CN1922197A - 用于治疗IgE介导的失调的RNA干涉分子的靶向递送 - Google Patents

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Abstract

提供了在哺乳动物中通过RNA干涉治疗和/或预防IgE－介导的失调的组合物，以及使用这种组合物的方法。所发明的组合物包括特异性结合在感兴趣的靶细胞表面表达的靶内在化抗原的结合试剂和能表达在靶细胞中抑制靶基因的表达的小干涉核酸分子(siNA)的基因构建体，其中在与靶抗原结合以后，所述结合试剂和基因构建体被内在化到细胞中，所述基因构建体被释放。

Description

用于治疗IgE介导的失调的RNA干涉分子的靶向递送
发明领域
本发明涉及通过RNA干涉(RNAi)治疗失调。更特别地，本发明涉及能介导RNAi的小核酸分子的靶向递送，其针对在失调，例如免疫球蛋白-∈(IgE)-介导的失调中涉及的关键途径中有活性的基因。
发明背景
有许多过敏性失调，包括过敏性鼻炎(例如花粉热)，哮喘，过敏性反应，风疹(荨麻疹)，特应性皮炎(湿疹)和食物过敏，是由被称为免疫球蛋白∈(IgE)的抗体类别调节的。具有严重特应性反应，或过敏的个体，典型地具有升高水平的血清IgE。这类抗体是由特定类型的B细胞产生的，其在发育过程中变得可产生IgE。一旦这些B细胞被抗原激活，它们就分泌IgE抗体，IgE抗体然后在血液中和淋巴系统中循环并结合肥大细胞和嗜碱细胞表面的FcεR1。
B细胞中IgE合成的诱导涉及抗原(在过敏性反应中通常称为过敏原)与抗原呈递细胞(APC)的相互作用以及一类称为TH2细胞的辅助T细胞。当其细胞表面表达IgE分子的B细胞与抗原，或过敏原，并且也与APC和TH2细胞特异性结合时，该B细胞被激活，开始合成和分泌大量的IgE分子到血液系统中。
只有非常少量的IgE分子在循环着，因为它迅速地被组织中的肥大细胞和循环中的嗜碱细胞表面的高亲和性IgE受体(FcεR1)捕获。过敏原导致的细胞结合的IgE的连接引发导致过敏反应的媒介物的释放。这些媒介物(mediators)，包括组胺，白细胞三烯，前列腺素和细胞因子(包括IL-4，IL-5，IL-6，TNF和GM-CSF)，导致快速反应，称为速发型超敏反应(immediate hypersensitivity)，以及延迟的反应，称为晚期反应(late phase reaction)，其在肥大细胞或嗜碱细胞激活后2-24小时发生。速发型超敏反应的特征为增加的血管渗透性，血管舒张，支气管和内脏平滑肌收缩，以及局部炎症。晚期反应的特征为嗜伊红细胞，嗜碱细胞，嗜中性粒细胞和淋巴细胞的炎性渗透。晚期反应的重复发作可引起组织损伤。
在激活B细胞的过程中，TH2细胞能释放细胞因子如GM-CSF和IL-5，其相应能激活嗜伊红细胞释放媒介物，其也包括组胺，白细胞三烯，前列腺素和细胞因子，从而增加过敏反应。过敏性失调因此被认为是TH2-依赖性的失调。
哮喘是一种常见疾病，在发达国家高度流行。哮喘的特征是气管支气管树对多种刺激源的反应性增加，最初的生理失调是可逆的气流受限，其可能是自发的或者与药物相关，病理学特点是呼吸道炎症。现已确定大部分哮喘都是速发型超敏反应类型。在临床上，哮喘可以再分为外源性和内源性变体。
外源性哮喘具有可辨别的沉淀物，可以认为是特应性的，职业性的和药物诱导的。特应性哮喘与产生特定IgE的TH2型免疫反应的增加有关。外源性哮喘中的气流阻塞是由于呼吸道炎症引起的非特异性的支气管超反应性造成的。在特应性哮喘中，产生呼吸道炎症的免疫反应是由分泌IL-4，IL-5和IL-10的TH2型T细胞造成的。已表明特应性哮喘患者的肺部的淋巴细胞当激活的时候产生IL-4和IL-5。IL-4和IL-5都是TH2型的细胞因子，是哮喘中产生IgE和伴随着嗜伊红细胞所必需的。内源性，或者原因不明的哮喘据报道发生于上呼吸道感染之后，但是在中年人或老年人中可能再次从头(de novo)发生，对这些人它比外源性哮喘更难以治疗。
哮喘理想地是通过避免触发过敏原来预防，但是这并不总是可能的，触发性过敏原也并不总是容易被鉴别的。哮喘的药物治疗是基于使用皮质类固醇和支气管扩张剂药物减少炎症并逆转呼吸道阻塞。在慢性哮喘中，用皮质类固醇治疗导致无法接受的不良副作用。
另一种与哮喘具有类似的免疫异常的失调是过敏性鼻炎。过敏性鼻炎是一种常见的失调，据估计影响了至少10％的人。过敏性鼻炎可以是季节性的(花粉热)，由于对花粉过敏造成的。非季节性的，或长期的鼻炎是由于对抗原例如那些来自于屋尘螨或动物毛屑的抗原过敏造成的。
过敏性鼻炎中的异常免疫反应的特征是过量产生特异性抗过敏原的IgE抗体。炎性反应发生在鼻粘膜而不是象哮喘一样发生在呼吸道进一步向下的位置。象哮喘一样，在受影响的组织中，局部嗜伊红细胞是过敏性鼻炎的主要特征。作为这种炎症的结果，患者开始打喷嚏，流鼻涕和鼻塞。在更严重的情况中，炎症延伸到眼睛(结膜炎)，上颚和外耳。虽然它不危及生命，但过敏性鼻炎可以有很强的致残性，妨碍正常活动，干扰人工作的能力。目前的治疗包括使用抗组胺剂，鼻减充血剂和，如哮喘一样，色甘酸钠和皮质类固醇。
特应性皮炎，也称为特应性湿疹，是一种慢性的复发的搔痒性炎性皮肤疾病，通常发生在对各种过敏性失调，例如过敏性鼻炎和哮喘具有遗传敏感性的家庭中。特应性皮炎流行性增加，高达15％的人在幼年时代患过特应性皮炎。主要症状是皮肤干燥，皮炎(湿疹)主要位于面部，颈部和屈肌侧和四肢折叠处，伴随着严重搔痒。其典型地在生命的第一个五年内开始。在许多患者中，这种皮肤病在幼年时代消失，但是症状可以持续到成年时代。而且，50％的患者发生哮喘，大约75％的患者发生过敏性鼻炎。特应性皮炎在全球是皮炎的最常见形式之一。
过敏原在特应性皮炎中具有重要作用。大约80％的患者对多种食物和吸入的过敏原具有IgE抗体，大部分具有严重特应性皮炎的患者具有升高的血清IgE水平，特别是如果他们还具有其它形式的特应性疾病。此外，血液中嗜伊红细胞的循环水平通常升高。在特应性皮炎中，皮肤损伤处的真皮被巨噬细胞，T细胞和嗜伊红细胞渗透，在慢性损伤中，具有增加数量的肥大细胞。急性损伤具有显著更多的表达细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的细胞，表明优先积累Th2型T细胞。此外，与正常个体相比，特应性皮炎患者中的循环的T细胞产生更多的IL-4和IL-5。IL-4负责将抗体产生转换至IgE同种型，TH2细胞的发育，募集嗜伊红细胞的内皮细胞上的粘附分子的诱导。IL-5对于嗜伊红细胞的发育和分化是重要的。
过敏性接触性皮炎是一种常见的非感染性的皮肤炎性失调。在接触性皮炎中，直到身体对特定的抗原变的敏感才能发生免疫反应。然后皮肤暴露于该抗原以及T细胞对这些抗原的识别导致多种细胞因子的释放，T细胞的增殖和募集，最终导致皮炎(湿疹)。如果这些原因可以被鉴别，仅仅是将其除去就能治愈过敏性接触性皮炎。在活性炎症期间，局部皮质类固醇是有用的。
在过敏性反应中，或者系统性速发型超敏反应中，肥大细胞和嗜碱细胞媒介物进入到遍布身体的血管床上，引起血管舒张和血浆渗出。这又导致血压降低，或休克，称为过敏性休克，其可能是致命的。过敏性休克通常是由于通过注射引入的抗原的系统性存在，昆虫螫伤，或者穿过上皮表面，例如皮肤或肠粘膜的吸收造成的。治疗通常是系统性施用肾上腺素，这可逆转媒介物的支气管收缩和血管扩张效果。
STAT(转录的信号转导因子和激活因子)家族的蛋白是潜在的转录因子，在许多细胞类型中丰富表达。STAT6是普遍存在的转录因子，在IL-4/IL-13受体介导的信号传导后被特异性激活，作用于由这些细胞因子，包括IgE调节的基因的共同点(a point of convergence)上。STAT6缺陷型小鼠显著减少IgE和Th2细胞因子的产生，在呼吸道炎症模型中不能发生抗原诱导的呼吸道过度反应(Kuperma et al.J.Exp.Med.，187：939-948，1998)。已证明STAT6对于有效的TH2分化以及B细胞类别向IgE合成转换是必须的。在小鼠模型中在体内脂质体介导的针对STAT6的顺式元件双链寡核苷酸(ODN)转染已表明抑制慢性和急性接触性超敏反应(Sumi et al. Gene Ther.11：1763-1771，2004)。在特应性皮炎的小鼠模型中，这些同样的STAT6诱捕ODN也已表明对IgE介导的晚期过敏性反应具有显著的抑制效果(Yokozekiet al.Gene Ther.11：1753-62-1771，2004)。
RNA干涉(RNA interference，RNAi)是大部分真核生物用作对抗病毒攻击和换位因子的防御机制的转录后RNA沉默现象。这种RNA沉默过程首先在植物中被确认，在其中被称为转录后基因沉默(PTGS)，然后由Fire and Mello在秀丽线虫(nematode C.elegans)中观察到(Nature 391：806-811，1998)。RNAi涉及与互补mRNA序列选择性结合的小干涉核酸或RNA分子(siRNA)的使用，将它们靶定用于降解从而抑制相应的蛋白产生。最近已表明siRNA可以诱导从头甲基化以及启动子序列的沉默，称为转录基因沉默(TGS)。
更特别地，在起始步骤中，双链RNA(dsRNA)被酶Dicer(dsRNA-特异的核糖核酸酶的RNase III家族的成员)消化成长度为19-25个核苷酸的小干涉RNA(siRNA)。每个siRNA由两个独立的，退火的单链核苷酸组成，每条链具有2-3个核苷酸的3’悬末端(overhang)。在效应步骤中，siRNA双链体与核酸酶复合物结合形成RNA-诱导的沉默复合物(RISC)。RISC然后靶向与复合物中的siRNA互补的内源mRNA，并在siRNA的3’末端大约十二个核苷酸切割内源mRNA。内源mRNA的降解然后由核酸外切酶完成。在某些生物体中，扩增步骤也可以存在于RNAi途径中，例如通过输入的dsRNA的拷贝或通过siRNA本身的复制。
大于30个核苷酸的长dsRNA分子转染到大部分哺乳动物细胞中引起基因表达的非特异性抑制，与在其它生物体中观察到的基因特异性抑制相反。这相信是由于抗病毒防御机制的激活，该机制包括干扰素的产生，并且导致蛋白产生的整体(global)停止。但是已经表明这条途径不由长度少于30个核苷酸的dsRNA激活，21-23个核苷酸的短dsRNA可用于在哺乳动物中减少特定的基因表达(Caplen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 17：9742-9747，2001；Elbashir et al.，Nature6836：494-498，2001)。最近，Brummelkamp et al.证明靶向癌基因的siRNA在小鼠中有效减少肿瘤(Cancer Cell 2：243-247，2002)。
RNAi相对于其它基因沉默技术，例如反义寡核苷酸(ODN)的使用具有几个优势。RNAi技术比ODN导致对基因表达的更特异性的抑制，能以低的多的试剂浓度诱导与ODN相同水平的沉默。而且，siRNA比ODN更抗核酸酶降解。Bertrand et al.(Biochem.Biophys.Res.Commun.296：1000，2002)表明在小鼠中，siRNA沉默比反义抑制更有效。
已表明siRNA的序列特异性是重要的，因为siRNA和其靶mRNA之间的单碱基对的错配可以显著减少沉默。相应地，为了高度有效地抑制感兴趣的基因的表达，siRNA必须设计为对靶基因是特异的。此外，为了避免不需要的副作用，递送系统必须特异性地将siRNA递送到所希望的靶。通过预制siRNA的外源递送或通过siRNA或shRNA的基于启动子的表达的siRNA向细胞的递送已有描述。用于递送siRNA分子的基因构建体已经例如在US Patent 6,573,099中被描述。由于RNA的快速降解，在哺乳动物中在体内短RNA片段向细胞的递送可能有问题。短发夹RNA(shRNA)是模拟RNAi双链体结构的核酸分子，可以在编码shRNA的表达载体的递送后在细胞中产生。使用shRNA表达质粒在大鼠中在体内减少基因表达已由Zhang et al.，描述(J.Gene Med.5：1039-1045，2003)。
发明概述
简短地说，本发明提供了用于在哺乳动物中通过RNA干涉治疗和/或预防失调的组合物，以及使用这些组合物的方法。优选地，所述失调是IgE介导的失调。在一个方面，所发明的组合物包括：(a)与在感兴趣的靶细胞表面表达的靶可内在化抗原特异性结合的结合试剂，和(b)抑制靶基因在所述靶细胞内表达的小干涉核酸分子(siNA)，由此在与所述靶抗原结合后，所述结合试剂和siNA被内在化到所述细胞中，所述siNA被释放。
在一个相关的方面，本发明提供了组合物，包括：(a)与在感兴趣的靶细胞表面表达的靶可内在化抗原特异性结合的结合试剂；和(b)能表达抑制靶基因在靶细胞中表达的siNA的基因构建体，由此在与靶抗原结合后，所述结合试剂和基因构建体被内在化到所述细胞中，所述siNA被所述基因构建体表达。优选地，所述siNA在RNA聚合酶III或组织特异性RNA聚合酶II启动子的控制下。
在另一个方面，所发明的组合物含有能表达抑制靶基因在靶细胞中表达的siNA的基因构建体，其中所述基因构建体包装在病毒载体中，其在感染细胞的时候释放其遗传物质，使得所述基因构建体能够表达。优选地，所述病毒载体是腺病毒相关载体(AAV)。在这个方面，病毒衣壳蛋白可以作为结合试剂。
在特定的实施方案中，用于所发明的组合物的结合试剂是抗体，或其抗原结合片段。可以被有效用于所发明的组合物中的其它结合试剂包括细胞特异性配体，和与细胞特异性受体特异性结合的肽或小分子。病毒(衣壳)蛋白也可以用作结合试剂。
在一个实施方案中，所述结合试剂通过抗生物素蛋白链菌素-生物素连接体与siNA，基因构建体或病毒载体相连，如下所述。在另一个实施方案中，所述siNA，基因构建体或病毒载体被复合为脂质载体，例如阳离子脂质载体，然后与所述结合试剂相连。在一个相关的实施方案中，所述siNA，基因构建体或病毒载体被封装在脂质体中，所述结合试剂，或其抗原结合部分存在于所述脂质体的表面。
优选地，本发明的组合物有效减少在IgE介导的疾病涉及的途径中有活性的基因的表达。在这样的一个方面，用于所发明的组合物的siNA能在天然表达IgE的细胞，例如B细胞中抑制IgE的产生。在这样的组合物中，靶抗原是在B细胞表面表达的可内在化抗原，其中复合物与所述抗原的结合导致所述复合物在所述B细胞中的内在化。优选地，所述靶抗原是C19或CD22。能抑制IgE的表达的siNA的实例包括相应于SEQ ID NO：12-100和824-915中提供的靶序列的siRN序列。
在进一步的方面，用于所发明的组合物中的siRNA能抑制高亲和性受体，FcεR1的表达，所述结合试剂与在肥大细胞或嗜碱细胞表面表达并使与靶抗原结合的复合物容易内在化的靶抗原特异性结合。在一个实施方案中，所述靶抗原是FcεR1本身，因为FcεR1结合的复合物已知被细胞内在化并降解。在另一个实施方案中，所述靶抗原是受体CXCR4。能有效用于这些组合物的siNA的实例包括相应于SEQ IDNO：101-823提供的靶序列的siRNA序列。
在另一个方面，用于所发明的组合物的siNA能抑制STAT6的表达，所述结合试剂与在表达STAT6的细胞表面表达并使与该靶抗原结合的复合物容易内在化的靶抗原特异性结合。能够抑制STAT6的表达的组合物的递送优选靶向造血细胞，例如T细胞，B细胞，树突细胞，巨噬细胞和肥大细胞。位于这些细胞表面的可内在化靶抗原包括，例如整联蛋白超家族的成员和细胞粘附分子。STAT6的cDNA序列在SEQ ID NO：942中提供，STAT6启动子的序列在SEQ ID NO：943中提供。在特定的实施方案中，抑制STAT6表达的所发明的组合物包括针对STAT6基因的非编码不翻译区(UTR)或STAT6启动子序列的siNA。能抑制STAT6的表达的siNA的实例包括相应于SEQ ID NO：944-980提供的靶序列的siRNA序列，其中SEQ ID NO：971-980的靶序列指向STAT6启动子。
在另一个更进一步的方面，基因构建体中的siNA与对靶细胞特异的启动子可操作地连接，由此在非靶细胞中基因表达的抑制被减少。例如，驱动B细胞特异的抗原的表达的启动子的使用将防止所述siNA在非B细胞中表达，所述抗原包括但不限于免疫球蛋白重链(SEQ IDNO：916，NCBI Locus ID HUMIGCC4)，CD19(SEQ ID NO：917，NCBI Locus ID NM_001770，相应的基因组contig ID NT_024812)，CD20(SEQ ID NO：918，cDNA序列的NCBI Locus ID NM_021950，蛋白质序列NP_068769，相应的基因组contig ID NC_000011)，CD21(SEQ ID NO：919，NCBI Locus ID AF298224)，或CD22(SEQ ID NO：920，相应的基因组序列HSU62631)启动子。
