CN1914255A - 采用从超临界流体向不良溶剂中快速膨胀的方法的微粒制备方法 - Google Patents

采用从超临界流体向不良溶剂中快速膨胀的方法的微粒制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的高分子微粒的方法包括使高分子材料溶解或分散于含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中的步骤；和使所得到的高压流体向不良溶剂中喷出而快速膨胀的步骤。根据本发明的制备方法，可以制备能够控制平均粒径的高分子微粒或具有涂层的微粒。

Description

采用从超临界流体向不良溶剂中 快速膨胀的方法的微粒制备方法
技术领域
本发明涉及制备高分子微粒的方法。更详细地说，涉及利用高压流体和不良溶剂的可以控制平均粒径的微粒制备方法。
背景技术
来自丙烯酸树脂、聚酯树脂、环氧树脂等有机高分子化合物或它们的混合物等高分子固体原料的微粒，以往是通过液相聚合步骤等来制备的。但是，由于使用有害的有机溶剂或表面活性剂，所以对环境构成负担，此外，也难以控制其粒径。
已知超临界二氧化碳有一个缺点，即对高分子的溶解度低。本发明人通过热力学研究推出，通过不良溶剂的特异共存效果可以使该溶解度提高1000倍或更高。利用该技术，开发了如下方法：使用本来对某种高分子为不良溶剂的乙醇等作为添加溶剂，仅在超临界流体和该添加溶剂混合时特异地提高高分子的溶解度，进一步通过对该混合物进行减压来制备涂布用的高分子微粒(参照特开平8-104830号公报和特开平8-113652号公报)。该方法中，在大气中对该混合物进行减压来其快速膨胀的过程中，通过超临界流体和添加溶剂分离，高分子的溶解度快速降低，从而生成微粒。进一步地，由于添加溶剂本身是挥发性的，且对高分子为不良溶剂，所以快速膨胀过程生成的高分子微粒之间的粘连较少。
此外，本发明人利用上述不良溶剂的特异共存效果还开发了用丙烯酸树脂等高分子有机化合物、有机无机化合物、或它们与其它的化合物的混合物对作为芯物质的蛋白质、药物、有机微粒、无机微粒、液体物质以及它们的混合物进行涂布的方法(参照特开平11-197494号公报)。即，使上述物质溶于含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中，通过使该混合物在大气中快速膨胀来制备具有涂层的微粒。
但是，上述方法(特开平8-104830号公报、特开平8-113652号公报和特开平11-197494号公报)都没有考虑对所制备的微粒的平均粒径进行控制。特别是，对于将高分子加入超临界流体和添加溶剂的混合物中并使其溶解，然后在大气中使其快速膨胀得到的微粒，不能控制其形状和分散性。因此，微粒制备后残留的添加溶剂导致粒子之间产生粘连，不能充分控制微粒的形状和平均粒径。虽然有报告指出可以根据在大气中快速膨胀时所使用的喷嘴内的流体的状态来调整微粒的粒径(长浜邦雄和刘国堂，高压力的科学和技术，1996年，第5卷，第1号，50页～56页)，但是由于在大气中快速膨胀，不能消除因残留的添加溶剂导致微粒之间粘连的问题。
