CN1919202A - 红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了一种药物组合物，它包含红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐，两者之间的重量配比为1∶0.125～40，该组合物可以单独或与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。两者协同作用，共同发挥抗血小板聚集、抗血栓等药理作用，可用于预防和治疗动脉粥样硬化，外周循环障碍等心脑血管系统疾病。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新的药物组合物及其制剂和制备方法，具体地涉及一种含有红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制剂和制备方法。
2、背景技术
我国是心血管疾病的高发区，每年全国死于心脑血管疾病者约300万人，平均每天7000人，即每12秒钟就有一个生命被夺去。1000万人因心脑血管疾病致残。我国现有心脑血管患者约7300万人(此数字未含潜在患者)。在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，因此，临床上存在联合用药的巨大需求，提供更加方便有效的复方制剂具有重要的临床意义。
红花为菊科植物红花(Cacthamus tinctonus.L)的干燥花，研究证明红花的主要有效成分存在于其水溶性部分，红花黄色素是含有多种查耳酮类的水溶性混合物，药理实验证明其是红花的主要有效活性成分，具有扩张冠状动脉、改善心肌血供，降低血压、扩张血管、改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，耐缺氧、抗炎等多种药理学功效。红花黄色素中羟基红花黄色素A含量较高，具有药理效应代表性。红花黄色素和注射用红花黄色素均有上市，批准文号：国药准字Z20050145、Z20050146，制剂规格：每瓶装50mg(含羟基红花黄色素A35mg)，生产厂家：浙江永宁制药厂。注射用红花黄色素临床主要用于治疗心绞痛、心肌梗塞及其它类型的冠心病、高血脂症等心脑血管疾病。与红花黄色素相关的专利有CN1085674、CN1368503，涉及红花黄色素的制备方法、制剂及用途等。
阿魏酸钠(sodium ferulate)是阿魏酸(ferulic acid)的钠盐。阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，当归、川芎、木贼、升麻等多种中药中都含有阿魏酸。由于阿魏酸不溶于水，而阿魏酸钠性质较稳定，溶于水，且可人工合成，因此研究和应用中多用阿魏酸钠。阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。阿魏酸钠亦可以抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。临床主要用于冠心病、脑血管疾病及脉管炎等。
阿魏酸钠结构式如下：
阿魏酸钠结构式
3、发明内容
本发明的目的是为了克服单一中药有效部位难以满足临床上治疗心脑血管疾病联合用药的需求的不足，提供一种临床上疗效更好、更加方便的中药有效部位复方组合物及其制剂。
本发明提供了一种用于心脑血管疾病的药物组合物，它包括红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐，其中阿魏酸药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，优选为钠盐。
本发明提供的药物组合物中，红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐的重量配比为1∶0.125～40，优选为1∶0.25～10，最优为1∶2。
本发明提供的药物组合物其中的红花黄色素中的羟基红花黄色素A的含量不低于50％，优选为不低于70％。
本发明提供的药物组合物中的红花黄色素，可以购买上市的原料或通过以下制备工艺获得，但不应将此理解为上述药物组合物中红花黄色素仅限于下列制备工艺。
工艺一：
将红花用水冷浸24小时或煎煮回流提取50～90分钟，然后过滤，把滤液浓缩至相对密度为1.10～1.25；将浓缩液中加入乙醇至含醇量80％，并不断搅拌，在4℃沉淀24小时，过滤除去沉淀，取上清液，挥净乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.20；向浓缩液中加入5～10倍的水，在4℃沉淀12～24小时，离心除去沉淀；将上述离心液经大孔吸附树脂柱层析，先用去离子水洗脱至Molish反应和茚三酮反应呈阴性，然后继续用去离子水洗脱4～6个柱体积并收集洗脱液；将上述洗脱液经聚酰胺吸附，极性溶剂洗脱，收集洗脱液，在60℃减压浓缩除去洗脱溶剂，把剩余水溶液冷冻干燥或喷雾干燥，得到桔黄色无定形粉末，即红花黄色素。
工艺二：
取红花生药药粉，每次加5倍量水室温浸48小时，其间不时搅拌，共提取两次，合并两次水提液，过滤除去药渣，50～90度减压浓缩至相对密度1.10～1.25得红花水提浓缩液。取上述红花水提浓缩液，上柱床体积为15倍浓缩液体积的聚酰胺柱，以蒸馏水洗脱Molish反应和茚三酮反应呈阴性，以95重量百分比乙醇洗脱聚酰胺柱上吸附的红花黄色素至洗脱液无色即可。上述洗脱液回收乙醇，50～90度减压浓缩，干燥即得红花黄色素。
工艺三：
取干燥红花药材粗粉，于70℃温度用pH为3的10倍的酸水温浸提取2至4次，每次均为1000ml，每次1.5小时。合并提取液，滤过，收集滤液，放冷，调pH值至中性，减压浓缩至相对密度1.05～1.10，加乙醇至醇浓度为70％，冷藏(10℃以下)放置24小时，滤过得沉淀。将沉淀用水溶解，加于已处理好的大孔吸附树脂HPD100柱色谱(药材与树脂比例为1∶10(W/V))，先用去离子水以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱两个柱床体积，然后用60％的乙醇以1～2.5ml/cm2/min的流速洗脱五个柱床体积。60％醇洗脱部分，减压浓缩至密度为1.10左右，然后在70℃左右减压真空干燥或减压旋转蒸发后冷冻干燥，即得红花黄色素。
工艺四：
取红花，加水15倍量，室温浸泡2次(带搅拌)，每次1小时，滤过，滤液60℃减压浓缩至相对密度1.14～1.16，加乙醇使含醇量至80％，静置冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加于已处理好的聚酰胺柱上(100～200目，聚酰胺用量为上样量的10倍左右)，用35％的乙醇洗脱，收集第二个黄色带，浓缩干燥即得。
上述方法所得的红花黄色素原料可通过以下方法进行鉴别和含量测定。
红花黄色素的鉴别
以羟基红花黄色素A为对照品，鉴别红花黄色素。