在另一个实施方案中，用于所发明的组合物的siNA靶向IgE链合成所需的启动子(SEQ ID NO：2)或靶向IgE受体基因的启动子(SEQID NO：5和6，其中SEQ ID NO：6是IgE beta受体启动子的一个示例性片段)，其中将所述基因构建体引入到靶细胞，例如B细胞，肥大细胞或嗜碱细胞中，会导致靶细胞中IgE或IgE受体基因的转录性基因沉默。
在另一个实施方案中，用于所发明的组合物的siNA靶向IgE链合成所需的重组酶的启动子或编码序列，由此将所述基因构建体引入到靶细胞，例如B细胞，肥大细胞或嗜碱细胞中，会导致细胞合成IgE的减少。
在其它的实施方案中，用于所发明的组合物的siNA靶向要被沉默的IgE或IgE受体基因/外显子侧翼的基因间/内含子区域，由此将所述基因构建体引入到靶细胞，例如B细胞，肥大细胞或嗜碱细胞中，会导致所希望的基因部分或完全沉默。优选地，通过在所发明的组合物中使用几个相互接近地结合靶区域的独特位点的siNA，基因沉默的程度可以被控制。
在相关的方面，本发明提供了在患者中预防和治疗IgE介导的失调的方法，包括给患者施用本发明的组合物。可以用所发明的方法治疗的IgE介导的失调包括但不限于，过敏性鼻炎(例如花粉热)，哮喘，过敏性反应，风疹(荨麻疹)，特应性皮炎(湿疹)，食物过敏，受益于在呼吸系统的组织中嗜伊红细胞增多的减少的疾病，和其特征是超敏性免疫反应的失调。
在相关的方面，本发明提供了在患者中减少嗜伊红细胞增多(eosinophilia)的方法，这种方法包括施用本文公开的至少一种组合物。嗜伊红细胞增多的减少在大约20％和大约80％之间变化，优选在80％和100％之间，最优选在90％和100％之间。肺嗜伊红细胞增多减少的百分比可以通过测定治疗前后的支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage)液体的数量来确定。
在进一步的方面，本发明提供了在患者中调节IgE-介导的对特定抗原的免疫反应的方法，包括施用本发明的组合物。
在另一个方面，提供了在患者中预防或减少对特定抗原的免疫反应的严重程度的方法，包括给患者施用所述特定的抗原和本发明的组合物。在优选的实施方案中，所述特定的抗原是过敏原。优选地，所述组合物在敏化的时候或在患者暴露于特定抗原的时候被施用。
参考下述详细的描述，本发明的这些和其它方面将变得明显。本文公开的所有参考文献在此以引用的方式引入其全文，就如同其被单独引入一样。
附图简述
图1显示了本发明的示例性RNAi载体。
图2显示了用实时PCR(real time PCR)测定的在转染的HEK293T细胞中shRNA对IgE表达的抑制。
图3显示了用实时PCR测定的在转染的HEK293T细胞中shRNA对鼠FcεRIβ表达的抑制。
图4显示了用流式细胞术测定的shRNA对鼠FcεRIβ/GFP融合蛋白的表达的抑制。
图5显示了用eGFP报道子质粒和表达被设计用于沉默IgE表达的shRNA构建体的pSilencer 2.1质粒进行电穿孔后48小时在转染的(eGFP+)IGEL b4细胞上的胞内IgE蛋白表达。
图6显示了用eGFP报道子质粒和表达被设计用于沉默FcεRIβ表达的shRNA构建体的pSilencer 2.1质粒进行电穿孔后48小时在转染的(eGFP+)MC/9细胞相对于未转染的(eGFP-)MC/9细胞上的细胞表面FcεRIα蛋白表达。
发明详述
如上所述，本发明一般性地涉及用于治疗由IgE介导的失调的组合物和方法。在特定的实施方案中，这种失调选自下组：过敏性鼻炎(例如花粉热)，哮喘，过敏性反应，风疹(荨麻疹)，特应性皮炎(湿疹)，食物过敏，受益于在呼吸系统的组织中嗜伊红细胞增多的减少的疾病，和其特征是超敏性免疫反应的失调。
所发明的组合物包括复合物，该复合物包括：(a)针对靶基因的“裸露的”或修饰的小干涉核酸分子(siNA)或表达受组织特异性启动子控制的siNA的基因构建体；和(b)结合试剂，例如抗体，其与存在于所感兴趣的靶细胞表面上的靶抗原特异性结合。所述靶抗原以这样的方式识别并内在化某些特异性生物分子，当siNA-抗体或基因构建体-抗体复合物与所述靶抗原结合的时候，所述复合物通过胞吞作用内在化到所述靶细胞中，所述siNA或基因构建体从所述复合物中释放，所述siNA通过RNA干涉减少所述靶基因的表达。
本文所用的术语“靶基因”指多核苷酸，其含有编码感兴趣的多肽的区域，和/或调节所述多肽的复制，转录，翻译或其它对所述多肽的表达重要的过程的多核苷酸区域。
本文所用的术语“小干涉核酸分子”，或siNA，指能够通过RNA干涉(RNAi)调节基因表达的任何核酸分子，因此包括短干涉RNA(siRNA)，短干涉DNA(siDNA)，双链RNA(dsRNA)，双链DNA(dsDNA)，互补RNA/DNA杂交物，含有修饰的(半合成的)碱基/核苷或核苷酸类似物的核酸分子(其可以或可以不通过与非核酸分子结合被进一步修饰)，定制的修饰的基本或前体microRNA(miRNA)，短发夹RNA(shRNA)分子，和较长的(直至1kb或更长)，dsRNA或发夹RNA分子，只要它们不激活非特异性干涉，例如通过干扰素。所述发夹区域可以是短的(例如6个核苷酸)，长的(未定义长度)，或可以包含在靶细胞或组织中有效被剪接的内含子。此外，一个方向上的多个串连重复(例如三个或更多个短有义重复)包括在siRNA的定义中，它们可以在一些系统中引发强大的RNAi样反应。
能有效用于所发明的组合物和方法的siNA的实例包括那些相应于SEQ ID NO：12-915和944-980提供的靶DNA序列的siNA。所属领域技术人员会意识到，当将RNA序列与DNA序列比较的时候，在所述DNA序列包含脱氧核糖核苷酸的位置RNA序列会包含核糖核苷酸，进一步在所述DNA序列包含胸腺嘧啶的位置所述RNA序列典型地包含尿嘧啶。
术语siRNA在本文公开的内容中用作典型的小干涉核酸分子。
在一些实施方案中，所述siNA由引入的DNA分子产生，该引入的DNA分子含有负责转录含有所述siNA的核酸序列的启动子和终止子序列。所述引入的DNA可以是共价闭合线状或环状质粒或PCR产物的形式，其优选含有少量或不含原核来源的DNA。DNA构建体还可以含有核定位序列，例如衍生自SV40增强子的，以促进核吸收和所述构建体的表达。启动子可以是被RNA聚合酶III或RNA聚合酶II激活的类型。第一种类型包括U6，tRNAval，H1，以及这些启动子被修饰以获得较高水平的转录的形式。被RNA聚合酶II激活的启动子可以是组成型的(例如广泛使用的CMV和EF1α启动子)，或可以以优选的方式在单个细胞，细胞类型，组织类型，或生物化学事件中被转录。第二种启动子可以被选择用于高水平或低水平的表达。当发夹或定制的miRNA被使用的时候，单个特异性启动子可以被使用。当具有互补靶区域的两个定制microRNA被使用的时候，或者当dsRNA是从两个单独链形成的时候，组成型和特异性启动子的组合，或特异性启动子的组合可以被使用。在所希望的是减少，而不是消除表达水平的情况下，可以通过完全或不完全同源的反义siRNA，或通过具有可变转录活性的启动子实现。或者，siNA可以被靶向受siNA高度影响，或者欠完全影响的mRNA区域，或者指向靶基因、多个靶基因或途径的多于一个siNA可用于获得更强的干涉。
所述siNA可以靶向所述靶基因或信息(message)的5’不翻译区，编码区，或3’不翻译区。此外，靶基因的启动子区域，或通常在基因上游的区域可以被靶向以用于RNAi辅助的异染色质形成。
siNA可以不被修饰，或可以被化学修饰以增加对核酸酶降解的抗性，例如国际专利公开号WO 03/070970和WO 03/074654中所述的。因此，例如，siNA的一些或全部核苷酸可以含有修饰的核酸残基，或核酸残基的类似物。修饰的siNA的杂交特性可以与相应的未修饰的siNA类似或与之相比有所提高。在人体中这种修饰还可以通过改变siNA的稳定性、寿命和循环提高体内治疗的效率和安全性。优选所述siNA的长度是19到30个核苷酸(例如19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个核苷酸)，更优选长度为19-25个核苷酸，最优选长度为21到23个核苷酸，含有与核苷酸序列，例如相应于靶DNA序列的mRNA序列的至少一部分互补的反义链。所述siNA还可以包括含有所感兴趣的核苷酸序列的部分的有义链。有义和反义链可以是分离的，不同的序列，如dsRNA分子中那样，或可以如例如shRNA分子中那样被连接。
所属领域技术人员会意识到，本文公开的针对靶序列的siNA序列中微小的改变能产生与所述靶核酸强烈和特异性杂交的siNA。例如，针对靶序列的从本文公开的序列的5’或3’移位一到四个核苷酸的siNA可能是有效的。对靶区域施用多于一个这样的变体，或者靶向所希望的基因之中或其周围的不同区域(例如外显子，内含子，启动子，或基因间区域)的几种不同的siNA的组合是有用的。
优选所述siNA靶向在IgE-介导的失调中涉及的途径中起作用的基因或核苷酸序列。在特定的实施方案中，用于所发明的组合物和方法的siNA靶向下列的一个或多个亚序列：(1)编码IgE或其部分，例如epsilon重链恒定区(SEQ ID NO：1，Genbank No.X83965)的mRNA分子；(2)IgE启动子序列(SEQ ID NO：2，相应于NCBI人基因组组装染色体14坐标104037954-104426844)；(3)编码高亲和性FcεR1受体α亚基(SEQ ID NO：3；GenBank/EMBL entryX06948)的mRNA分子；(4)编码编码高亲和性FcεR1受体β亚基(SEQID NO：4；Genbank/EMBL ID D10583)的mRNA分子；(5)FcεR1受体α亚基启动子序列(SEQ ID NO：5，相应于NCBI人染色体1坐标156474296-156488950)；(6)FcεR1受体β启动子(例如SEQ ID NO：6，在SEQ ID NO：4的起始密码子的上游区域)；(7)FcεR1的β受体的3-prime UTR(SEQ ID NO：7，Genbank/EMBL ID 3HSA025677-3UTR)；(8)IgE的epsilon结构域1-4(分别是SEQ ID NO：8-11)；和(9)STAT6基因的非编码不翻译区域(UTR)或STAT6启动子序列。在其它实施方案中所述siNA针对IgE的处理中涉及的分子，例如负责免疫球蛋白类别转换重组的重组酶。
在mRNA靶中选择合适区域的方法在本领域中公开(参见，例如，Vickers et al.，J.Biol.Chem.278：7108-7118，2003；Elbashir et al.，Nature 411：494-498，2001；Elbashir et al.，Genes Dev.15：188-200，2001)。优选地，所选择的靶序列对低浓度的siRNA的下调敏感。siNA的设计指南包括Ambion’s Technicai Bulletin #506(可从Ambion Inc.，Austin，TX获得)中所提供的，如下所述。低浓度siRNA(例如纳摩尔或次纳摩尔浓度)的使用和避免使用在可变剪接基因产物中出现的序列对于限制脱靶(off-target)、非序列特异性效果是重要的。评价基因是否被下调和下调的程度，可以通过例如实时PCR，PCR，westernblotting，流式细胞术或ELISA方法实现。
用于制备含有或编码针对感兴趣的核苷酸序列的siNA的基因构建体或表达载体的方法如下详细描述。
本文所用的术语“结合试剂”指与在靶细胞表面表达的靶抗原特异性结合的分子，包括但不限于抗体，包括单克隆抗体和多克隆抗体；其抗原结合片段，例如F(ab)片段，F(ab′)2片段，可变结构域片段(Fv)，小链抗体可变区片段(scFv)，和重链可变结构域(VHH)；小分子；激素；细胞因子；配体；肽和病毒(天然的或修饰的)。抗体和其片段，可以是来自于任何种属，包括人，或者可以形成嵌合蛋白，其利用来自于多于一个种属的序列。本文所用的术语“结合试剂”因此包含人源化抗体和veneered抗体。
如果结合试剂以可检测到的水平(例如，在ELISA检测中)与靶抗原反应，并在类似条件下与无关抗原没有可检测到的反应，结合试剂被称为与靶抗原“特异性结合”。
抗原，和其片段，可以用所属领域技术人员已知的多种技术中的任何技术制备。参见，例如，Harlow and Lane，Antibodies：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，1988。通常，抗体可以用细胞培养技术产生，包括单克隆抗体的产生，例如Kohler andMilstein，Eur.J.Immunol.6：511-519，1976所述，以及另外通过将抗体基因转染到适当的细菌或哺乳动物细胞中宿主以允许产生重组抗体而进行的改进，或通过蛋白质合成产生。
为了将任何脱靶(off-target)效果减至最小，用于所发明的组合物和方法的结合试剂优选是细胞类型特异的。例如，对于含有靶向IgE表达中涉及的基因的siNA的复合物，所述结合试剂对于B细胞上的可内在化细胞表面抗原，例如CD19和CD22是特异的。对于含有靶向FcεR1受体表达中涉及的基因的siNA的复合物，所述结合试剂对于肥大细胞和/或嗜碱细胞上的可内在化细胞表面抗原，例如FcεR1本身或CXCR4是特异的。可用于本发明的结合试剂的实例包括：抗人CD19抗体，抗鼠CD19抗体，抗人CD22抗体，抗鼠CD22抗体，抗人FcεR1抗体，抗鼠FcεR1抗体，抗人CXCR4抗体，抗鼠CXCR4抗体，抗转铁蛋白抗体，和其抗原结合片段。
其它可有效用于所发明的组合物和发明的结合试剂包括CXCR4特异的趋化因子配体CXCL12(也称为SDF-1α)，衍生自CXCL12的CXCR4-结合肽，其它与CXCR4特异性结合的肽，以及与CXCR4结合的小分子或药物。结合CXCR4的药物的一个实例是偏端霉素类似物，2，2’[4，4’-[[氨基羰基]氨基]双[N，4’-二[吡咯-2-甲酰胺-1，1’-二甲基]]-6，8萘二磺酸]六钠盐，也称为NSC651016。NSC651016已被表明特异性抑制趋化因子与受体CXCR4，CCR5，CCR3和CCR1的结合。此外，NSC651016与CXCR4以及与CCR5的结合已被证明诱导受体的内在化和延迟的受体再生(Howard et al.，J.Leukoc.Biol.64：6-13，1998)。NSC651016还已知具有抗炎性和抗血管生成活性。
与CXCR4结合，从而在所发明的组合物中可用作结合试剂靶向肥大细胞的肽的一个实例是T22([Tyr5，12，Lys7]-polyphemusin II；Murakami et al.，J.Exp.Med.186：1389-1393，1997)。T22是从美国马蹄蟹(American horseshoe crab)的血细胞碎片中分离出的已被表明通过CXCR4的阻断防止HIV-1分离物(isolates)感染的合成的polyphemusin II的18个氨基酸肽类似物。可用于通过与CXCR4结合而靶向肥大细胞的结合试剂的另一个实例是N-α-乙酰基-壬-d-精氨酸(Arg)酰胺(ALX40-4C；Doranz et al.，J.Exp.Med.186：1395-1400，1997)，其已被表明对于CXCR4有高度的选择性并以低的，微摩尔的浓度阻断HIV-1株的感染。其它可用作结合试剂靶向肥大细胞的小分子包括CXCR4拮抗剂AMD3100(杂环bicyclam衍生物)和AMD070，二者都可自AnorMED Inc.，Vancouver，Canada获得。用可溶性抑制剂AMD3100阻断CXCR4已被表明在小鼠模型中减小与哮喘类型的炎症相关的许多病理学参数(Lukacs et al.，Am.J.Pathol.160：1353-1360，2002)以及在IFN-□受体缺陷型小鼠中抑制自体免疫性关节炎症(Matthys et al.J.Immunol.167：4686-4692，2001)。
在一个实施方案中，本发明的组合物含有结合试剂，例如抗体，通过抗生物素蛋白链菌素-生物素连接与基因构建体连接。本文所用的术语“抗生物素蛋白链菌素”包括抗生物素蛋白链菌素和抗生物素蛋白，及其能够高亲和性的，多价或单价缀合生物素的衍生物和类似物。含有抗生物素蛋白链菌素-生物素连接的结合物的制备技术是本领域公知的，包括，例如那些如美国专利6,287,792和6,217,869中所描述的，在此以引用的方式引入其公开的内容。生物素可以通过例如生物素-21-dUTPTM(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)掺入到基因构建体中，生物素-21-dUTPTM是dTTP类似物，其中生物素通过21个原子的间隔臂(spacer arm)共价连接于嘧啶环。生物素标记的基因构建体然后用所属领域的技术人员公知的技术通过生物素-抗生物素蛋白链菌素的结合与抗生物素蛋白链菌素-抗体缀合物连接。或者，抗生物素蛋白链菌素-生物素连接子可以用于将结合试剂直接与“裸露”siNA连接。