为了得到金属或半导体的纳米粒子，有报告提出了使溶解有原料的超临界溶液不在大气中而在不良溶剂的溶液中快速膨胀的方法(SunY-P等人，Ind.Eng.Chem.Res.，2000年，第39卷，第12号，4663页～4669页；Mediani M.J.等人，J.Phys.Chem.B，2002年，第106卷，第43号，11178页～11182页；以及Mediani M.J.等人，ACS Symp.Ser.(Am.Chem.Soc.)，2003年，309页～323页)。这些方法中，溶于超临界溶液中的原料为金属盐，使该金属盐在向含有还原剂的溶液中喷出时进行还原反应，以金属纳米粒子形式析出。进一步地，由于仅通过快速膨胀才能产生微米级的凝聚(Sun Y-P等人，上述文献)，所以在这些方法中所使用的不良溶剂中，加入用于辅助粒子分散来进行稳定化的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或牛血清白蛋白(BSA)等高分子稳定剂。
为了得到药物的分散溶液，有报告提出了使溶解有原料的超临界溶液不在大气中而在不良溶剂水中快速膨胀的方法(Young Y.J.等人，Biotechnol.Prog.，2000年，第16卷，第3号，402页～407页)。为了得到稳定的药物(环孢菌素)的分散水溶液，与在大气中进行快速膨胀的方法相比，通过在不良溶剂水中进行快速膨胀，可以抑制生成粒子的晶体成长，从而得到粒径较小的粒子。由于该方法旨在得到更稳定的分散液，因此必须添加吐温-80等表面活性剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以控制粒子的形状和平均粒径的球形高分子微粒的制备方法。
本发明基于下述发现：利用上述不良溶剂的特异共存效果使高分子溶于高压流体中后，使其向不良溶剂中喷出、快速膨胀，急剧地产生过饱和析出，由此可以制备均匀分散的高分子微粒。本发明中，发现在所喷出到的不良溶剂中可以不必须含有PVP、BSA等高分于稳定剂或吐温-80等表面活性剂。进一步地，本发明中，通过改变不良溶剂的温度、压力、种类等，可以控制所得到的高分子微粒的平均粒径。此外，还可以控制涂布到微粒上的高分子涂层的厚度。
本发明的高分子微粒制备方法包括使高分子材料溶解或分散在含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中的步骤；和将所得到的高压流体喷出到不良溶剂中使其快速膨胀的步骤。
优选的实施方式中，上述不良溶剂是选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、液氮和它们的混合物中的至少1种。
更优选的实施方式中，上述超临界流体选自二氧化碳、氨、甲烷、乙烷、乙烯和丁烷。
其它的优选实施方式中，上述添加溶剂是常温下为液态的有机溶剂。
更优选的实施方式中，在上述溶解或分散步骤中，控制上述高压流体的压力、该高压流体的温度、上述添加溶剂的量和上述高分子材料的量中的至少1种。
优选的实施方式中，在上述快速膨胀步骤中，控制上述不良溶剂的压力、温度和种类中的至少1种。
其它的优选实施方式中，在上述溶解或分散步骤中，进一步使芯物质溶解或分散。
更优选的实施方式中，上述高分子微粒为球状。
进一步优选的实施方式中，在上述快速膨胀步骤中，有效地从上述高分子微粒的表面除去上述添加溶剂。
本发明的方法中，由于通过使溶解有高分子的高压流体向不良溶剂中快速膨胀，导致高分子微粒粘连的添加溶剂在不良溶剂中扩散，与在大气中进行快速膨胀相比，可以更容易地从高分子微粒除去添加溶剂。进一步地，若通过快速膨胀生成的高分子溶液的微小液滴(高分子微粒的前体)分散在不良溶剂中，则表面张力作用于该液滴，有效地形成球状粒子。因此，通过本发明的方法可以制备稳定的分散性优异的高分子微粒。此外，通过本发明的方法，可以定量地控制所制备的高分子微粒的平均粒径和涂布到微粒上的高分子涂层的厚度。
附图说明
图1是能够用于实施本发明方法的装置的一个例子的示意图。
图2是通过本发明的方法得到的聚乳酸微粒的扫描型电子显微镜照片(实施例1)。
图3是表示通过本发明的方法得到的聚乳酸微粒的粒度分布的图(实施例1)。