分别精密称定羟基红花黄色素A和红花黄色素1.0mg至1ml的量瓶中，用水溶解并定容至刻度。分别吸取上述两种溶液，点于薄层硅胶GF254板，以丙酮∶甲醇∶水(10∶2.5∶1.5)为展开剂，在紫外灯下254nm处观察可看到相应荧光斑点。
经鉴别，市售样品及根据四种工艺所制得的样品均为红花黄色素。
含量测定
含量测定方法1：高效液相色谱法
系统适应性试验：采用Diamonsil C18-ODS(150×46mm)柱，以甲醇-乙腈-2％醋酸水溶液(26∶2∶72)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为25℃。
供试品溶液的制备：精密称取所得红花黄色素1.5mg，至50ml量瓶中，水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定除可采用HPLC法外，也可采用紫外法(UV)。
含量测定方法2：紫外色谱法
对照品溶液的制备 称取羟基红花黄色素A对照品适量，加水配制成0.1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 称取样品适量，加水配制成20μg/ml的溶液，作为供试品溶液。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用分光光度法测定，在403nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程。
测定法 取供试品溶液，照分光光度法在403nm的波长处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中羟基红花黄色素A的含量，计算，即得。
经测定，工艺一、二、三所得红花黄色素含羟基红花黄色素A均不低于50％，工艺四所得的红花黄色素含羟基红花黄色素的含量不低于70％。根据上述试验结果，将本发明中红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量优选为不低于50％，最好不低于70％，测定方法可以用紫外法，也可以用HPLC法。
本发明药物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、丸剂、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊等。
本发明药物制成制剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明药物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明提供的药物组合物中，红花黄色素可扩张冠状动脉，增强冠脉血流量，改善心肌供血，减少心肌缺血面积，纠正心肌梗塞后偏移的ST段，降低病理性Q波出现频率；具有钙拮抗作用，不影响主动脉静息状态下的Ca2+内流，而对去甲肾上腺素和高钾溶液引起的Ca2+内流，有不同程度的阻滞作用，呈量效关系；具有抗凝、溶栓作用，可延长凝血时间，抑制血栓形成，促进已形成的血栓溶解；通过抑制动脉平滑肌细胞增殖抗动脉粥样硬化；清除氧自由基，抑制脂质过氧化途径抑制动脉平滑肌细胞增殖，呈明显的量效关系；具有降血脂作用，可降低总胆固醇及甘油三酯；对血液流变学的影响：显著降低全血黏度(高切、低切)；可显著改善机体的缺氧状态。阿魏酸钠可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。阿魏酸钠亦可以抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。两者合用，可以协同发挥抗血栓、耐缺氧及抗凝血的作用，临床可用于抗动脉粥样硬化，外周循环障碍。本发明的实验结果证明，两者合用，药效显著增强。
本发明的主要优点有：
(1)本发明提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，满足了临床急需。
(2)本发明提供的药物组合物的制剂，以红花黄色素和阿魏酸钠为原料直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。
(3)首次通过药效学实验研究证明：本发明的药物组合物两者合并用药对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡有保护作用，能够显著抗ADP、花生四烯酸(AA)、胶原所致的大鼠血小板聚集，明显推迟大鼠实验性动脉血栓形成时间，缩小大鼠实验性心肌梗塞范围，延长大鼠颈动脉血栓形成时间，增加冠状动脉血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒张末期压，使血液易于从心外膜向心内膜下区域流动，对冠状动脉血流量进行重新分配；能明显降低心脏前负荷，对后负荷无明显影响；能显著改善心脏的泵血功能；能明显改善心脏的收缩和舒张功能。两药合并用药具有协同增效作用，疗效显著，产生了意想不到的效果。
(4)本发明采红花黄色素和阿魏酸钠为原料，使药品纯度更高，杂质更少，从而大大提高了药物的安全性。
为便于理解本发明组合物在治疗和预防心脑血管疾病的药用价值，下面提供本发明组合物的部分药理实验结果。
实验例1 红花黄色素和阿魏酸钠合并用药药效的研究1
供试品：自制，均为按照下表提供的配比制成的注射液；注射用红花黄色素，浙江永宁制药厂，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠注射液，诺氏制药(吉林)有限公司，规格2ml:50mg。
分组及给药：取受试动物小鼠，雄性，体重21±5g，数量240只，每组10只。受试动物随机分为24组，各组受试用药及剂量，详见表1。
试验方法：按照表1所列给药剂量，静脉注射给药后，尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合血栓诱导剂每只0.1mg。观察5分钟内死亡情况，并以死亡保护率(死亡保护率＝对照组死亡数-给药组死亡数/对照组死亡数)为指标，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各组q值。
结果：试验结果见表1。概率相加法表明，红花黄色素与阿魏酸钠按表1所示比例配伍，药效增强，呈现协同作用。结果表明，红花黄色素与阿魏酸钠1∶0.125～1∶40均对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡有保护作用，并且均高于相对应的红花黄色素或阿魏酸钠单独用药的效果。根据计算所得的q值，其中红花黄色素∶阿魏酸钠为1∶2时的q值最大，提示此比例可能为最佳比例。
表1红花黄色素(A)、阿魏酸钠(B)合并用药效果分析
(对胶原-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡的保护作用)n＝10
| 编组序号 | 受试药物 | 剂量(mg/kg) | 配比 | 保护率(E) | q值 |
