CN1919191A - 环淫羊藿甙元作为制备防治器官移植排斥反应药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如式I所示的环淫羊藿甙元作为防治器官移植排斥反应的免疫抑制药物的应用。本发明的试验证明，环淫羊藿甙元具有显著的免疫抑制作用，能够有效抑制器官移植的免疫排斥反应，显著减轻器官移植，例如肾移植和心脏移植等的免疫排斥反应，改善移植器官功能。
Description
技术领域
本发明涉及环淫羊藿甙元作为制备防治器官移植排斥反应的免疫抑制药物的应用。
技术背景
近30年来，随着移植器官排斥反应的免疫生物学的研究进展，特别是抗免疫排斥反应药物在临床上的使用，使器官移植的数量、种类和成功率都得到显著提高。
目前，最常用的抗免疫排斥反应药物是环孢菌素(CsA)，CsA实际上是一种免疫抑制剂，它是通过抑制体内的免疫排斥反应，改善移植器官的功能和延长存活时间。但是，CsA引起的依赖剂量的肝细胞毒性和肾中毒等的毒副作用，以及昂贵的价格，使CsA的使用受到限制。目前，已经发现将近30种免疫抑制剂，其中部分已经在临床上用于治疗器官移植患者免疫排斥反应。试验发现，这些新发展的药物，也具有与CsA类似的问题。因此，寻找效果好、毒副作用小和用药成本更低的可用于抗免疫排斥反应的新药物，是当前一个重要研究课题。
发明内容
本发明的目的是提供环淫羊藿甙元(如式I所示)在制备免疫抑制药物中的应用；特别是在制备用于防治器官移植排斥反应的免疫抑制药物中的应用。
式I
本发明的实验证明，环淫羊藿甙元具有显著的免疫抑制作用。动物模型试验进一步证明，环淫羊藿甙元能够明显减轻机体对移植器官的排斥反应，改善移植器官功能，延长移植器官动物的存活期。
本发明通过体外和体内试验表明，环淫羊藿甙元具有显著的抑制淋巴细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)和抗体的生成作用。
动物试验表明，环淫羊藿甙元具有显著的抑制机体对移植器官的排斥反应，改善移植器官功能，延长移植器官动物的存活期。对肾脏、心脏等实体器官移植术后的患者具有良好的抗排异反应效果。此外，本发明的环淫羊藿甙元药物对动物器官的缺血-再灌注损伤具有保护作用。
上述本发明的试验表明，淫羊藿甙元可以用于制备防治器官移植免疫排斥反应的免疫抑制药物；特别是用于防治肾移植或心脏移植手术后免疫排斥反应的药物。
上述本发明所述的环淫羊藿甙元可由天然化合物淫羊藿甙经水解制得，或用化学方法合成制得。
动物试验急性毒性试验表明，环淫羊藿甙元药物毒性很低，DC50＞2.5g/kg体重。
本发明还提供一种用于防治器官移植受者免疫排斥反应的免疫抑制药物，该药物含有有效量的环淫羊藿甙元，以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。其给药途径可为口服、注射或外用局部给药等。
附图说明
图1是环淫羊霍甙元对正常人外周血单个核细胞(PBMCs)产生γ-干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)的抑制作用示意图。
图2是环淫羊霍甙元对正常人外周血混合淋巴细胞培养(模拟体内免疫排斥反应)γ-干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)产生的抑制作用示意图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：环淫羊藿甙元的制备
(1)淫羊藿甙的制备：参考文献报道方法[杨小平等，中国药学杂志，1992，28(1)，37；李文魁等，西北药学杂志，1995，10(3)，138]，从淫羊藿全草中分离纯化得到含量为90％的淫羊藿甙。
(2)环淫羊藿甙元(如式I所示)的制备：将1g的淫羊藿甙溶解于50-500mL mL的甲醇中，再加入溶液体积5-30％的浓硫酸，加热回流2-10小时。反应完成后，冷却，加入2-10倍水，此时将有大量沉淀产生。过滤，收集沉淀，用水洗涤沉淀至中性。将沉淀干燥后，用硅胶柱层析纯化，即得到淡黄色固体产物。收率为30-60％。产物结构已通过波谱分析确定：ESI-MS m/z：367[M-1]。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.33(s，6H)，1.86(s，2H)，2.84(d，2H)，3.84(s，3H)，6.12(s，1H)，7.10(d，2H，J＝7.6Hz)，8.14(d，2H，J＝7.6Hz)，9.58(s，1H)，12.18(s，1H)ppm。
实施例2：环淫羊藿甙元体外免疫抑制试验
实验一：环淫羊霍甙元对正常人外周血单个核细胞(PBMCs)γ-干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)的抑制作用
(1)正常人外周血单个核细胞(PBMCs)的分离
抽取正常人外周血肝素抗凝，加等量Hank’s缓冲液稀释，混匀后重层于葡聚糖-泛影葡胺(Ficoll-Hypaque)之上。在24℃条件下，离心25分钟(2500转/分钟)。离心后，吸取PBMCs层，用缓冲液洗涤2次后，加入RPMI1640完全培养基悬浮细胞。
(2)细胞培养