图4是表示通过本发明得到的聚乳酸微粒的压力变化和平均粒径关系的图(实施例2)。
图5是表示聚乳酸的加入量和微粒平均粒径的关系的图(实施例3)。
图6是表示作为涂布材料的聚乙二醇的添加量和涂布微粒的平均粒径的关系的图(实施例4)。
图7是表示喷嘴和水面的距离与聚乳酸微粒平均粒径的关系的图(实施例6)。
具体实施方式
本发明的高分子微粒制备方法包括使高分子材料溶解或分散在含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中的步骤；和使所得到的高压流体向不良溶剂中喷出从而快速膨胀的步骤。本发明中，使作为微粒原料的高分子材料等溶解在含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中，并使其快速地向不良溶剂中喷出，从而引起过饱和析出，由此稳定地制备高分子微粒。
本发明中，“超临界流体”是指超过临界温度和临界压力的温度和压力下的流体，还包括亚临界流体。作为这种超临界流体，对其化学种类不特别限定。例如，可以使用常温下为气态的有机气体。优选为二氧化碳、一氧化碳、氨气、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丁烷等，更优选为二氧化碳、氨气、甲烷、乙烷、乙烯和丁烷，进一步优选为二氧化碳和乙烯。
本发明中，“不良溶剂”是指虽然具有溶解目的微粒的原料或作为涂布原料的高分子材料(下文进行详细的说明)的能力，但是溶解度极低的溶剂。因此，根据所使用的高分子的种类来适当地选择不良溶剂。作为这种不良溶剂，优选为极性溶剂，更优选常温下为液态的溶剂。可以举出例如，水；甲醇、乙醇、丙醇等低级醇；丙酮；乙酸等低分子量的溶剂。也可以使用液氮。
本发明中，“添加溶剂”通常选自所使用的高分子的不良溶剂。此外，添加溶剂可以是常温下为气态的溶剂。另外，本发明方法中所使用的添加溶剂和不良溶剂，可以相同或不同。作为这种添加溶剂，优选为二氧化碳、甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丁烷、乙酸、水、甲醇、乙醇、氨等低分子量的化学物质。
本发明中，“高压流体”是指超临界～临界压力下的流体，本发明中，特别是指含有超临界流体和添加溶剂的流体。虽然高压流体通常为气态，但是也可以含有液态物质。
本发明中，“高分子微粒”是指含有高分子材料的微粒或被高分子材料涂覆的微粒。微粒可以是粒径小于或等于1000μm的粒子，优选小于或等于500μm、更优选小于或等于100μm的粒子。
本发明中，“高分子材料”是指作为目的高分子微粒的原料或涂布用原料的高分子等化学种类。对高分子材料不特别限定，可以举出例如下述物质：聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、丙烯酸树脂(聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸甲酯等聚丙烯酸酯)、酚树脂、环氧树脂、硅树脂、聚氨酯、聚酯、聚丁二烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸、酸碳酸酯、聚缩醛、聚硅氧烷、葡聚糖、明胶、淀粉、纤维素类(乙酸纤维素、硝基纤维素等)、糖类、壳质类、多肽、以它们为构成成分的高分子共聚物以及含有这些高分子材料的混合物等。
对被高分子材料涂覆的微粒(下文有时称为涂布微粒)的芯物质不特别限定，可以是有机物质和无机物质。一般地，可以举出用作药品、食品添加物、复写-记录-显示、电子元件等的材料的物质。