| 1234 | 红花黄色素 | 1.2551020 | 00.20.40.4 | ||
| 5678 | 阿魏酸钠 | 2.5103050 | 00.20.40.4 | ||
| 9101112 | 红花黄色素/阿魏酸钠 | 1.25/2.51.25/101.25/301.25/50 | 1∶21∶81∶241∶40 | 0.20.50.50.4 | 0.001.251.251.00 |
| 13141516 | 5/2.55/105/305/50 | 1∶0.51∶21∶61∶10 | 0.310.80.7 | 1.501.921.541.35 | |
| 17181920 | 10/2.510/1010/3010/50 | 1∶0.251∶11∶31∶5 | 0.50.60.60.6 | 1.250.940.940.94 | |
| 21222324 | 20/2.520/1020/3020/50 | 1∶0.1251∶0.51∶1.51∶2.5 | 0.40.60.60.6 | 1.000.940.940.94 |
实验例1所采用的小鼠数量过少，误差太大，因此我们加大动物数量，重新补充做了一个配比筛选实验。
实验例2红花黄色素和阿魏酸钠合并用药药效的研究2
实验动物：昆明种小鼠，雄性，体重18～26g。
供试品：自制，均为按照下表提供的配比制成的注射液；注射用红花黄色素，浙江永宁制药厂，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠注射液，诺氏制药(吉林)有限公司，规格2ml:50mg。
实验方法：取小鼠500只，随机分为25组，每组20只。各组受试用药及剂量，详见表2。按照表1所列给药剂量，静脉注射给药后，尾静脉注射胶原蛋白-肾上腺素混合血栓诱导剂每只0.1mg。观察5分钟内死亡情况，并以死亡保护率(死亡保护率＝对照组死亡数-给药组死亡数/对照组死亡数)为指标，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA×EB)求出各组q值。
表2红花黄色素(A)、阿魏酸钠(B)合并用药效果分析
(对胶原-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡的保护作用)n＝20
| 组号 | 受试药物 | 给药剂量(mg/kg) | 配比 | 存活数 | 保护率(E) | q值 |
| 对照组 | - | - | - | 0 | 0 | - |
| 1234 | 红花黄色素 | 2.505.0010.0020.00 | ---- | 2468 | 0.10.20.30.4 | ---- |
| 5678 | 阿魏酸钠 | 5.0010.0020.0040.00 | ---- | 0246 | 00.10.20.3 | ---- |
| 9101112 | 红花黄色素/阿魏酸钠 | 2.5/52.5/102.5/202.5/40 | 1∶21∶41∶81∶16 | 46810 | 0.200.300.400.50 | 2.001.581.431.35 |
| 13141516 | 5/55/105/205/40 | 1∶11∶21∶41∶8 | 7131414 | 0.350.650.700.70 | 1.752.321.941.59 | |
| 17181920 | 10/510/1010/2010/40 | 1∶0.51∶11∶21∶4 | 8141718 | 0.400.700.850.90 | 1.331.891.931.76 | |
| 21222324 | 20/520/1020/2020/40 | 1∶0.251∶0.51∶11∶2 | 12141719 | 0.600.700.850.95 | 1.501.521.631.64 |
结果：实验结果见表2。根据金式概率相加法，当q＞1.15时，两者配伍具有协同增效作用。结果表明，红花黄色素与阿魏酸钠按表2所示比例配伍，q均大于1.15，药效增强，呈现协同作用。红花黄色素与阿魏酸钠1∶0.25～1∶20配比范围内均对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡有保护作用，并且均高于相对应的红花黄色素或阿魏酸钠单独用药的效果，两者配比具有协同作用。根据计算所得的q值，其中红花黄色素∶阿魏酸钠的配比为1∶2时，q值最大，提示此比例可能为最佳比例。
实验例3本发明药物组合物的抗血小板聚集作用
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：组合物注射液，自制，将红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％)和阿魏酸钠(按干燥品计算，含C10H9O4Na 99.5％)分别按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3。
注射用红花黄色素，浙江永宁制药厂，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠注射液，诺氏制药(吉林)有限公司，规格2ml:50mg。
分组及给药：取Wistar大鼠，按体重随机分组，每组10只。对照组大鼠静注生理盐水，给药组分别静注组合物注射液10mg/kg。
实验方法：实验时腹腔注射20％乌拉坦1g/kg麻醉，仰卧位固定，腹主动脉取血，3.8％枸橼酸钠与全血按1∶9混合抗凝，1000rpm离心7min制备富血小板血浆，3000rpm离心10min制备贫血小板血浆，应用PPP自动平衡血小板聚集仪，将各诱导剂诱导的生理热水组血小板聚集百分数调至60％左右，诱导剂ADP、花生四烯酸(AA)、胶原终浓度分别为4μmol/L、2mmol/L、20mg/ml。观察对给药组大鼠血小板聚集作用的影响。结果见表3。
表3本发明组合物注射液对大鼠血小板聚集功能的影响(X±SD，n＝10)
| 药物 | 剂量(mg/kg) | 鼠数(只) | 血小板聚集百分率(％) | ||
| ADP | 花生四烯酸 | 胶原 | |||
| 溶剂对照组合物1组合物2组合物3 | -101010 | 10101010 | 61.4±19.639.6±19.8*37.9±15.1*36.2±19.9** | 80.5±11.471.2±9.464.2±19.7*53.9±15.4* | 50.6±18.742.1±17.938.9±20.2*36.9±18.1* |
注：与对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
结果：上述试验结果表明，红花黄色素和阿魏酸钠分别按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3与对照组比较，均有较强的的抗血小板聚集作用。