将PBMCs调整为2×106细胞/毫升，培养在96孔板中，每孔200uL，每组设3个复孔。PBMCs加入抗-CD3单克隆抗体(0.2μg/mL)和抗-CD3单克隆抗体+不同浓度环淫羊霍甙元，5％CO2，37℃培养箱培养72h。收集细胞培养后的上清，使用酶联免疫方法(ELISA)检测IFN-γ的产生。结果如图1所示。图1表明：抗-CD3单克隆抗体诱导PBMCs产生大量IFN-γ；环淫羊霍甙元呈剂量依赖方式抑制IFN-γ的产生。
实验二：环淫羊霍甙元对正常人外周血混合淋巴细胞培养(模拟体内免疫排斥反应)γ-干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)产生的抑制作用
(1)正常人外周血单个核细胞(PBMCs)的分离：方法如实验一所述。
(2)混合淋巴细胞培养(MLC)：
分离2个正常人外周血PBMCs，调整细胞浓度至2×106细胞/毫升，二者等体积混合，MLC和MLC+不同浓度的环淫羊霍甙元培养五天。收集细胞培养后的上清，使用酶联免疫方法(ELISA)检测IFN-γ的产生。结果如图2所示。图2表明：正常人淋巴细胞混合培养后产生大量IFN-γ；淫羊霍甙元呈剂量依赖方式抑制混合淋巴细胞培养IFN-γ的产生。
实施例3：环淫羊藿甙元防治大鼠心脏移植模型排异反应试验
试验药物：环淫羊藿甙元。对照药物：他克莫司(FK506)。
试验动物：供者Brown Norway(BN，RT1n)大鼠；受者Lewis(LEW，RT11)大鼠。
试验方法：在不同品系大鼠间进行异体心脏移植手术，构建异体心脏移植模型。术后的第一天开始分别以环淫羊藿甙元、FK506对受体大鼠单次口服给药。环淫羊藿甙元用药量为6～24mg/kg天，FK506剂量为0.5～1.5mg/kg天。观察移植后受者大鼠存活时间。
试验结果：
与对照组相比，应用6mg/kg天、12mg/kg天、24mg/kg天环淫羊藿甙元及1.0mg/kg天、1.5mg/kg天FK506组的大鼠心脏移植模型的受体大鼠存活时间明显延长，且随剂量增加，延长时间越明显。应用12mg/kg天环淫羊藿甙元与1.0mg/kg天FK506组的试验效果相当，心脏移植模型的受体大鼠存活时间比对照组延长了一倍。
结论：环淫羊藿甙元可有效防治不同品系间大鼠心脏移植模型的排异反应，延长不同品系间大鼠心脏移植模型的受体大鼠存活时间。
实施例4：环淫羊藿甙元防治大鼠缺血-再灌注损伤模型试验
试验药物：环淫羊藿甙元。对照药物：他克莫司(FK506)。
试验动物：成年SD大鼠。
试验方法：动物分为3组：环淫羊藿甙元组、对照组、FK506组。将成年SD大鼠麻醉后，在背部中1/3沿中线作长约2.5cm的切口。然后把切口拉向右侧，沿右侧竖脊肌外侧缘切开皮下和肌层，显露右肾。轻推肾脏，显露和游离肾蒂并结扎，然后切除右肾，缝合肌层。同法游离显露左肾，用无创动脉夹夹住肾蒂维持60min，松开动脉夹，可见左肾颜色明显加深。缝合切口。对照组不进行特殊处理，另2组分别每日服以环淫羊藿甙元及FK506。所有动物分别存活0、1、3、7、11、14天后处死，处死前取尾血4～5ml，检查BUN和Cr值。
试验结果：
与对照组相比，术后应用环淫羊藿甙元及FK506对防治缺血-再灌注损伤有一定的保护作用，在7天时达到高峰，但环淫羊藿甙元组与FK506组之间尚无明显统计学差异。结论：环淫羊藿甙元可有效防治大鼠肾脏缺血-再灌注损伤。
Claims (5)
1.如式I所示的环淫羊藿甙元作为制备防治器官移植排斥反应的免疫抑制药物的应用；
式I。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述的免疫抑制药物是用于防治肾移植或心脏移植手术后免疫排斥反应的药物。
3.根据权利要求1-2所述的应用，其特征是所用的环淫羊藿甙元由天然化合物淫羊藿甙经水解制得，或由化学方法合成制得。
4.一种用于防治器官移植排斥反应的免疫抑制药物，其含有有效量的环淫羊藿甙元，以及药学上可接受的辅助剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征是该药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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| CN101574339B (zh) * | 2008-05-05 | 2011-06-01 | 周亚伟 | β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 |
| CN102093380A (zh) * | 2011-01-26 | 2011-06-15 | 安康学院 | 环淫羊藿素苷元及其制备方法和应用 |
| CN102988342A (zh) * | 2011-01-26 | 2013-03-27 | 安康学院 | 环淫羊藿素苷元在制备抗炎、抗菌药物中的应用 |
-
2006
- 2006-06-13 CN CNB2006100359221A patent/CN100441177C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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