作为适于用作芯物质的有机物质，可以举出例如下述物质：蛋白质(例如，结核放线菌素、多粘菌素、胰岛素、溶菌酶、α-糜蛋白酶、胃蛋白酶、卵白白蛋白、血清白蛋白、淀粉酶、脂肪酶、酪蛋白等)；药用成分(例如，贝加林、贝加因、栎精等类黄酮；乙酰水杨酸、乙酰氨基酚、罂粟碱、四环素等抗生素等)；食品添加物和香料(例如，姜黄色素、类胡萝卜素、薄荷等)；染料和涂料(例如，无色染料、虫胶、马来酸树脂、丙烯酸树脂、炭黑等)。
作为适于用作芯物质的无机物质，可以使用电子机器领域的技术人员所公知的作为电子元件的硫化物、硅化合物、金属、金属化合物、碱金属化合物、碱土类化合物等任意的无机物质。作为这种无机物质，可以举出例如下述物质：硫化物(例如，硫化锌、硫化镉、硫化钠等)；硅化合物(例如，二氧化硅等)；金属(例如，铁、镍、钴、不锈钢、铜、锌等)；氧化物(例如，氧化铁、氧化钛、氧化钨、氧化镍、氧化钴、氧化钼、氧化锰、氧化铜、氧化钽等)；金属化合物(例如，铁氧体、MnFe2O4、MnFe2O4、ZnFe2O4、NiFe2O4、CuFe2O4等)。
本发明高分子微粒的制备方法中，首先，使高分子材料和/或芯物质溶解或分散在含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中。该步骤中，对混合超临界流体、添加溶剂、高分子材料和/或芯物质的顺序不特别限定。例如，可以预先制备含有超临界流体和添加溶剂的高压流体，在其中溶解或分散高分子材料和/或芯物质；也可以预先将添加溶剂和高分子材料和/或芯物质混合后，进一步加入超临界流体，然后溶解或分散高分子材料和/或芯物质。此时，高分子材料和/或芯物质可以预先溶解或分散在少量的添加溶剂中。
本发明中，相对于约3质量份的高分子材料，超临界流体的使用比率通常为50质量份～300质量份，优选为约100质量份～200质量份。此外，相对于100质量份的超临界流体，添加溶剂的使用比率通常为5质量份～100质量份，优选为20质量份～30质量份。为了有效地进行超临界流体的快速膨胀，该步骤中的压力优选为7.2MPa～30MPa，更优选为15MPa～25MPa。温度优选为273K～353K，更优选为298K～313K。
接着，使含有高分子材料和/或芯物质的高压流体向不良溶剂中喷出从而快速膨胀。该步骤中，对使高压流体向不良溶剂中喷出的方法不特别限定。例如可以是下述方法：使用喷嘴等，使高压状态下混合溶解的高压流体向不良溶剂中喷出的方法；预先在分散有微粒的不良溶剂中溶解表面活性剂等，吹入高压流体的方法等。通过适当地改变不良溶剂的种类、压力、温度等，可以使高分子的分散性更优异。本发明中，考虑到粒子的分散性，优选相对于5g的高分子材料，以20ml～200ml的比率使用不良溶剂。此外，不良溶剂的温度优选为273K～353K，更优选为298K～313K。也可以例如通过调整作为喷出装置的喷嘴与不良溶剂的液面的距离来控制粒径。喷嘴与液面的距离越近，则可以得到粒径越小且粒度分布越小的粒子，特别优选喷嘴与液面相接。
对于能够在本发明方法中使用的微粒制备装置，只要是可以进行上述步骤的装置，则不特别限定。作为能够在使用喷嘴等来使高压状态下混合溶解的高压流体喷出到不良溶剂中并快速膨胀而得到微粒的方法中使用的装置，可以使用如图1所示的装置。以图1所示的装置为例对本发明进行更具体的说明。
图1所示的装置是含有从储气瓶1到断流阀-3的升压部、其下游的到断流阀V-6的混合部、和进一步处于下游的含有用于使微粒快速膨胀并分散的不良溶剂的粒子分散部的结构。在此，以使用二氧化碳作为超临界流体、使用乙醇作为添加溶剂、使用聚乳酸作为高分子材料、而且使用水作为不良溶剂的情况为例，基于图1进行说明。