实验例4本发明药物组合物对大鼠实验性动脉血栓形成的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：组合物注射液，自制，将红花黄色素(含羟基红花黄色素A 75％)和阿魏酸钠(按干燥品计算，含C10H9O4Na 99.5％)分别按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成组合物1，组合物2，组合物3。
注射用红花黄色素，浙江永宁制药厂，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠注射液，诺氏制药(吉林)有限公司，规格2ml:50mg。
分组及给药：取Wistar大鼠，按体重随机分组，每组10只。对照组大鼠静脉注射生理盐水；给药组静注组合物注射液2mg/kg。
试验方法：实验时腹腔注射20％乌拉坦1g/kg麻醉，仰卧位固定，分离颈总动脉，将实验性体内血栓形成仪的刺激电极和温度探头挂于颈总动脉上，给药后10min开始刺激，刺激强度为2mA，刺激5min后关闭刺激开关，取下电极，3min后调节温控表至零位，记录动脉血栓形成时间。
结果：大鼠静注组合物后，与对照组比较，动脉血栓形成时间分别推迟34％(p＜0.05)、45％(p＜0.001)、39％(p＜0.001)，表明红花黄色素和阿魏酸钠分别按1∶0.5，1∶2，1∶8的重量配比配成的组合物1，组合物2，组合物3均能明显推迟大鼠实验性动脉血栓形成时间。
实验例5本发明药物组合物的抗大鼠心肌缺血作用
实验动物：Wistar大鼠，雌雄兼有(雌性未孕)，体重180～220g。
供试品：将红花黄色素(含羟基红花黄色素A 75％)和阿魏酸钠(按干燥品计算，含C10H9O4Na99.5％)分别按1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40的重量配比配成组合物的颗粒剂，自制，制备方法同实施例7。
红花黄色素颗粒，自制，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠片，长春天诚药业有限公司，规格50mg。
实验方法：取健康Wistar大鼠，随机分为17组，每组20只：假手术组，模型盐水对照组，红花黄色素组、阿魏酸钠组、红花黄色素+阿魏酸钠的不同配比组合物组。试验时，将大鼠用乙醚麻醉，仰位固定，在无菌条件下切开左胸部皮肤，于第四肋间隙钝性分离肌肉，轻压右胸，挤出心脏，于肺动脉圆锥与左心室之间，距前降支根部1～2mm处结扎冠脉前降支。回复心脏，挤净残气，封闭胸腔。缝合伤口，用7～6万U青霉素预防感染。假手术组动物的手术全过程相同，穿线不结扎冠脉。手术后次日开始灌胃给药，每日1次，给药剂量见表3，连续4d。假手术组和模型盐水对照组灌胃给予生理盐水1.0ml/100g，末次给药后4h，用乙醚麻醉动物，腹主动脉采血，用全自动生化分析仪以动态法测定血清CPK(磷酸肌酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)和a-HBDH(α-羟基丁酸脱氢酶)水平。然后开胸，取出心脏，挤净残血，剪去周围大血管及心房，称湿重，自心尖部切成均匀厚度5片，置0.25NBT溶液中，37℃水浴10min染色。切下未染区称湿重，计算心脏梗死区占全心室重量的百分比。试验结果如表4、表5所示。
表4本发明组合物对冠脉结扎大鼠心肌酶谱的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 鼠数(只) | LDH(U/L) | a-HBDH(U/L) | CPK(U/L) |
| 假手术组模型盐水对照组红花黄色素组阿魏酸钠组红∶阿(1∶0.125)红∶阿(1∶0.25)红∶阿(1∶0.4)红∶阿(1∶0.5)红∶阿(1∶0.8)红∶阿(1∶1)红∶阿(1∶2)红∶阿(1∶5)红∶阿(1∶8)红∶阿(1∶10)红∶阿(1∶20)红∶阿(1∶30)红∶阿(1∶40) | --101010101010101010101010101010 | 2016171618171618171819181917181816 | 1189.5±367.21954.6±548.3△△1721.3±250.91869.7±367.41637.4±326.5*1589.6±402.1*1583.4±153.7*1572.4±264.8*1477.9±310.8*1436.9±364.2*1376.4±279.8**1496.2±317.2*1533.1±317.2*1597.6±298.6*1624.2±324.6*1658.7±316.9*1674.8±345.6* | 427.6±56.8789.6±71.5△△672.3±43.5741.2±51.3637.3±44.7*586.4±40.9**575.4±28.6**567.2±27.5**518.3±32.0**509.7±41.5**466.7±21.8**539.6±32.6**553.7±36.7**582.4±31.5**598.3±75.4**639.5±56.7*648.2±56.2* | 2104.3±359.42987.54±459.7△△2438.4±364.7*2689.4±315.2*2329.5±286.4*2298.6±356.9**2275.6±289.6**2283.7±316.8**2235.5±276.4**2209.7±248.6**2164.3±314.2**2239.6±257.4**2257.8±378.6**2264.6±262.8**2301.6±297.4**2345.8±347.2*2361.7±324.9* |
注：与假手术组比较，△p＜0.01；与模型盐水对照组比较：*p＜0.05；**p＜0.01
表5本发明组合物对冠脉结扎大鼠心肌梗死范围的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 鼠数(只) | 全心室重(g) | 梗死区重(g) | 梗死(％) |
| 假手术组模型盐水对照组红花黄色素组阿魏酸钠组红∶阿(1∶0.125)红∶阿(1∶0.25)红∶阿(1∶0.4)红∶阿(1∶0.5)红∶阿(1∶0.8)红∶阿(1∶1)红∶阿(1∶2)红∶阿(1∶5)红∶阿(1∶8)红∶阿(1∶10)红∶阿(1∶20)红∶阿(1∶30)红∶阿(1∶40) | --101010101010101010101010101010 | 2016171618171618171819181917181816 | 0.70±0.070.82±0.090.76±0.060.80±0.050.81±0.100.78±0.080.79±0.080.77±0.070.79±0.080.8±0.090.79±0.080.78±0.070.8±0.090.78±0.060.79±0.060.79±0.050.80±0.07 | 00.26±0.060.19±0.050.23±0.030.18±0.070.17±0.040.16±0.050.15±0.040.15±0.070.15±0.040.14±0.060.15±0.030.16±0.050.16±0.050.17±0.040.18±0.040.19±0.06 | -32.5025.0028.7522.2221.79*20.25*19.48*18.99*18.75*17.72*19.23*20.00*20.51*21.52*22.7823.75 |