在进一步的实施方案中，本发明提供了复合物，其含有结合试剂，例如抗体，和多核苷酸结合组分，例如通过例如二硫键与所述抗体共价结合的聚阳离子。可用作多核苷酸结合组分的聚阳离子包括，例如聚赖氨酸，聚精氨酸，聚鸟氨酸，和碱性蛋白，例如组蛋白，抗生物素蛋白和精蛋白。所述多核苷酸结合组分然后通过存在于所述基因构建体和所述多核苷酸结合组分上的相反电荷之间的静电吸引与基因构建体连接。所述抗体这样与所述基因构建体结合，在功能上不会改变所述基因构建体或所述抗体。所述抗体和所述多核苷酸结合组分之间的结合和所述多核苷酸结合组分和所述基因构建体之间的结合在所述复合物内在化到靶细胞中后被切断。这种复合物可以如例如美国专利5,166,320中所述地制备。
可有效用于将本发明的基因构建体和结合试剂相连接的可切割的聚合连接子还如美国专利6,627,616中所述。
或者，解螺旋酶和其它RNA结合蛋白可以与结合试剂或抗体连接，并且在施用前裸露的siNA依次与解螺旋酶连接。这种解螺旋酶和RNA结合蛋白的实例如Sasaki et al.，Genomics 82：323-330，2003，Yanet al.，Nature 426：469-474，2003 and Anderson et al.，Mol.CellProteomics，Manuscript M300127-MCP200，Epub Jan 12 2004所提供。在另一个实施方案中，本发明的基因构建体被封装到脂质体或聚合物中，或与脂质或聚合物载体相连，其依次与结合试剂，例如抗靶抗原的抗体相连。基因构建体封装在脂质体中保护该构建体不被核酸内切酶降解。将生物活性分子，例如核酸分子和蛋白质封装于脂质体或聚合物中的方法，以及制备核酸-脂质(lipoplex)和核酸-聚合物(polyplex)载体复合物的方法是本领域公知的。参见，例如美国专利6,627,615，4,241,046，4,235,871和4,394,448；和Liposome Technology：Liposome Preparation and Related Techniques，ed.G.Gregoriadis，CRC Press，1992。脂质体的配制，开发和制造服务可例如，从GileadLiposome Technology Group(Foster City，CA)获得。用于制备脂质体的脂质可例如从Avanti Polar Lipids，Inc.(Alabaster，AL)获得。
得到的含有感兴趣的基因构建体的脂质体载体然后使用本领域公知的方法与结合试剂结合，例如那些例如在美国专利5,210,040，4,925,661，4,806,466和4,762,915中教导的方法。这些方法包括分成三个主要功能类别的连接子的使用：通过形成酰胺键的结合；二硫或硫醚形成或生物素-抗生物素蛋白链菌素结合。在优选的实施方案中，脂质体通过马来酰亚胺连接子与结合试剂，例如抗体连接，例如美国专利6,372,250中所述，在此以引用的方式引入其公开的内容。
在优选的实施方案中，用于所发明的组合物的脂质体是聚乙二醇化的(pegylated)脂质体，其中所述脂质体的表面与多条(最多几千)链的大约2000Da的聚(乙二醇)(PEG)结合。结合试剂然后与一些所述PEG链的末端结合。脂质体的直径优选在100nm到10μm的范围内。这种聚乙二醇化的脂质体的制备以及单克隆抗体与所述脂质体的连接如例如Shi and Pardridge，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7567-7572，2000；and Shi et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：12754-12759，2000中所述的进行。脂质体的聚乙二醇化会增加所述脂质体的稳定性，防止细胞，例如巨噬细胞，和蛋白质与所述脂质体的非特异性连接。封装shRNA表达质粒并与单克隆抗体结合的聚乙二醇化的脂质体的制备，以及这样的组合物在体内在脑癌中在沉默基因表达中的应用如Zhang et al.，J.Gene Med.5：1039-1045，2003中所述。
或者，本发明的siNA或基因构建体包装于腺病毒或腺相关病毒载体中，其当感染细胞的时候释放其遗传物质使得构建体能够表达。在这个实施方案中，病毒衣壳蛋白可以作为结合试剂，将siNA或基因构建体靶向特定细胞。
腺病毒(AV)和腺相关病毒(AAV)不将它们的遗传物质整合到宿主基因组上，其基因表达不需要宿主复制。AV和AAV载体递送系统因此非常适用于快速有效地在宿主细胞中瞬时表达异源基因。AAV载体递送系统先前已被表明有效用于治疗囊性纤维化(Aitken et al.，Hum.Gene Ther.12：1907-1916，2001)。可有效用于本发明的AAV载体递送系统的实例包括但不限于那些在美国专利6,642,051和其引用的参考文件中所述的。已经通过例如使腺病毒与DNA-聚赖氨酸复合物偶联和通过使用受体介导的胞吞作用进行选择性靶定的策略改进了靶向腺病毒载体的效率。参见，例如Curiel et al.，Hum.Gene Ther.3：147-154(1992)；and Cristiano and Curiel，Cancer Gene Ther.3：49-57(1996)。或者，在所希望的是稳定转染的情况下，将遗传物质插入到宿主细胞基因组中的病毒载体可以被使用。这种载体的实例包括慢病毒，逆转录病毒，质粒和MLV载体。适合于基因治疗的慢病毒载体的设计和使用如例如美国专利6,531,123，6,207,455和6,165,782所述，在此以引用的方式引入其公开的内容。慢病毒载体-递送的RNA干涉在转基因小鼠中在沉默基因表达中的使用如Rubinson et al.(Nat.Genet.33：401-406，2003)所述。
本发明进一步提供了用于在患者中通过施用治疗有效量的本文公开的组合物治疗IgE-介导的失调的方法。
本文所用的“患者”指任何温血动物，包括但不限于人。这种患者可能受到疾病的折磨或者可能没有可检测到的疾病。换句话说，所发明的方法可用于预防或治疗疾病。所发明的方法还可以与其它已知的疗法结合使用。
通常，所发明的组合物可以通过注射(例如皮内，肌肉内，静脉内或皮下)，鼻内(例如通过吸入)，口服或皮肤(局部应用于皮肤)给药。在一个实施方案中，本发明的组合物是适合于递送到通向肺的或位于肺内部的呼吸道粘膜表面的形式。例如，所述组合物可以被悬浮于液体制剂中以气溶胶的形式递送给患者或者通过类似于目前在哮喘治疗中使用的喷雾器装置。
为了在治疗方法中使用，所发明的组合物此外可以含有生理学可接受的载体。虽然所属领域普通技术人员所知的任何合适的载体都可以用于本发明的组合物，载体的类型随给药的模式而变化。对于肠胃外给药，例如皮下注射，载体优选含有水，盐水，乙醇，脂肪，缓冲液或蜡。对于口服给药，任何上述载体或固体载体，例如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖和碳酸镁可以被使用。生物可降解的微球(例如polyactic galactide)可以用作本发明的组合物的载体。合适的生物可降解微球在例如美国专利4,897,268和5,075,109中公开。其它组分，例如缓冲液，稳定剂，杀生物剂等可以包含在所发明的组合物中。
优选的给药频率和有效剂量根据个体而不同，取决于所治疗的具体疾病，可以由所属领域的技术人员确定。优选地，所述剂量足以提供1nM到100nM浓度的siNA。所发明的组合物可以以单一剂量，或多个分开的剂量给药。所发明的组合物可以与一种或多种已知的治疗剂组合使用。
下述实施例是作为举例说明而不是作为限制。
                       实施例1
                抗体-缀合的脂质体的制备
聚乙二醇化的脂质体的制备，基因构建体的封装以及与单克隆抗体的结合可以如下进行。
1-棕榈酰-2-油酰-sn-丙三醇-3-磷酸胆碱(POPC；AvantiPolar Lipids，Alabaster AL；19.2μmol)，双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB；Avanti Polar Lipids；0.2μmol)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺((DSPE)-PEG 2000；Shearwater Polymers，Huntsville，AL；0.6μmol)和DSPE-PEG 2000-马来酰亚胺(30nmol)溶解于氯仿/甲醇(2∶1，vol∶vol)中，然后蒸发。脂质分散于1ml 0.05M Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)中超声处理10分钟。超螺旋质粒DNA被加入到脂质中，脂质体/DNA分散系蒸发至在100μl的体积中终浓度为200mM。分散系在乙醇/干冰中冷冻4-5分钟，在40℃溶解1-2分钟。冻溶循环重复10次。然后脂质体分散系被稀释至脂质浓度为40mM，然后挤出10次，每次都通过两叠(two stacks of)聚碳酸酯滤膜。平均泡囊直径可以用Microtrac Ultrafine Particle Analyzer(Leeds-Northrup，St.Petersburg，FL)确定。
与脂质体的外部连接的质粒通过核酸酶消化被除去，如Monnardet al.所述(Biochim.Biophys.Acta 1329：39-50，1997)。对于未封装DNA的消化，5单位的胰核酸内切酶I和5单位的核酸外切酶II置于5mM MgCl2和0.1mM DTT中在挤出后被加入到脂质体/DNA混合物中。在37℃培育1h后，加入7mM EDTA停止反应。
靶抗原特异的单克隆抗体用40∶1摩尔过量的2-亚胺硫醇(2-iminothiolane)(Traut’s试剂)硫醇化(thiolated)，如Huwyler et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：14164-14169，1996所述。硫醇化的抗体然后与脂质体在室温培育过夜，得到的免疫脂质体通过例如凝胶过滤层析与游离的单克隆抗体相分离。
                          实施例2
             针对IgE的Fc片段的siRNA寡核苷酸的设计
编码人IgE的CH1，CH2，CH3和CH4域的DNA序列分别在SEQID NO：8，9，10和11中提供。
mRNA上可能的靶位点可以基于合理的设计原理，包括靶的可接近性和二级结构预测被鉴别。它们之中的每一个都可能影响mRNA靶的表达的再生性和敲除程度，以及治疗效果所需要的siRNA的浓度。此外，siRNA双链体的热力学稳定性(例如反义siRNA结合能量，内部稳定性模式和siRNA双链体末端的差动稳定性)可能与它产生RNA干涉的能力有关。(Schwarz et al.，Cell 115：199-208，2003；Khvorovaet al.，Cell 115：209-216，2003)。经验法则，例如那些由Tuschllaboratory提供的(Elbashir et al.，Nature 411：494-498，2001；Elbashiret al.，Genes Dev.15：188-200，2001)也可以使用。siRNA设计的软件和网络交互式服务可在Ambion and Invitrogen网站上获得。Levenkova etal.描述了用于siRNA寡聚物的设计和优先化的软件系统(Levenkova etal.，Bioinformatics 20：430-432，2004)。Levenkova系统可在国际互联网上获得，为学术和商业目的都可以免费下载。本文公开的siRNA分子是基于Ambion，Invitrogen和Levenkova的建议(recommendations)。
本申请中公开的siRNA寡聚物的选择主要是基于其对于人序列的唯一性(即，对人Unigene有单一的良好命中(single good hit)，与第二最佳的命中(second best hit)在杂交温度Tm上差异很大)和基于GC含量(即％GC在40-60％的序列)。
任选地，作为对所述寡聚物的可能杂交的更详细描述，RNA靶的可接近性和二级结构预测可以用例如Sfold软件(Ding Y and Lawrence，C.E.(2004)Rational design of siRNAs with Sfold software.In：RNAInterference：from Basic Science to Drug Development.K.Appasani(Ed.)，Cambridge University Press；Ding and Lawrence，Nucleic AcidsRes.29：1034-1046，2001；Nucleic Acids Res.31：7280-7301，2003)进行。Sfold可在国际互联网上获得。RNA二级结构的确定也在CurrentProtocols in Nucleic Acid Chemistry，Beaucage et al.，ed，2000，at 11.2.1-11.2.10中描述。
靶定的区域选自cDNA序列，例如IgE的CH1，CH2，CH3或CH4序列。可能的靶序列和位置典型地通过在所述cDNA序列中从起始密码子下游大约50-100nt开始搜索特定的23个核苷酸(nt)的基序(“Tuschl patterns”例如AA(N19)TT，其中N是任何核苷酸，AA在本文中被称为是“靶基序引导子”，NA(N21)，或BA(N21)，其中B＝C，G，U；Elbashir SM et al.，Methods 26：199-213，2002)来鉴别。nt 22和nt 23在Tuschl patterns的搜索中不需要考虑，因为它们不参与mRNA靶和反义siRNA链之间的碱基配对。本文所用的“有义siRNA”指没有NN引导子(leader)的靶序列。例如，有义siRNA的序列相应于Tuschlpattern AA(N19)TT的(N19)TT(如果是23nt基序则是位置3-23)。
siRNA优选被设计为具有对称的3’悬末端(overhangs)以形成对称的双链体。对于有义和反义siRNA，dTdT或UU用作3’悬末端。因此对于具有AA靶基序引导子的siRNA，AA碱基与反义siRNA的dTdT或UU悬末端配对。对于BA引导子，A与悬末端的第一个dT或U配对。然而知道有义序列的悬末端可以被修饰而不影响靶定的mRNA的识别。
反义siRNA被合成为与23nt基序的位置1-21互补。最靠近3’的(3’most)核苷酸可以变化，但是23nt基序位置2的核苷酸被选择与靶序列互补。这些方法是本领域公知的。如果需要由pol III启动子有效表达RNA，第一个转录的nt应当是嘌呤。例如，siRNA可被选择为相应于靶基序NAR(N17)YNN，其中R是(A，G)，Y是(C，U)。优选siRNA设计为具有对称的3’TT悬末端(Elbashir et al.，EMBO J.20：6877-6888，2001)。
靶序列基序被选择具有大约30-70％GC含量，优选40-60％GC含量。本文所用的“％GC”如下计算：[靶序列中的G或C核苷酸的数目/对于AA靶基序前导子是21]×100，[靶序列中的G或C核苷酸的数目/对于BA靶基序前导子是20]×100，[靶序列中的G或C核苷酸的数目/对于NB靶基序前导子是19]×100。
在从靶序列中选择siRNA双链体后，所述序列的热力学性质例如通过上述的Sfold软件被确定。本文所用的“DSSE”指siRNA双链体末端的差动稳定性，即，对于双链体末端的四个核苷酸碱基对5’反义和5’有义自由能量值(free energy values)的平均差异。已表明在功能性siRNA双链体中5’AS区域不如5’S末端稳定，对于非功能性siRNA双链体反之亦然(Khvorova et al.，Cell 115：209-216，2003)。已知siRNA双链体可以是功能上不对称的，两条链中的一条优先引发RNAi(Schwartz et al.，Cell 155：199-208，2003)。
本文所用的“AIS”指从反义链的5’末端的位置9-14的双链体的平均内部稳定性。功能性和非功能性siRNA双链之间的比较表明这一点上功能性siRNA具有较低的内部稳定性。有人认为这个区域中的弹性(flexibility)可能对靶的切割(mRNA在位置9和10之间被切割)和/或切割产物从RISC释放以再生RISC是重要的。参见Khvorova etal.，Cell 115：209-216，2003)。