升压部主要包括超临界流体(二氧化碳)供给储气瓶1、添加溶剂(乙醇)供给箱4、各自的升压泵5A和5B、和用于混合超临界流体和添加溶剂的搅拌室9。另外，不预先将超临界流体和添加溶剂混合时，可以不设置箱4的系统。
在填充有液体二氧化碳的储气瓶1与升压泵5A之间，设置干燥管2、过滤器3A、冷却单元13和过滤器3B。
在干燥管2中填充干燥剂，来自储气瓶1的液体二氧化碳通过该干燥管2，由此可以除去液体二氧化碳中的水分。在下述实施例中，使用GL Science(株)制造的载气干燥管(Gas Driers；材质SUS316，最高使用压力为20MPa，内径为35.5mm，长为310mm)作为干燥管2，使用GL Science(株)制造的分子筛(1/16英寸颗粒)。
在冷却单元13内，填充例如乙二醇，采用使该乙二醇冷却至约260K的结构。被上述干燥剂除去水分的液体二氧化碳被该乙二醇冷却，并供给到升压泵5A。下述实施例中，使用Yamato科学制造的BL-22作为冷却单元13。
在冷却单元13的前后设置过滤器3A和3B。通过该过滤器来除去垃圾等杂质，防止杂质混入升压泵5A内。下述实施例中，使用细孔平均直径约为10μm的过滤器(GL Science(株)制造的FT4-10型)作为过滤器。
使用GL Science(株)制造的高压用单柱塞泵APS-5L(最大压力为58.8MPa，常用压力为49.0MPa，流量为0.5ml/min～5.2ml/min)作为升压泵5A。为了防止液体二氧化碳的气化，在升压泵5A的头部装配冷却器。
此外，在升压部中设置压力调节阀V-1，通过该压力调节阀V-1将升压部和混合部的系统内压力设定为任意的压力。下述实施例中，使用TESCOM制的26-1721-24作为压力调节阀V-1。该压力调节阀V-1可以以压力±0.1MPa以内的精度控制系统内的压力，最大使用压力为41.5MPa。
在升压部中设置压力计6A，通过压力计6A测定系统内的压力。在压力计6A上设置上限触点输出端子，将其设定成在指定压力下切断升压泵5A的电源。下述实施例中，压力计6A使用Bourdon式的GLScience(株)制LCG-350(最大使用压力为34.3MPa)。另外，使用通过司测研(株)制造的Economy压力计PE-33-A(应变式，精度为±0.3％)校准的压力计6A。
另一方面，在添加溶剂箱4和搅拌室9之间配置升压泵5B、止回阀8和断流阀V-2。填充在添加溶剂箱4中的添加溶剂(乙醇)通过升压泵5B通过止回阀8，被供给到搅拌室9，与从储气瓶1供给的二氧化碳混合。或者，也可以与高分子材料一起供给到下文详述的混合部的高压室15内。搅拌室9设置在恒温槽11内，使用搅拌机10搅拌搅拌室9内的二氧化碳和添加溶剂(乙醇)。下述实施例中，使用AKICO制造的SS-53F4(最大使用压力为34.3MPa)作为止回阀，使用AKICO制造快速开闭型提取室(材质SUS316，设计压力为39.2MPa(400kg/cm2)，设计温度为423.15K(150℃)，内径为55mm，高度为110mm，内容积为250ml)作为搅拌室9。此外，恒温槽11内，通过CHINO的温度控制器DB1000，以±0.1℃控制水温，另外，使用CHINO制的铂电阻测温仪1TPF483作为温度测温部12。
在升压部和混合部之间配置断流阀V-3，通过该断流阀V-3可以控制混合部的流体流出。下述实施例中，使用GL Science(株)制造的2WayValve 02-0120(最大使用压力为98.0MPa)作为断流阀V-3。
此外，为了确保安全性，可以在升压部和混合部之间设置安全阀7A。下述实施例中，使用NUPRO制造的弹簧式安全阀作为安全阀7A，配管使用不锈钢管。