注：与模型盐水对照组比较：*p＜0.05。
结果及结论：与假手术组相比，模型盐水对照组血清CPK、LDH和a-HBDH水平显著升高(p＜0.01)，心肌梗死率可达32.50％，提示大鼠心肌梗死严重，造模成功。与模型盐水对照组相比，红花黄色素和阿魏酸钠在1∶0.125～1∶40的配比范围内的组合物均能显著降低冠脉结扎大鼠心肌CPK、LDH和α-HBDH水平(p＜0.05和p＜0.01)，降低心肌梗死率(p＜0.05)，其中红花黄色素和阿魏酸钠在1∶0.25～1∶10的配比范围内疗效更佳。红花黄色素和阿魏酸钠配伍的疗效优于单用红花黄色素和单用丹阿魏酸钠，提示两药配伍有协同增效作用。
实验例6本发明药物组合物对麻醉开胸犬血流动力学的影响
受试动物：杂种犬，80只，体重在11.2～13.50kg，每组5只。
供试品：将红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％)和阿魏酸钠(按干燥品计算，含C10H9O4Na 99.5％)分别按1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40的重量配比配成组合物的水针剂，自制，制备方法同实施例1。
注射用红花黄色素，浙江永宁制药厂，规格50mg(含羟基红花黄色素A35mg)；阿魏酸钠注射液，诺氏制药(吉林)有限公司，规格2ml:50mg。
给药剂量：各组均给药10mg/kg。
试验方法：取杂种犬，随机分为16组，每组5只：分别为生理盐水对照组、红花黄色素组、阿魏酸钠组、红花黄色素+阿魏酸钠的不同配比(1∶0.125、1∶0.25、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40)组。犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg前肢静脉注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，剪去颈部、胸部和右后肢内侧的毛。75％乙醇消毒剪毛区。分离气管，并插入气管插管，备人工呼吸用；分离颈外静脉，并从颈外静脉插管经上腔静脉进入右心房并达到心房窦处，用于抽取冠状静脉的血液；分离股静脉，插入静脉插管，整个实验过程中缓慢恒速注入10％葡萄糖。分离股动脉，插入动脉插管(管内充满25U/ml的肝素钠生理盐水)，接通TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录血压(收缩压SAP，舒张压DAP，平均动脉压MAP)。人工呼吸下，于第4肋间开胸，剪开心包膜，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，分别放置适宜内径的电磁血流量计探头(13，2mm)测量心输出量(CO)和冠状动脉血流量(CBF)。将左心室插管(管内充满25U/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部插入左心室内，通过TP-400T型压力换能器，由AP-641G型血压放大器记录左室内压(LVP)，通过AD-601G型放大器记录左室舒张末期压(LVEDP)：将针状电极插入犬四肢皮下，描记标准II导联心电图(ECG)。上述测量信号均输入RM-6000型八道生理记录仪记录，描记。同时将心输出量、心电、血压及心室内压的电信号输入微机的生物医学生理信号处理系统进行处理，并由微机读出心室内压峰值(LVSP)、舒张末期压(LVEDP)、心室收缩参数(+dP/dtmax)、心室舒张参数(-dP/dtmax)。最后，计算心指数(CI)、每搏输出量(SV)、心搏指数(SI)、每搏功指数(SWI)、血管总外周阻力等参数(TPVR)。手术完成后稳定20min，将药物溶于100ml生理盐水中，15min内经股静脉恒速滴入。
在给药前、给药后1h、2h分别抽取左心室及冠状静脉血，肝素抗凝，注射于i-STATG3+Cartridges(i-STAT公司G3+型测试片)中，通过血气分析仪测量动、静脉血氧分压。心肌耗氧量由Kanter公式计算而来，其公式是：MVO2＝3.25×10×CF(PaO2-PvO2)/Wt。MVO2是指每100g左室心肌的耗氧量，CF为冠脉流量，PaO2、PvO2分别表示动、静脉血氧分压，Wt是左心室肌重。
所有数据均以平均值±标准偏差表示，根据用药前后各组中各个指标的变化，采用配对t-检验来判断用药前后各种指标改变的统计学意义。
试验结果：(1)对麻醉犬总外周血管阻力的影响：与对照组比较，组合物注射液个配比组均能显著降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.01)，红花黄色素组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(p＜0.05)，阿魏酸钠组的作用较丹红花黄色素注射液组低(p＜0.05)。
(2)对麻醉犬左室舒张末期压的影响：与对照组比较，组合物注射液各配比组均能显著降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.01)，红花黄色素组以及阿魏酸钠注射液组能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(p＜0.05)。
(3)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响：与对照组比较，组合物注射液各配比组均能显著增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.01)，红花黄色素组以及阿魏酸钠注射液组能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(p＜0.05)。
(4)对麻醉犬心室收缩参数的影响：与对照组比较，组合物注射液各配比组均能显著增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.01)，红花黄色素组以及阿魏酸钠注射液组能明显增加麻醉犬心室收缩参数(p＜0.05)。
(5)对麻醉犬心室舒张参数的影响：与对照组比较，组合物注射液各配比组均能显著增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.01)，红花黄色素组以及阿魏酸钠注射液组能明显增加麻醉犬心室舒张参数(p＜0.05)。