针对IgE的CH1，CH2，CH3和CH4域的siRNA序列及其热力学性质进一步依据下列标准选择：(a)40％≤GC含量≤60％；(b)反义siRNA结合能量≤-15kcal/mol；和(c)排除具有AAAA，CCCC，GGGG或UUUU中至少一种的靶序列。对于具有NN二核苷酸引导子的siRNA，使用两个额外的标准：(d)DSSE＞0kcal/mol(Zamore不对称规则)；和(e)AIS＞-8.6kcal/mol(切割位点不稳定性规则)。这是最小值-3.6和最大值-13.6之间的中点(Khvorova et al.，2003)。
域CH1，CH2，CH3和CH4的示例性siRNA是相应于SEQ ID NO：886-915提供的靶序列的siRNA序列。
以类似的方式，siRNA双链体被设计针对人Fc Ig∈高亲和性受体α链靶序列(SEQ ID NO：649-686)和人Fc Ig∈高亲和性受体β链靶序列(SEQ ID NO：687-708)。
为了增加仅一个基因被靶向降解的可能性，所选择的siRNA序列进一步用Blast算法检查其对人和鼠基因文库(例如TIGR GI，ENSEMBL人基因组)的唯一性。而且，为了增加所选择的序列是活性的可能性，针对在其碱基配对区域中具有SNP的靶的序列被排除。
                         实施例3
                 siRNA双链的合成和检测
siRNA可以用多种方法制备，例如化学合成，或通过体外转录从合适的模板制备，从siRNA表达载体或PCR产生的siRNA表达盒制备。优选地，化学合成被使用。
RNA化学合成的方法是本领域公知的，例如在Usman et al.，J.Am.Chem.Soc.109：7845，1987；Scaringe et al.，Nucleic Acids Res.18：5433，1990；Wincott et al.，Nucleic Acids Res.23：2677-2684，1995；andWincott et al.，Methods Mol. Biol.74：59，1997中描述。具有3’悬末端的21-nt siRNA可以例如使用被保护的核糖核苷亚磷酰胺(ribonucleoside phosphoramidites)和DNA/RNA合成仪合成，或者可以从许多供应商，例如Proligo(Hamburg，Germany)，DharmaconResearch(Lafayette，CO)，Perbio Science(Rockford，IL)，GlenResearch(Sterling，VA)，ChemGenes(Ashland，MA)，和Ambion Inc.(Austin，TX)处以商品获得。siRNA链然后可以在使用前被去保护，退火并纯化，如果需要的话。退火可以例如通过在100mM乙酸钾，pH 7.4的30mM HEPES-KOH，2mM乙酸镁中培育单链21-nt RNA，90℃1分钟然后37℃1小时来进行。溶液然后在-20℃冷冻贮存。可用的实验方法可在Elbashir et al.，Methods 26：199-213，2002中找到。
                        实施例4
                      RNAi表达载体
用于产生靶向IgE或IgE受体FcεR1的siRNA片段的表达载体通过将退火的、化学合成的寡核苷酸对连接到合适的载体(pSilencer，pSiren)中，或者通过PCR扩增相应于siRNA序列的cDNA被构建。为了从载体中表达，siRNA序列应当从5’G残基开始。对称的3’悬末端和合适的限制性序列在扩增期间被加入。扩增的序列被亚克隆到例如pcDNA3载体(Invitrogen，San Diego，CA)中。
从IgG1(SEQ ID NO：916，NCBI Locus ID HUMIGCC4)的数据库序列制备的B细胞启动子，CD19(SEQ ID NO：917，NCBI Locus IDNM_001770，相应的基因组contigID NT_024812)，CD20(SEQ ID NO：918，NCBI Locus ID NM_021950，相应的基因组contig IDNC_000011)，CD21(SEQ ID NO：919，NCBI Locus ID AF298224，含有启动子和5’UTR)，和CD22(SEQ ID NO：920，NCBI Locus IDNM_001771和基因组序列HSU62631)启动子，和肥大细胞启动子，例如糜蛋白酶启动子(SEQ ID NO：924，NCBI Locus ID NM_001836，相应的基因组contig NT_026437)，类胰蛋白酶启动子(类胰蛋白酶α，SEQ ID NO：921，NCBI Locus ID NM_003293，其具有含有启动子区域NT_037887的相应的基因组片段；类胰蛋白酶β1，SEQ ID NO：922，NCBI Locus ID NM_003294，其具有含有启动子区域NT_037887的相应的基因组片段；类胰蛋白酶β2，SEQ ID NO：923，NCBI Locus IDNM_024164，其具有含有启动子区域NT_037887的相应的基因组片段)，或者FcεR1启动子(SEQ ID NO：5和6)，被克隆到含有荧光报道基因，例如EGFP的表达载体中，在人和鼠B和T细胞系，或肥大细胞系(American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas，VA，no.CRL-8306)中分别检测其赋予B细胞特异性表达或肥大细胞特异性表达的能力。基于这些实验，合适的启动子被选择并亚克隆到IgE-特异的和FcεR1-特异的RNAi载体中。
示例性的RNAi载体如图1所示。所述载体可以基于商业可获得的载体例如来自Ambion的pSilencer和来自其它供应商的相当的载体构建。或者，只含有shRNA表达盒的共价闭合的线状构建体可以被使用。这些构建体可以通过PCR或限制性消化，然后连接短发夹寡聚物以产生核酸内切酶-抗性的共价闭合分子而产生。在进一步的实施方案中，这些构建体可以含有核定位序列以促进核吸收和所述构建体的表达。
                          实施例5
                    RNAi指导的转录性沉默
对于IgE表达的长期抑制，通过在核中产生能引发IgE基因表达的转录性基因沉默的双链RNAi来沉默IgE的转录是有利的。这可以通过将在核中表达并含有针对IgE启动子或激活IgE启动子的转录因子的启动子的启动子序列的RNAi构建体引入B细胞实现。RNAi-依赖的染色质沉默已在裂殖酵母和植物中被证明(由Matzke and Matzke，Science 301：1060-1061，2003综述)。在植物中，含有启动子序列的双链RNA的合成引发转录性基因沉默和靶启动子的甲基化(Mette et al.，EMBO J.19：5194-5201，2000)。
表达盒被设计用于在核中在人U6 snRNA启动子或组织特异性启动子例如IgH，CD19，CD20，CD21或CD22启动子的控制下表达siRNA。参见，例如Miyagishi and Taira，Nature Biotechnology 20：497-500，2002；Paul et al.，ibid，505-508)。该盒还含有U6终止序列。所希望的IgE启动子序列或IgE转录因子序列被亚克隆到表达盒例如pU6质粒，或这种质粒的线状衍生物中。为了促进核吸收，这些构建体可以被工程化以包含核定位序列。不同的策略可以被检测，包括短发夹siRNA的产生，其含有含启动子序列的一个或多个反向DNA重复和/或串连DNA重复，以及在具有两个不同启动子的单个构建体中合成分离的有义和反义启动子RNA。
构建发夹siRNA表达盒的指南可以在例如the Ambion TechnicalBulletin #506(Ambion Inc，Austin，TX)中找到。
用核靶向的siRNA载体转染的细胞中的染色质沉默通过检测基因特异性mRNA或蛋白质表达例如定量PCR，Northern blotting，ELISA，流式细胞术和western blotting的方法评价。
                      实施例6
       在体外siRNA介导的IgE和FcεRI表达的沉默
siRNA/shRNA下调其靶序列的能力可以在模型系统中通过将编码靶信息的cDNA和要检测的siRNA/shRNA共转染来检测，具体如下所述。这样的系统含有可容易地被转染的细胞系，例如HEK293。所选择的siRNA序列对内源表达的靶基因的活性可以通过在体外用商业可获得的转染试剂(例如Lipofectamine 2000，Invitrogen)，电穿孔(BTXECM600)，不靶向的基于脂质的复合物，或更特别地用含有siRNA的转铁蛋白受体-和CD19-特异的抗体脂质体复合物转染初级B细胞，肥大细胞，或由这些细胞类型衍生的细胞系来检测。
a)在U-266细胞中siRNA介导的沉默
U-266骨髓瘤细胞(ATCC no.TIB-96)，人IgE细胞系，在细胞表面表达IgE并分泌IgE。细胞在含有15％胎牛血清，含有2mM L-谷氨酰胺并调整为含有1.5g/L碳酸氢钠，4.5g/L葡萄糖，10mMHEPES和1.0mM丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中以1×105到1×106个细胞/ml的密度培养。
细胞用根据上述实施例1中所述方法得到的与抗人转铁蛋白受体(Transferrin Receptor，购于Biosource，Camarillo，CA)结合的含有IgE特异的RN Ai基载体的免疫脂质体处理。免疫脂质体处理对于IgE表达的效果通过定量PCR，ELISA，流式细胞术和western blotting评价。合适的抗体浓度在先前用含有CMV-EGFP表达载体的抗体-脂质体复合物进行的实验中预先确定。
处理的效果通过测量总IgE产生(细胞和培养基)(通过Westernblots，ELISA，流式细胞术)和IgE mRNA(通过Northern blots，QC-PCR)监测几天的时间。
b)在HEK293T细胞中siRNA介导的沉默
293T细胞(ATCC no.CRL-11268)，人胚胎肾细胞系，与含有相应于小鼠IgE的恒定区(称为mIgEc)或小鼠FcεRIβ亚基(称为mFcεRIβ)的cDNA的质粒，和含有针对这些靶的shRNA序列的质粒共转染以确定shRNA序列对mIgE和mFcεRIβmRNA的表达的沉默。小鼠IgE cDNA(SEQ ID NO：925)和小鼠FcεRIβ亚基(SEQ ID NO：933)的cDNA根据标准克隆方法被克隆到哺乳动物表达载体pCDNA3中。含有mIgE cDNA的靶序列的shRNA构建体在SEQ ID NO：926-929(分别称为C1到C4)中给出，mFcεR1β亚基的在SEQ ID NO：934-937(分别称为wis444T，wis81T，wis966T和wis742T)中给出。这些序列被克隆到含有U6启动子的pSilencer质粒(Ambion，Austin TX)中，根据制造商的说明。所述构建体由有义方向的靶序列，环序列，靶序列的互补序列和RNA聚合酶III终止序列构成，如制造商所述。含有mIgE cDNA的靶序列C1和mFcεR1β亚基的靶序列wis444T的示例性构建体分别在SEQ ID NO：932和938中给出。HEK293T细胞在含有2mM L-谷氨酰胺，1.0mM丙酮酸钠和10％胎牛血清的DEME中以1×105到1×106个细胞/ml的密度培养。细胞用Lipofectamine 2000(Invitrogen)转染，根据制造商的说明操作。
在存在shRNA的条件下mIgEc cDNA和mFcεRIβcDNA的表达通过实时PCR(Real Time PCR)在24和48小时测定。图2显示了shRNA构建体均被发现能够敲除mIgEc的表达，C1在24h(80％)和48h(60％)具有最大的敲除(knock down)。对于mFcεRIβ亚基，一起施用两个构建体(wis81和wis444)有效诱导RNAi效果，导致信息(message)减少90％以上(图3)。
还用流式细胞术方法测定了shRNA构建体在293T细胞中对于小鼠IgE和小鼠FcεRIβ亚基的抑制作用。相应于mIgEc(SEQ ID NO：925)和mFcεRIβ(SEQ ID NO：933)的cDNA被亚克隆到pd2EGFP载体(BD Biosciences)中，产生由感兴趣的基因和C末端不稳定的EGFP部分组成的融合蛋白。与shRNA构建体共转染如上所述进行。这些融合蛋白的表达用流式细胞术测定：通过染色排除被视为存活的细胞进行EGFP表达和shRNA活性的分析。
如图4所示，用mFcεRIβ/GFP融合蛋白得到的结果与用RT-PCR得到的结果一致。shRNA构建体wis81和wis444减少了超过80％的mFcεRIβ/GFP融合蛋白的表达。此外，在pSiren载体(BD BiosciencesClontech，San Jose CA)中含有两个额外mFcεRIβ靶序列，称为inv507和inv631(分别是SEQ ID NO：939和941)的构建体与没有效果的对照相比也能减少至少80％的融合蛋白的表达。相反，靶向mIgE的shRNA构建体对mIgEc/GFP融合蛋白的表达的抑制作用没有被观察到。这种抑制的缺乏可能是由于融合蛋白没有有效地翻译，可以通过在此克隆中插入改进的Kozak共有序列被克服。该inv057构建体的全长序列(即有义，环序列，反义和终止子)提供于SEQ ID NO：940中。
c)在鼠IGEL b4细胞中siRNA介导的沉默
IGEL b4(ATCC no.TIB-141)细胞是鼠IgE分泌性杂交瘤细胞系。该细胞以105到106个细胞/mL在含有4mM L-谷氨酰胺，4.5g/L葡萄糖，1.5g/L碳酸氢钠和10％v/v胎牛血清的Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium中培养。IgE蛋白可以通过用与荧光标记结合的抗鼠IgE抗体(例如抗小鼠IgE-PE)进行细胞表面和胞内染色而检测。这些细胞还分泌大量的IgE到培养基上清中，可以容易地用标准夹心ELISA(例如PharMingen OptEIATM Mouse IgE ELISA Set)检测。
表达靶向IgE的短发夹RNA(IgE-shRNA；SEQ ID NO：926-929)(例如pSilencer 2.1)或杂混对照(scrambled control)的质粒通过用BTX ECM600(Holliston，MA)进行的电穿孔转染到IGEL b4细胞中。细胞与表达增强的绿色荧光蛋白(eGFP)作为报道子的质粒共转染。电穿孔后24，48和72小时通过流式细胞术(LSR，BectonDickinson)评价细胞的转染和IgE的敲除。为了测定转染细胞中的敲除，eGFP+细胞上的IgE表达被评价，IgE表达记录为平均荧光密度(MFI)。
相对于只有载体的对照，pSilencer 2.1中的IgE-C1 shRNA诱导胞内/细胞表面结合的IgE蛋白的大约30％的敲除，在48小时通过流式细胞术测定(代表性的实例如图5所示)。
d)在鼠MC/9细胞中siRNA介导的沉默
MC/9细胞(ATCC No.CRL-8306)，衍生自胎儿肝脏的IL-3依赖的鼠肥大细胞系，在含有4mM L-谷氨酰胺并添加有4.5g/L葡萄糖，1.5g/L碳酸氢钠，2mM L-谷氨酰胺，0.05mM 2-巯基乙醇，10％v/v Rat T-STIM(Becton Dickinson #354115)或10％v/v WEHI-3上清作为IL-3的来源和10％v/v胎牛血清的Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium中培养。细胞维持在2×105-2×106cells/mL密度。FcεRI(高亲和性IgE受体)的α亚基可以用与PE结合的商业可获得的抗体(Clone MAR-1，eBioscience #13-5898)通过流式细胞术在MC/9细胞的细胞表面检测到。被本文所述的FcεRI构建体靶向的亚基实际是β亚基，但是在啮齿动物中所有三个亚基(αβ□2)都是FcεRI的表达所需的，因此α亚基的检测可以用作β敲除的替代检测(没有商业可获得的抗小鼠FcεRIβ抗体)。