其次，混合部主要具有水恒温槽18及配置于其内部的预热柱14和高压室15。
水恒温槽18控制配置于其内部的高压室15的温度。下文实施例中，通过CHINO的温度控制器DB1000，以±0.1℃控制水温，使用CHINO制的铂电阻测温仪1TPF483作为温度测温部17。
从升压部供给的液体二氧化碳和乙醇的混合物输送到预热柱14。接着，通过调节断流阀V-4和V-5，将该混合物导入高压室15内。
在高压室15中，预先投入高分子材料(聚乳酸)，并根据需要预先投入芯物质和/或少量的添加溶剂。为了搅拌高压室15内的聚酯与所导入的二氧化碳和乙醇的混合物，设置变速型搅拌电机16。其搅拌速度优选为20rpm～300rpm，可以通过数字旋转显示仪来显示搅拌轴的旋转数。进一步地，为了测定高压室15内的压力，设置压力计6B。下述实施例中，使用AKICO制造的快速开闭型提取室(材质SUS316，设计压力为39.2MPa(400kg/cm2)，设计温度为423.15K(150℃)，内径为55mm，高度为220mm，内容积为500ml)作为高压室15。此外，通过电磁式开式(non-seal)搅拌机(材质SUS316)连接变速型搅拌电机16和高压室15内的搅拌翼。使用山崎计器制作所制造的Bourdon式压力计E93004(最大压力为49.0MPa)作为压力计6B，校准该压力计时，使用司测研(株)制造的Economy压力计PE-33-A(应变式，精度为±0.3％FS、FS：kgf/cm2)。此外，温度测温部17使用CHINO(株)制造的铂电阻测温仪。
此外，为了防止由于高压室15内的压力上升导致爆炸，可以在高压室15的上部设置安全阀7B。安全阀7B使用NUPRO制(弹簧式，177-R3AKI-G)。
与混合部相连的粒子分散部在空气恒温槽23内具有包含不良溶剂的不良溶剂室21和压力缓冲室22。
溶解有高分子材料(聚乳酸)的高压流体通过保护管19，从喷嘴20向设置在空气恒温槽23中的含有不良溶剂(水)的不良溶剂室21内喷射，从而使粒子分散在不良溶剂中。不良溶剂室21内产生的过剩压力可以由通过断流阀V-7连通的压力缓冲室22缓冲。被喷射到不良溶剂中的含有高分子的流体快速膨胀时，为了进行温度调节，不良溶剂室21和压力缓冲室22装有加热器。此外，为了防止伴随着减压导致试样冷凝和超临界流体(二氧化碳)导致产生干冰，保护管19和喷嘴20也具有加热器。下述实施例中，不良溶剂室21和用于缓冲压力的室22，使用GL Science(株)制造的室(SUS316，设计压力为34.3MPa，设计温度为373.15K(100℃)，内径为45mm，高度为161.5mm，内容积为250ml)。保护管19使用1/8英寸不锈钢管(SUS316，外径为3.175mm，内径为2.17mm，长度约为1m)。空气恒温槽23的内容积为125dm3，通过CHINO的温度控制器DB1000，以±0.05℃控制恒温槽内的温度。使用Spraying Systems Japan制造的喷嘴(小孔直径为0.28mm，最高使用压力为280kg/cm2)。
若高分子溶液在室21中快速膨胀，则高分子在室21中的不良溶剂中析出、微粒化。打开阀V-7来对室21内部减压后，打开室21和22，取出分散有高分子微粒的不良溶剂。通过减压干燥来除去不良溶剂，由此可以仅回收高分子微粒。
虽然下文举出实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明不被这些实施例所限定。
实施例
(实施例1)
利用上述装置来制备聚乳酸的微粒。