(6)对麻醉犬心输出量、每搏输出量、心指数以及心搏指数的影响：与对照组比较，组合物注射液各配比组均能显著增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.01)，红花黄色素组以及阿魏酸钠注射液组能明显增加麻醉犬的心输出量、每搏输出量、心指数、心搏指数(p＜0.05)。
结论：红花黄色素和阿魏酸钠合并用药可通过增加冠状动脉血流量，使心肌的供血增加，降低左室舒张末期压，使血液易于从心外膜向心内膜下区域流动，对冠状动脉血流量进行重新分配；能明显降低心脏前负荷，对后负荷无明显影响；能显著改善心脏的泵血功能；能明显改善心脏的收缩和舒张功能。红花黄色素和阿魏酸钠合并用药的效果优于红花黄色素或阿魏酸钠单独用药的效果，提示两药有协同增效作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1：本发明药物组合物水针的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 1.67g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 2g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方3：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 3.3g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方4：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 4g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方5：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 5g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方6：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方7：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 15g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方8：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 20g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方9：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 40g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方10：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方11：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 80g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方12：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 100g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方13：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 200g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方14：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 12.5g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方15：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 25g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方16：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方17：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方18：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 50g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方19：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 0.1g
注射用水 加至1000ml
共制备 200支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，先加入EDTA-2Na溶解完全，再加入处方量的红花黄色素和阿魏酸钠，加热搅拌溶解完全。
3)补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例2：本发明药物组合物粉针剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 1.67g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 4g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方3：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 5g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方4：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方5：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 20g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方6：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 40g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方7：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 