表达靶向FcεRIβ(muFc-shRNA；SEQ ID NO：934-937)的短发夹RNA，或杂混对照的质粒(例如pSilencer 2.1)通过电穿孔(使用BTX ECM600)被转染到MC/9细胞中。细胞与表达增强的绿色荧光蛋白(eGFP)作为报道子的质粒共转染。电穿孔后24，48和72小时通过流式细胞术(LSR，Becton Dickinson)评价细胞的转染和FcεRIα的敲除。为了测定转染细胞中的敲除，eGFP+细胞上的FcεRIα表达被评价，FcεRIα表达记录为平均荧光密度(MFI)。
相对于杂混对照，pSilencer 2.1中的muFc-wis81 shRNA诱导细胞表面结合的FcεRIα蛋白的大约50％的敲除，在48小时通过流式细胞术测定(代表性的实例如图6所示)。
已知siRNA对哺乳动物基因表达可以产生非特异的浓度依赖的效果(Scherer and Rossi，Nature Biotechnology 21：1457-1465，2003；Persengiev et al.，RNA 10：12-18，2004)。这些脱靶效果可以通过选择具有唯一序列的siRNA，以次纳摩尔(subnanomolar)到纳摩尔浓度使用它们而被减至最小。在上述实验中，siRNA的浓度对于下调和非特异性效果是最优化的。非特异性效果通过基于微阵列的表达模式评价。
                      实施例7
          在小鼠中siRNA介导的IgE表达的沉默
在小鼠中IgE的产生由在Th2-驱动的佐剂例如明矾(alum)中乳化的卵清蛋白免疫来诱导。IgE的产生通过检测血清中IgE验证。小鼠用含有IgH启动子-IgE-特异性的RNAi载体的抗体-脂质体复合物处理。血清中IgE的产生通过ELISA随时间检测。
所发明的组合物抑制过敏性免疫反应发展的能力在哮喘样过敏原特异的肺病小鼠模型中检查。这种过敏性疾病的严重程度反应在呼吸道积累的大量嗜伊红细胞和血清中检测到的IgE的水平上。
BALB/cByJ小鼠在0和7天时通过腹膜内途径被给予置于1mg明矾佐剂中的10μg卵清蛋白，然后在14和18天以鼻内方式给予置于50μl磷酸缓冲盐水(PBS)中的100μg卵清蛋白。小鼠在其呼吸道中积累嗜伊红细胞，通过用盐水冲洗安乐死小鼠的呼吸道，收集冲洗物(支气管肺泡灌洗或BAL)，计数嗜伊红细胞的数目检测到。所发明的组合物在用卵清蛋白鼻内攻击之前在不同时间静脉内给小鼠施用，用卵清蛋白攻击后三天收集的血清IgE水平和BAL细胞中嗜伊红细胞的百分比被测定并与对照小鼠比较。
嗜伊红细胞是在过敏性哮喘中呼吸道中的显著的血细胞。在过敏性哮喘中嗜伊红细胞的分泌产物有助于呼吸道粘膜内层(mucosallinings)的肿胀和炎症。通过用所发明的组合物进行治疗减少肺嗜伊红细胞的积累表明所述组合物可用于减少呼吸道，鼻粘膜和上呼吸道中与嗜伊红细胞有关的炎症，因此可减少哮喘和涉及类似的免疫异常的疾病，例如过敏性鼻炎，特应性皮炎和湿疹的严重程度。
                     实施例8
                   RNAi的抑制
在人和非人动物中在IgE介导的疾病中siRNA用于敲除IgE产生的治疗性应用当抗原(过敏原)不再存在的时候可能需要快速逆转。来自植物病毒的抑制物蛋白能够在已沉默的植物组织中逆转沉默，并防止在新组织中沉默的开始。编码抑制物蛋白的植物病毒基因包括HC-Pro(烟草蚀纹病毒)，P25(马铃薯病毒X)，2b(黄瓜花叶病毒)，芜菁皱叶病毒外壳蛋白，和p19(兰花环斑病毒)。
一些植物病毒沉默抑制物蛋白当在培养的果蝇细胞中表达的时候是功能性的(Reavy and MacFarlane.Scottish Crop Research Institute(SCRI)Annual Report 1000/2001，pp.120-123)。兽棚病毒(Flock housevirus，FHV)，感染脊椎动物和无脊椎动物宿主的野田病毒的B2基因，起始并是植物和果蝇细胞中RNA沉默的靶(Li et al.，Science 196：1319-21，2002)。牛痘病毒和人流感A，B和C病毒每种都编码病毒抑制物(E3L和NSI)，其结合dsRNA并抑制哺乳动物IFN-调节的天生的抗病毒反应(Li et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：1350-1355，2004)。
这些RNAi的病毒抑制物的效果可以如上述实施例6和7中所述的那样评价。
SEQ ID NO：1-980显示于附加的序列表中，附加的序列表中使用的多核苷酸和多肽序列的编码由WIPO Standard ST.25(1988)，Appendix 2确定。
本文所引用的所有参考文献，包括专利参考文献和非专利参考文献，在此都以引用的方式引入其全文。
                               序列表
<110>Watson，James D
     Murison，J Greg
     Grigor，Murray R
     Havukkala，Ilkka J
     Munro，Grant
     Abernethy，Nevin
     Webster，Gill
<120>RNAi干涉分子的靶向递送
<130>11000.1100PCT
<160>980
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>2150
<212>DNA
<213>人
<400>1
aacagagtta tcgaggaggg gtggctgcta gccattctga gctcatccca ggcccctggg     60
tctccgggtc actcccattc tgactgatca atcaccaaaa gccaaggagg gcccggcacc    120
cagcccaggg cacagctgag tctgcgtcca gcccaacacc agcccacggc ctcactcccc    180
agcctcggtc tgacccttct agccctgaga tccaagtgcc cggcatcccg tccccaagcc    240
tcacccagac cttctttccc ttcaccctcc cctcctgcca cccatcctct gcccccatcc    300
cttcacccac ccctcctgcc atctatcctc agcccccatc ccttcaccca cccctcctgc    360
catccatcca cagcccccat cccttcacca ccctcctgcc atctatacct cagcccccat    420
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aaaccccacg tctccagagg gctctgtggg aggtgtgtgt ggccctggag tggctggcgg    780
gaggcaggac ccctgaggac gtgcaggagg agccagaggg gaaggaaggg caggggccat    840
tctggggtcc tgagagccaa agtgcccaag cagtggttcc catcaatcac ccctcagcac    900
cccagagact ccccagctcg gccctgtcat acctggtctg ctggtctcca gcccagactc    960
atgcctcctt ctcaggtaaa gtcaaagcaa caatcaacat cgaccctttg tggcaaaacc   1020
agaagaggcc atgctgtggt cagcacagga ggccaagaat gcagctgcac agtcaccaag   1080
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tgagcacaga caaagctgac tccccagccc acagccgccc accagcctgg acctcctgaa    1200
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cctaaaatga cctagtagat ttccactttc tcttttatgt tgccctaata atttctctta    6840
tacattctga ttatatatat ttatagggat atctagatag atgatagata gatagatata    6900
tagatagata ggcaggatgg atggacagat aggatagata gatcgatcta aacacacaca    6960
cacacacaca catacacaca cacacacaca cacgtatttc agcacttagg gttgttttca    7020
gtggaataat tcatccagtt aacctaggac ataacattac tgaaaataga attccattct    7080
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aaaatccttt tgatgtatgt ctaatgtctt aagcatatta caggatgaaa actctgtgca    9120
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agaagctgag attggagccg gtgaaggtcc agcactcggg tgcctactgg tgccagggga    2040
ccaacagtgt gggcaagggc cgttcgcctc tcagcaccct tactgtctac tatagcccgg    2100
agaccatcgg caggcgagtg gctgtgggac tcgggtcctg cctcgccatc ctcatcctgg    2160
caatctgtgg gctcaagctc cagcgacgtt ggaagaggac acagagccag caggggcttc    2220
aggagaattc cagcggccag agcttctttg tgaggaataa aaaggttaga agggcccccc    2280
tctctgaagg cccccactcc ctgggatgct acaatccaat gatggaagat ggcattagct    2340
acaccaccct gcgctttccc gagatgaaca taccacgaac tggagatgca gagtcctcag    2400
agatgcagag acctccccgg acctgcgatg acacggtcac ttattcagca ttgcacaagc    2460
gccaagtggg cgactatgag aacgtcattc cagattttcc agaagatgag gggattcatt    2520
actcagagct gatccagttt ggggtcgggg agcggcctca ggcacaagaa aatgtggact    2580
atgtgatcct caaacattga cactggatgg gctgcagcag aggcactggg ggcagcgggg    2640
gccagggaag tccccgagtt tccccagaca ccgccacatg gcttcctcct gcgtgcatgt    2700
gcgcacacac acacacacac gcacacacac acacacacac tcactgcgga gaaccttgtg    2760
cctggctcag agccagtctt tttggtgagg gtaaccccaa acctccaaaa ctcctgcccc    2820
tgttctcttc cactctcctt gctacccaga aatcatctaa atacctgccc tgacatgcac    2880
acctcccctg ccccaccagc ccactggcca tctccacccg gagctgctgt gtcctctgga    2940
tctgctcgtc attttccttc ccttctccat ctctctggcc ctctacccct gatctgacat    3000
ccccactcac gaatattatg cccagtttct gcctctgagg gaaagcccag aaaaggacag    3060
aaacgaagta gaaaggggcc cagtcctggc ctggcttctc ctttggaagt gaggcattgc    3120
acggggagac gtacgtatca gcggcccctt gactctgggg actccgggtt tgagatggac    3180
acactggtgt ggattaacct gccagggaga cagagctcac aataaaaatg gctcagatgc    3240
cacttcaaag aaaaaaaaaa                                                3260
<210>921
<211>1158
<212>DNA
<213>人
<400>921
ggaattccgt ggccaggatg ctgagcctgc tgctgctggc gctgcccgtc ctggcgagcc     60
gcgcctacgc ggcccctgcc ccagtccagg ccctgcagca agcgggtatc gtcgggggtc    120
aggaggcccc caggagcaag tggccctggc aggtgagcct gagagtccgc gaccgatact    180
ggatgcactt ctgcgggggc tccctcatcc acccccagtg ggtgctgacc gcggcgcact    240
gcctgggacc ggacgtcaag gatctggcca ccctcagggt gcaactgcgg gagcagcacc    300
tctactacca ggaccagctg ctgccagtca gcaggatcat cgtgcaccca cagttctaca    360
tcatccagac tggagcggat atcgccctgc tggagctgga ggagcccgtg aacatctcca    420
gccgcgtcca cacggtcatg ctgccccctg cctcggagac cttccccccg gggatgccgt    480
gctgggtcac tggctggggc gatgtggaca atgatgagcc cctcccaccg ccatttcccc    540
tgaagcaggt gaaggtcccc ataatggaaa accacatttg tgacgcaaaa taccaccttg    600
gcgcctacac gggagacgac gtccgcatca tccgtgacga catgctgtgt gccgggaaca    660
gccagaggga ctcctgcaag ggcgactctg gagggcccct ggtgtgcaag gtgaatggca    720
cctggctaca ggcgggcgtg gtcagctggg acgagggctg tgcccagccc aaccggcctg    780
gcatctacac ccgtgtcacc tactacttgg actggatcca ccactatgtc cccaaaaagc    840
cgtgagtcag gcctgggtgt gccacctggg tcactggagg accaacccct gctgtccaaa    900
acaccactgc ttcctaccca ggtggcgact gccccccaca ccttccctgc cccgtcctga    960
gtgccccttc ctgtcctaag ccccctgctc tcttctgagc cccttcccct gtcctgagga   1020
cccttcccca tcctgagccc ccttccctgt cctaagcctg acgcctgcac tgggccctcc   1080
ggccctcccc tgcccaggca gctggtggtg ggcgctaatc ctcctgagtg ctggacctca   1140
ttaaagtgca tggaaatc                                                 1158
<210>922
<211>1193
<212>DNA
<213>人
<400>922
