固体(如片剂或填充的胶囊)，或液体(如溶液、混悬液、乳剂、酏剂)，或填充着这些液体的胶囊，它们均用于口服，或灭菌可注射溶液，用于胃肠外给药(包括皮下给药)。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的成分，有或无外加的活性化合物或成分，这样的单位剂量形式可包含相当于拟采用的每日剂量范围的合适有效量的活性成分。
本发明的亚甲基酰胺衍生物典型地以药物组合物的形式给药。这样的药物组合物可按药学领域熟知的方法进行制备，包括至少一种活性化合物。一般来说，本发明的化合物以药学上的有效量给药。实际给予的化合物的量由医师根据有关情况(包括受治疗的病情、所选择的给药途径、实际给予的化合物、患者的年龄、体重及个体反应、患者症状的严重程度等)作出决定。
本发明的药物组合物可以各种途径给药，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉注射、肌肉注射和鼻内给药。口服给药用的组合物可取整装液体、溶液或混悬液、或整装粉剂的形式。然而，更通常的是，组合物以单位剂量形式提供，以利于准确定药量。术语“单位剂量形式”指适合人和其它哺乳动物受治疗者一次次剂量独立分开的单元，每个单元包含计算产生所需治疗效果的活性物质的预定量，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填、预定量安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下，包括丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，本发明的亚甲基酰胺衍生物通常是少量的成分(约0.1重量％至约50重量％，较佳为约1重量％至40重量％)，其余为有助于形成所需剂型的各种载体和操作助剂。
适合于口服给药的液体剂型可包括合适的水性或非水性载体，及缓冲剂、 悬浮剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯，或橙调味剂。
可注射组合物典型地基于本领域知晓的可注射灭菌盐水或磷酸缓冲的盐水或其它可注射载体。如上所述，在这样的组合物中，取代的通式(I)亚甲基酰胺衍生物是小量的成分，通常在0.05重量％-10重量％的范围内，其余为可注射载体等。
上述口服给药的成分或可注射组合物仅仅是代表性的。另外的材料及加工技术等在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Marck PublishingCompany，Easton，Pennsylvania的第八部分有描述，它们被纳入本说明书作为参考。
本发明的化合物还可以缓释剂型或从缓释给药系统给药。代表性的缓释材料也见于Remington′s Pharmaceutical Sciences中的引用部分。
本发明的亚甲基酰胺衍生物的药物剂型制备在WO03/064376中有描述。
下面将借助一些实施例对本发明进行阐述，这些实施例并不视为对本发明范围的限制。
附图说明
图1显示小鼠肠系膜动脉以苯肾上腺素预收缩后流量介导的舒张反应(％舒张)对血管内流量(μl/min)。
流量介导的肠系膜动脉舒张反应以正常小鼠(○)与接受NO合成抑制剂的正常小鼠(左，●)或如实施例l所述诱导的慢性心力衰竭(CHF)小鼠(右，●)进行比较。
图2显示诱导了慢性心力衰竭(CHF)的小鼠肠系膜动脉以苯肾上腺素预收缩后流量介导的舒张反应(％舒张)对血管内流量(μl/min)。
未处理的CHF小鼠流量介导的肠系膜动脉舒张反应(左、右，○)，与以10-5M本发明化合物(1)处理后CHF小鼠流量介导的肠系膜动脉舒张反应(左，●)和以10-6M本发明化合物(1)处理后CHF小鼠流量介导的肠系膜动脉舒张反 应(右，●)进行比较，如实施例所描述的。
下面的缩写此后用于所附实施例中：
min(分钟)、μm(微米)、μl(微升)、M(摩尔)、ACE(血管紧张素转化酶)、CHF(慢性心力衰竭)、FMD(流量介导的舒张)、NO(氧化亚氮)、PTPs(蛋白质酪氨酸磷酸酶)。
实施例生物鉴定
为了展现通式(I)化合物在慢性心力衰竭后流量介导的舒张反应恢复上的活性，可将通式(I)化合物作如下试验。
流量介导的NO释放可在外周小动脉(即在心力衰竭时促使阻力增加的动脉)上作体外评估，实验在离体灌注的加压动脉如小的(直径＜300μm)肠系膜动脉或后肢动脉上进行。
实施例1：冠状动脉闭塞模型
按照Varin等1999年(Circulation，99，2951-2957)建立的模型，用冠脉结扎诱导C57BL6小鼠(n＝12)产生慢性心力衰竭。该模型显示，在维持NO介导的对乙酰胆碱的反应的背景上，慢性心力衰竭消除了流量诱导、NO介导的外周小动脉的舒张。
将小鼠麻醉，进行人工呼吸和胸廓切开术(胸膜腔切开)。将冠状动脉左总干在起始端结扎。手术导致左心室发生约40％梗塞。此小鼠模型，左心室梗塞后的死亡率为40-50％。
冠脉结扎后7天和2个月时，在胸腔关闭情况下用超声心动图对心力衰竭的进展进行评估。假手术(正常)小鼠除了动脉不被结扎外，接受同样的处理。
每组6只小鼠，心肌梗塞幸存小鼠继续用于本研究。
2个月后，小鼠麻醉，行剖腹术(切开腹腔)。在解剖显微镜下，小心地分离出部分肠系膜动脉(直径250-350μm)，将长度为1.5-2.0mm的肠段两端均插管，转入动脉脉动描记仪(Living Systems Instrumentation)，加压至60mm Hg。
在用苯肾上腺素预收缩(以10-5M孵育2分钟)达到收缩平高线后，评估流 量介导的舒张(FMD)，即血管应答管腔内流量逐步增加(0-200μl/min)所产生的管径变化。
1)小鼠心力衰竭时内皮功能障碍
在慢性心力衰竭的此模型上，对血流增加的舒张反应(流量介导的舒张)大致被消除了(流量200ml/min时的舒张：假手术：24±2％，CHF：5±1％)。
如图1所示，正常动脉在给予NO合成抑制剂(NG-硝基-L-精氨酸，10-5M)的情况下，有相似的舒张反应的抑制。
2)流量介导的舒张的恢复
在诱导了慢性心力衰竭的动脉上，用本发明的{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸(1)(以灌注缓冲液(Krebs buffer)稀释，从10-3M溶液稀释至终浓度为10-5M和10-6M)体外孵育30分钟，可使流量介导的舒张恢复至正常水平，分别如图2左和右所示。
本实施例显示了本发明化合物可显著地恢复慢性心力衰竭小鼠的内皮功能。

Claims (3)

1.{{4-[(4-己基苯基)乙炔基]苄基}[4-(三氟甲基)苄基]氨基}(氧代)乙酸或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防心力衰竭的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的心力衰竭是慢性心力衰竭。
3.如权利要求1所述的用途，其中，在所述的心力衰竭中，内皮NO产生受损或外周血管收缩增加。
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全文.
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