80g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方8：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 100g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方9：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 12.5g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方10：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 20g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方11：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方12：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方13：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 50g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
处方14：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 0.1g
甘露醇 100g
无菌注射用水 加至1000ml
共制备 200支
制备工艺：
1)将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，先加入EDTA-2Na溶解完全，再将红花黄色素和阿魏酸钠加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3本发明药物组合物氯化钠输液的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 10g
氯化钠 900g
无菌注射用水 加至100000ml
共制备 1000支
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 100g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 10g
氯化钠 900g
无菌注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水先将EDTA-2Na溶解完全，再将红花黄色素和阿魏酸钠加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4：本发明药物组合物葡萄糖输液的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 10g
葡萄糖 5000g
无菌注射用水 加至100000ml
共制备 1000支
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 100g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 10g
葡萄糖 5000g
无菌注射用水 加至100000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水先将EDTA-2Na溶解完全，再将红花黄色素和阿魏酸钠加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5：本发明药物组合物片剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 12.5g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方3：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
淀粉 120g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
处方4：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 100g
淀粉 120g
微晶纤维素 4g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
羧甲淀粉钠 4g
共制备 1000片
制备工艺：
1)将红花黄色素和阿魏酸钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将红花黄色素、阿魏酸钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6：本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
淀粉 60g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
制备工艺：
1)将红花黄色素和阿魏酸钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将红花黄色素、阿魏酸钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 7.25g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 12.5g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 20g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 25g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 40g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方7：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方8：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 20g
阿魏酸钠 100g
糖粉 900g
2％HPMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
处方9：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 20g