ataaatgggg aggggagagc ccactgggta gaaggaacag ggagcggcca ggatgctgaa     60
tctgctgctg ctggcgctgc ccgtcctggc gagccgcgcc tacgcggccc ctgccccagg    120
ccaggccctg cagcgagtgg gcatcgtcgg gggtcaggag gcccccagga gcaagtggcc    180
ctggcaggtg agcctgagag tccacggccc atactggatg cacttctgcg ggggctccct    240
catccacccc cagtgggtgc tgaccgcagc gcactgcgtg ggaccggacg tcaaggatct    300
ggccgccctc agggtgcaac tgcgggagca gcacctctac taccaggacc agctgctgcc    360
ggtcagcagg atcatcgtgc acccacagtt ctacaccgcc cagatcggag cggacatcgc    420
cctgctggag ctggaggagc cggtgaacgt ctccagccac gtccacacgg tcaccctgcc    480
ccctgcctca gagaccttcc ccccggggat gccgtgctgg gtcactggct ggggcgatgt    540
ggacaatgat gagcgcctcc caccgccatt tcctctgaag caggtgaagg tccccataat    600
ggaaaaccac atttgtgacg caaaatacca ccttggcgcc tacacgggag acgacgtccg     660
catcgtccgt gacgacatgc tgtgtgccgg gaacacccgg agggactcat gccagggcga     720
ctccggaggg cccctggtgt gcaaggtgaa tggcacctgg ctgcaggcgg gcgtggtcag     780
ctggggcgag ggctgtgccc agcccaaccg gcctggcatc tacacccgtg tcacctacta     840
cttggactgg atccaccact atgtccccaa aaagccgtga gtcaggcctg ggttggccac     900
ctgggtcact ggaggaccaa cccctgctgt ccaaaacacc actgcttcct acccaggtgg     960
cgactgcccc ccacaccttc cctgccccgt cctgagtgcc ccttcctgtc ctaagccccc    1020
tgctctcttc tgagcccctt cccctgtcct gaggaccctt ccctatcctg agcccccttc    1080
cctgtcctaa gcctgacgcc tgcaccgggc cctccagccc tcccctgccc agatagctgg    1140
tggtgggcgc taatcctcct gagtgctgga cctcattaaa gtgcatggaa atc           1193
<210>923
<211>1148
<212>DNA
<213>人
<400>923
ggccaggatg ctgaatctgc tgctgctggc gctgcccgtc ctggcgagcc gcgcctacgc     60
ggcccctgcc ccaggccagg ccctgcagcg agtgggcatc gttgggggtc aggaggcccc    120
caggagcaag tggccctggc aggtgagcct gagagtccac ggcccatact ggatgcactt    180
ctgcgggggc tccctcatcc acccccagtg ggtgctgacc gcagcgcact gcgtgggacc    240
ggacgtcaag gatctggccg ccctcagggt gcaactgcgg gagcagcacc tctactacca    300
ggaccagctg ctgccggtca gcaggatcat cgtgcaccca cagttctaca ccgcccagat    360
cggagcggac atcgccctgc tggagctgga ggagccggtg aaggtctcca gccacgtcca    420
cacggtcacc ctgccccctg cctcagagac cttccccccg gggatgccgt gctgggtcac    480
tggctggggc gatgtggaca atgatgagcg cctcccaccg ccatttcctc tgaagcaggt    540
gaaggtcccc ataatggaaa accacatttg tgacgcaaaa taccaccttg gcgcctacac    600
gggagacgac gtccgcatcg tccgtgacga catgctgtgt gccgggaaca cccggaggga    660
ctcatgccag ggcgactccg gagggcccct ggtgtgcaag gtgaatggca cctggctgca    720
ggcgggcgtg gtcagctggg gcgagggctg tgcccagccc aaccggcctg gcatctacac    780
ccgtgtcacc tactacttgg actggatcca ccactatgtc cccaaaaagc cgtgagtcag    840
gcctgggttg gccacctggg tcactggagg accaacccct gctgtccaaa acaccactgc    900
ttcctaccca ggtggcgact gccccccaca ccttccctgc cccgtcctga gtgccccttc    960
ctgtcctaag ccccctgctc tcttctgagc cccttcccct gtcctgagga cccttcccca   1020
tcctgagccc ccttccctgt cctaagcctg acgcctgcac cgggccctcc ggccctcccc   1080
tgcccaggca gctggtggtg ggcgctaatc ctcctgagtg ctggacctca ttaaagtgca   1140
tggaaatc                                                            1148
<210>924
<211>784
<212>DNA
<213>人
<400>924
agcatttgct caggcagcct ctctgggaag atgctgcttc ttcctctccc cctgctgctc     60
tttctcttgt gctccagagc tgaagctggg gagatcatcg ggggcacaga atgcaagcca    120
cattcccgcc cctacatggc ctacctggaa attgtaactt ccaacggtcc ctcaaaattt    180
tgtggtggtt tccttataag acggaacttt gtgctgacgg ctgctcattg tgcaggaagg    240
tctataacag tcacccttgg agcccataac ataacagagg aagaagacac atggcagaag    300
cttgaggtta taaagcaatt ccgtcatcca aaatataaca cttctactct tcaccacgat    360
atcatgttac taaagttgaa ggagaaagcc agcctgaccc tggctgtggg gacactcccc    420
ttcccatcac aattcaactt tgtcccacct gggagaatgt gccgggtggc tggctgggga    480
agaacaggtg tgttgaagcc gggctcagac actctgcaag aggtgaagct gagactcatg    540
gatccccagg cctgcagcca cttcagagac tttgaccaca atcttcagct gtgtgtgggc    600
aatcccagga agacaaaatc tgcatttaag ggagactctg ggggccctct tctgtgtgct    660
ggggtggccc agggcatcgt atcctatgga cggtcggatg caaagccccc tgctgtcttc    720
acccgaatct cccattaccg gccctggatc aaccagatcc tgcaggcaaa ttaatcctgg    780
atcc                                                                 784
<210>925
<211>1266
<212>DNA
<213>小鼠
<400>925
tctatcagga accctcagct ctaccccttg aagccctgta aaggcactgc ttccatgacc     60
ctgggctgcc tggtaaagga ctacttccct ggtcctgtga ctgtgacctg gtattcagac    120
tccctgaaca tgagcactgt gaacttccct gcccttggtt ctgaactcaa ggtcaccacc    180
agccaagtga ccagctgggg caagtcagcc aagaacttca catgccacgt gacacatcct    240
ccatcattca acgaaagtag gactatccta gttcgacctg tcaacatcac tgagcccacc    300
ttggagctac tccattcatc ctgcgacccc aatgctttcc actccaccat ccagctgtac    360
tgcttcattt atggccacat cctaaatgat gtctctgtca gctggctaat ggacgatcgg    420
gagataactg atacacttgc acaaactgtt ctaatcaagg aggaaggcaa actagcctct    480
acctgcagta aactcaacat cactgagcag caatggatgt ctgaaagcac cttcacctgc    540
aaggtcacct cccaaggcgt agactatttg gcccacactc ggagatgccc agatcatgag    600
ccacggggtg tgattaccta cctgatccca cccagccccc tggacctgta tcaaaacggt    660
gctcccaagc ttacctgtct ggtggtggac ctggaaagcg agaagaatgt caatgtgacg    720
tggaaccaag agaagaagac tccagtctca gcatcccagt ggtacactaa gcaccaccat    780
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cccctgaaat ccaatggctc caatcaaggc ttcttcatct tcagtcgcct agaggtcgcc   1140
aagacactct ggacacagag aaaacagttc acctgccaag tgatccatga ggcacttcag   1200
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tcctag                                                              1266
<210>926
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
<400>926
aggcactgct tccatgacc                                                 19
<210>927
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
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agcaccttca cctgcaagg                                                 19
<210>928
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
<400>928
cgccacaacc agtatcacc                                                 19
<210>929
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
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gacactctgg acacagaga                                                 19
<210>930
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
<400>930
gagctactcc attcatcct                                                 19
<210>931
<211>19
<212>DNA
<213>小鼠
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ggcaaactag cctctacct                                                 19
<210>932
<211>63
<212>DNA
<213>小鼠
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gatccaggca ctgcttccat gaccttcaag agaggtcatg gaagcagtgc ctttttttgg    60
aaa                                                                  63
<210>933
<211>1010
<212>DNA
<213>小鼠
<400>933
ggatagccca attaatgaaa aaatggacac agaaaatagg agcagagcag atcttgctct     60
cccaaatcca caagaatcct ccagtgcacc tgacattgaa ctcttggaag catctcctgc    120
caaagcagcc ccaccaaagc agacatggcg gacatttttg aagaaagagt tggagttcct    180
gggagcaaca caaattctgg ttggtttgat atgcctttgt tttggaacaa ttgtctgctc    240
cgtactctat gtttcagact ttgatgaaga agtgctttta ctttataaac taggctatcc    300
attctggggt gcagtgctgt ttgttttgtc tggatttttg tcaattatct ccgaaagaaa    360
aaacacattg tatctggtga gaggcagcct gggagcgaac attgtcagta gcatcgctgc    420
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ctgcaagaat gtaaccgaag acgacggctg ctttgtggct tctttcacca cagaactggt    540
gttgatgatg ctgtttctca ccatcctggc cttttgcagt gctgtgttgt tcactatcta    600
taggattgga caagagttag aaagtaaaaa ggtcccagat gatcgtcttt atgaagaatt    660
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tgattcataa gaatcagggg accaggacaa tctgattcaa gtataatctt gaaagttgat    780
ctttttacaa aattctcgca aaatttctgt ttgttccaca ttctgtcagt ttttcaattg    840
gattgttctg cagatgccac tcttttagtt atgctgtatc tgatcttcta aatatctccc    900
tttttgcgga tatcattcac tccaattttc ttgttttgtg tcacaatttc acatacatct    960
tttctggaaa gtcatcaagg aataagttgg ctttattgta tgtctacttt              1010
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<212>DNA
<213>小鼠
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ctcaatctga ccaataact                                                 19
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<212>DNA
<213>小鼠
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agtgcacctg acattgaac                                                 19
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<213>小鼠
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aaagtcatca aggaataag                                                 19
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<212>DNA
<213>小鼠
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aggacaatct gattcaagt                                                 19
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<212>DNA
<213>小鼠
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gatccgctca atctgaccaa taactttcaa gagaagttat tggtcagatt gaggattttt    60
tggaaa                                                               66
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<213>小鼠
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gtgctttgtg gcttctttc                                                 19
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<212>DNA
<213>小鼠
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gtgctttgtg gcttctttca ttcaagagat gaaagaagcc acaaagcagc ttttttggaa    60
aagctt                                                               66
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<213>小鼠
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gtcccagatg atcgtcttt                                                 19
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<212>DNA
<213>人
<400>942
ccggaaacag cgggctgggg cagccactgc ttacactgaa gagggaggac gggagaggag     60
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgta tgtatgtgtg tgctttatct tatttttctt    120
tttggtggtg gtggtggaag gggggaggtg ctagcagggc cagccttgaa ctcgctggac    180
agagctacag acctatgggg cctggaagtg cccgctgaga aagggagaag acagcagagg    240
ggttgccgag gcaacctcca agtcccagat catgtctctg tggggtctgg tctccaagat    300
gcccccagaa aaagtgcagc ggctctatgt cgactttccc caacacctgc ggcatcttct    360
gggtgactgg ctggagagcc agccctggga gttcctggtc ggctccgacg ccttctgctg    420
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gcagggggag gggagcacca tcttgcaaca catcagcacc cttgagagca tatatcagag    540
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taatgggact gggccaagtg aggccctggc catgctactg caggagacca ctggagagct    840
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gagctactgg tctgaccggc tgatcattgg cttcatcagc aaacagtacg ttactagcct    1920
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tcagctcaaa aatctctatc ccaagaagcc caaggatgag gctttccgga gccactacaa    2160
gcctgaacag atgggtaagg atggcagggg ttatgtccca gctaccatca agatgaccgt    2220
ggaaagggac caaccacttc ctaccccaga gctccagatg cctaccatgg tgccttctta    2280
tgaccttgga atggcccctg attcctccat gagcatgcag cttggcccag atatggtgcc    2340
ccaggtgtac ccaccacact ctcactccat ccccccgtat caaggcctct ccccagaaga    2400
atcagtcaac gtgttgtcag ccttccagga gcctcacctg cagatgcccc ccagcctggg    2460
ccagatgagc ctgccctttg accagcctca cccccagggc ctgctgccgt gccagcctca    2520
ggagcatgct gtgtccagcc ctgaccccct gctctgctca gatgtgacca tggtggaaga    2580
cagctgcctg agccagccag tgacagcgtt tcctcagggc acttggattg gtgaagacat    2640
attccctcct ctgctgcctc ccactgaaca ggacctcact aagcttctcc tggaggggca    2700
aggggagtcg gggggagggt ccttgggggc acagcccctc ctgcagccct cccactatgg    2760
gcaatctggg atctcaatgt cccacatgga cctaagggcc aaccccagtt ggtgatccca    2820
gctggaggga gaacccaaag agacagctct tctactaccc ccacagacct gctctggaca    2880
cttgctcatg ccctgccaag cagcagatgg ggagggtgcc ctcctatccc cacctactcc    2940
tgggtcagga ggaaaagact aacaggagaa tgcacagtgg gtggagccaa tccactcctt    3000
cctttctatc attcccctgc ccacctcctt ccagcactga ctggaaggga agttcaggct    3060
ctgagacaca ccccaacatg cctgcacctg cagcgcgcac acgcacgcac acacacatac    3120
agagctctct gagggtgatg gggctgagca ggaggggggc tgggtaagag cacaggttag    3180
ggcatggaag gcttctccgc ccattctgac ccagggccta ggacggatag gcaggaacat    3240
acagacacat ttacactaga ggccagggat agaggatatt gggtctcagc cctaggggaa    3300
tgggaagcag ctcaagggac cctgggtggg agcataggag gggtctggac atgtggttac    3360
tagtacaggt tttgccctga ttaaaaaatc tcccaaagcc ccaaattcct gttagccagg    3420
tggaggcttc tgatacgtgt atgagactat gcaaaagtac aagggctgag attcttcgtg    3480
tatagctgtg tgaacgtgta tgtacctagg atatgttaaa tgtatagctg gcaccttagt    3540
tgcatgacca catagaacat gtgtctatct gcttttgcct acgtgacaac acaaatttgg    3600
gagggtgaga cactgcacag aagacagcag caagtgtgct ggcctctctg acatatgcta    3660
acccccaaat actctgaatt tggagtctga ctgtgcccaa gtgggtccaa gtggctgtga    3720
catctacgta tggctccaca cctccaatgc tgcctgggag ccagggtgag agtctgggtc    3780
caggcctggc catgtggccc tccagtgtat gagagggccc tgcctgctgc atcttttctg    3840
ttgccccatc caccgccagc ttcccttcac tcccctatcc cattctccct ctcaaggcag    3900
gggtcataga tcctaagcca taaaataaat tttattccaa aataacaaaa taaataatct    3960
actgtacaca atctg                                                     3975
<210>943
<211>1000
<212>DNA
<213>人
<400>943
aggtgtccgg gagtaaaggc ctctctggat cccttggtct cctccagctc ctcccccagc     60
aaaaactgca gaaccctcca ctagttatgt tgatgactca gaagttgagc aagactgtgt    120
gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtggtg ttgtgattgc aatgggctct    180
gtttgtgagc ctgcctgcac gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtagtcttgt    240
ggtcagggaa gttgtgcatg tgtgtgtttg tttcttggcg tgtctcagtg tttaccccag    300
aaacatatag gaacttggca gataggaaca cagcagattc gtattcaaac ttgccccttg    360
tgaatctgca ggcagcagct ccggcttgtg ctggttccca ccacagtctc aggaggggtg    420
ccctgtgagg agagagcaaa gaccagcttc agtccaaggg actcctagag tcttccagaa    480
ttctgagctg agggttcccc tcccccactc cctcccgtca gtggtcacga gaccgacctc    540
taaggcgttc cctgccggaa gggaggggga cctaggagtt ggctggcatc gagctccctg    600
gcggcttttt agggtcctcc actggaggga gcgcagagtc cagagggatt tacttttcct    660
gaggccctgg ggagcccagt cccttgtggg tccaaacccc agcccttggc agagtttgag    720
tttgggagcc aggcagttag gggtggcaaa tctctgtttg atattgggtg actttctgga    780
gaaaagctga tgcttttgag ggggacagag taagtggggg tcagcctccc cccaagcctg    840
gctccaaggc ctggacccca gtcctgatcc cccacgtgtt cccccactcg gcacaggagg    900
cacacatatt caccccactt tcttcctctt cctcctccag cccactttct cttctctgtg    960
tcgtcagagc tccagggagg gacctgggta gaaggagaag                         1000
<210>944
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>944
agccactgct tacactgaag a                                              21
<210>945
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>945