阿魏酸钠 160g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方10：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 100g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 200g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方12：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 300g
糖粉 900g
2％HPMC50％醇溶液 适量
共制备 1000包
处方13：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 10g
阿魏酸钠 400g
糖粉 900g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将红花黄色素和阿魏酸钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将红花黄色素、阿魏酸钠与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8：本发明药物组合物软胶剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
大豆油 400g
大豆磷脂 20g
蜂蜡 12g
共制备 1000粒
制备工艺：
将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入红花黄色素和阿魏酸钠研匀，压制成软胶囊即可。
实施例9：本发明药物组合物滴丸剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
聚乙二醇6000 600g
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
聚乙二醇6000 600g
制备工艺：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入红花黄色素和阿魏酸钠，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例10：本发明药物组合物口服液体剂的制备
处方1：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 50g
EDTA-2Na 1g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2：
红花黄色素(含羟基红花黄色素A75％) 50g
阿魏酸钠 100g
EDTA-2Na 1g
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)先将EDTA-2Na用配液量60％的水溶解完全，再将红花黄色素和阿魏酸钠加入加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述两个溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (9)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于包括红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐，其中阿魏酸药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包括红花黄色素和阿魏酸钠。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于红花黄色素和阿魏酸钠的重量配比为1∶0.125～40。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于红花黄色素和阿魏酸钠的重量配比为1∶0.25～10。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于红花黄色素和阿魏酸钠的重量配比为1∶2。
6.如权利要求1～5所述的任一药物组合物，其特征在于所述的红花黄色素中的羟基红花黄色素A的含量不低于50％。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的红花黄色素中羟基红花黄色素A的含量不低于70％。
8.如权利要求1～5所述的任一药物组合物，其特征在于该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该组合物可以制成注射剂或口服制剂。
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|---|---|---|---|
| CN 200610125937 CN1919202A (zh) | 2005-08-23 | 2006-08-22 | 红花黄色素和阿魏酸或其药学上可接受的盐的药物组合物 |
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| CN106616241A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-05-10 | 广州市聚吉科绿色化学共性技术研究院有限公司 | 一种红花黄色素锌盐的制备方法 |
| WO2021191364A1 (de) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verwendung von hydroxyzimtsäuresalzen zur stabilisierung von organischen materialien, stabilisiertes organisches material, verfahren zur stabilisierung von organischen materialien, spezifische stabilisatoren sowie stabilisatorzusammensetzungen |
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2006
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| CN115803380A (zh) * | 2020-03-27 | 2023-03-14 | 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 | 羟基肉桂酸盐用于稳定有机材料的用途、稳定化的有机材料、用于稳定有机材料的方法、特定的稳定剂和稳定剂组合物 |
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