gccactgctt acactgaaga g                                              21
<210>946
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>946
gggagaggag tgtgtgtgtg t                                              21
<210>947
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>947
gtgtatgtat gtgtgtgctt t                                              21
<210>948
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>948
ggacagagct acagaccta                                                 19
<210>949
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>949
cacccttgag agcatatatc a                                              21
<210>950
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>950
gtggccactt tcagacaaat a                                              21
<210>951
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>951
ccactttcag acaaatactt c                                              21
<210>952
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>952
gcacagcttg atagaaactc c                                              21
<210>953
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>953
aaagcctggt ggacattta                                                 19
<210>954
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>954
gcagaaagca ctggagaaat c                                              21
<210>955
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>955
ctggagaaat catcaacaac a                                              21
<210>956
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>956
ggtggtcatc gtccatggca accaa                                          25
<210>957
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>957
cccagaagat cttcaatgac a                                              21
<210>958
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>958
tgggccgtgg cttcaccttt t                                              21
<210>959
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>959
gtacgttact agccttctt                                                 19
<210>960
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>960
ggatggctct ccacagata                                                 19
<210>961
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>961
cactacaagc ctgaacagat g                                              21
<210>962
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>962
ctaccatggt gccttctta                                                 19
<210>963
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>963
gcacttggat tggtgaagac a                                              21
<210>964
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>964
gcacaggtta gggcatggaa ggctt                                          25
<210>965
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>965
gaggccaggg atagaggata t                                              21
<210>966
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>966
ggctgagatt cttcgtgtat a                                              21
<210>967
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>967
acgtgtatgt acctaggata t                                              21
<210>968
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>968
gcaagtgtgc tggcctctct gacat                                          25
<210>969
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>969
gtggctgtga catctacgta t                                              21
<210>970
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>970
atagatccta agccataaa                                                 19
<210>971
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>971
gagtaaaggc ctctctggat ccctt                                          25
<210>972
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>972
cagaaccctc cactagttat g                                              21
<210>973
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>973
ctccactagt tatgttgatg a                                              21
<210>974
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>974
cttggcgtgt ctcagtgttt a                                              21
<210>975
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>975
catataggaa cttggcagat a                                              21
<210>976
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>976
acagcagatt cgtattcaaa c                                              21
<210>977
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>977
gggactccta gagtcttcca gaatt                                          25
<210>978
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>978
tcacgagacc gacctctaa                                                 19
<210>979
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>979
gtggcaaatc tctgtttgat a                                              21
<210>980
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>在实验室制备
<400>980
cggcacagga ggcacacata t                                              21

Claims (30)

1.一种组合物，包括：
(a)能减少在IgE-介导的失调中有活性的靶基因的表达的小干涉核酸分子(siNA)；和
(b)与在所述细胞表面表达的靶抗原特异性结合的结合试剂，
其中所述结合试剂与所述靶抗原的结合导致所述结合试剂和所述siNA内在化到所述靶细胞中，然后释放所述siNA。
2.一种组合物，包括
(a)表达能减少在IgE-介导的失调中有活性的靶基因的表达的小干涉核酸分子(siNA)的基因构建体；和
(b)与在所述细胞表面表达的靶抗原特异性结合的结合试剂，
其中所述结合试剂与所述靶抗原的结合导致所述结合试剂和所述基因构建体内在化到所述靶细胞中，然后释放所述基因构建体。
3.权利要求2的组合物，其中所述siNA在细胞特异性启动子的控制下。
4.权利要求2的组合物，其中所述siNA在选自下组的启动子的控制下：RNA聚合酶III-依赖的启动子；和RNA聚合酶II-依赖的启动子。
5.权利要求2的组合物，其中所述基因构建体包装于病毒载体中。
6.权利要求5的组合物，其中所述结合试剂是病毒衣壳蛋白。
7.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述靶基因选自IgE；FcεRI；和STAT6。
8.权利要求7的组合物，其中所述靶基因是IgE，所述靶细胞是B细胞。
9.权利要求8的组合物，其中所述靶抗原选自CD19和CD22。
10.权利要求7的组合物，其中所述靶基因是FcεRI，所述靶细胞选自肥大细胞和嗜碱细胞。
11.权利要求10的组合物，其中所述靶抗原选自FcεR1和CXCR4。
12.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述结合试剂选自：抗体或其抗原结合片段；小分子；激素；细胞因子；配体；肽；和病毒。
13.权利要求12的组合物，其中所述结合试剂选自：抗人CD19抗体；抗鼠CD19抗体；抗人CD22抗体；抗鼠CD22抗体；抗人FcεR1抗体；抗鼠FcεRI抗体；抗人CXCR4抗体；抗鼠CXCR4抗体；和其抗原结合片段。
14.权利要求12的组合物，其中所述结合试剂与CXCR4特异性结合并选自：CXCL12；肽；和小分子。
15.权利要求14的组合物，其中所述结合试剂选自：2，2’[4，4’-[[氨基羰基]氨基]双[N，4’-二[吡咯-2-甲酰胺-1，1’-二甲基]]-6，8萘二磺酸]六钠盐；[Tyr5，12，Lys7]-polyphemusin II；N-α-乙酰基-壬-d-精氨酸(Arg)酰胺；和CXCR4拮抗剂AMD3100和AMD070。
16.权利要求2的组合物，其中所述基因构建体与结合试剂通过抗生物素蛋白链菌素-生物素连接相连接。
17.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA或基因构建体被封装在脂质体中，所述脂质体与所述结合试剂相连。
18.权利要求17的组合物，其中所述脂质体是聚乙二醇化的脂质体。
19.权利要求17的组合物，其中所述脂质体与所述结合试剂通过马来酰亚胺连接子相连。
18.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA或基因构建体与脂质或聚合物载体相连。
19.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA靶向选自下组的靶基因的区域：5’不翻译区；编码区，3’不翻译区；和启动子区域。
20.权利要求19的组合物，其中所述siNA靶向选自下组的序列：编码IgE或其部分的mRNA分子；IgE启动子序列；编码高亲和性FcεR1受体α亚基的mRNA分子；编码高亲和性FcεR1受体β亚基的mRNA分子；FcεR1受体α亚基启动子序列；FcεR1受体β亚基启动子序列；FcεR1受体β亚基的3-prime UTR；和IgE epsilon域1-4。
20.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA的长度为19到30个核苷酸，
21.权利要求20的组合物，其中所述siNA的长度为19到25个核苷酸。
22.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA含有与相应于靶基因的区域的mRNA序列互补的反义链。
23.权利要求1和2任一项的组合物，其中所述siNA选自：dsRNA分子和shRNA分子。
24.一种在患者中治疗IgE-介导的失调的方法，包括给所述患者施用权利要求1-23任一项的组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述失调选自：过敏性鼻炎，哮喘，过敏性反应，荨麻疹，特应性皮炎，食物过敏，受益于在呼吸系统的组织中嗜伊红细胞增多的减少的疾病，和其特征是超敏性免疫反应的失调。
26.权利要求1-23的任一项的组合物在制备用于治疗IgE-介导的失调的药物中的应用。
27.权利要求26的应用，其中所述失调选自：过敏性鼻炎，哮喘，过敏性反应，荨麻疹，特应性皮炎，食物过敏，受益于在呼吸系统的组织中嗜伊红细胞增多的减少的疾病，和其特征是超敏性免疫反应的失调。
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