首先，预先在高压室15中加入5g聚乳酸(分子量为10000)和200ml作为添加溶剂的乙醇，在不良溶剂室21中填充作为不良溶剂的水后，分别将这些室15和21设置在规定的位置。
然后，在关闭阀V-2的状态下，从储气瓶1供给二氧化碳，二氧化碳的上限压力通过压力调节阀V-1来调节，通过上述温度控制器使水恒温槽18内的温度为313.15±0.2K，使保护管的温度为350.15±0.5K。接着，在关闭混合部所有阀(V-4、V-5和V-6)的状态下，打开阀V-3，向混合部输送二氧化碳。打开阀V-5，放置一段时间使高压室15内达到规定的压力(25MPa)。高压室15内部通过搅拌电机16进行搅拌。搅拌轴的旋转速度通过数字旋转显示仪来调整，将全部系统加压、调整至25MPa，压力恒定后，高压室15内通过搅拌电机16进行搅拌，放置约30分钟。
然后，打开阀V-6，使其从25MPa减压至20MPa，同时，通过喷嘴20将溶解在含有二氧化碳和乙醇的高压流体中的聚乳酸向含有不良溶剂的室21中快速喷射，使其分散。同时，打开阀V-7，用压力缓冲室22缓冲压力后，与作为不良溶剂的水一起回收聚乳酸微粒。
通过岛津制作所制扫描电子显微镜(SEM-EDX)SSX-550观察所得到的微粒。聚乳酸微粒的扫描型电子显微镜照片如图2所示。由图2可知，得到平均粒径均一的微粒。
此外，通过激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所制SALD-2000)来测定粒度分布。其结果如图3所示。图3中，柱表示对应于各种大小的粒子的相对比率(容量％)，实线表示其累积％。由图3可知粒度分布没有偏向。
(实施例2)
除了改变减压条件之外，与实施例1同样地制备微粒。具体地说，打开阀V-6，使室内从如实施例1所示的25MPa减压至20MPa，从20MPa减压至15MPa，以及从15MPa减压至10MPa，在不良溶剂中进行快速膨胀喷射，回收微粒。对于含有上述微粒的不良溶剂，通过激光衍射式粒度分布测定装置(岛津制作所制SALD-2000)来测定粒度分布。结果如图4所示。
由图4可知，可以通过改变减压条件控制平均粒径。
(实施例3)
除了改变聚乳酸的加入量之外，与实施例1同样地进行操作，进行微粒粒度分布的测定。结果如图5所示。
由图5可知，减压条件一定时，通过加入更多的高分子材料，可以得到具有更大粒径的聚乳酸微粒，从而可以对平均粒径进行控制。
(实施例4)
除了使用无机粒子二氧化硅粒子(平均粒径为10μm)作为芯物质以及使用5g～50g的聚乙二醇(分子量为7500)作为涂布用高分子材料来替代聚乳酸之外，与实施例1同样地进行操作，制备具有涂层的微粒。图6说明了所生成的涂布微粒的平均粒径和聚乙二醇的添加量的关系。由该图可知，减压条件一定时，通过控制高分子材料的量，可以控制微粒的粒径。
(实施例5)
除了分别使用甲醇、乙醇、丙醇和丙酮作为不良溶剂之外，与实施例1同样地制备聚酯的微粒。结果表明，即使使用甲醇、乙醇、丙醇和丙酮，也可以控制所制备的微粒的平均粒径(数据未示出)。
(实施例6)
除了改变喷嘴20顶端与加入到不良溶剂室21中的水的水面的距离之外，与实施例1同样地制备微粒，测定粒度分布。结果如图7所示。由图7可知，通过改变喷嘴与水面的距离，可能控制平均粒径。
产业实用性
通过本发明，可以稳定地制备分散性良好的高分子微粒。此外，通过本发明的方法，可以定量地控制所制备的高分子微粒的平均粒径和涂布到微粒上的高分子厚度。因此，通过本发明的方法得到的高分子微粒可以作为进一步赋予功能性的材料，用于食品、药品、化妆品、微小像素、调色剂、涂料、催化剂载体、液相色谱用分离柱的填充剂的载体等。

Claims (9)

1.高分子微粒的制备方法，其包括使高分子材料溶解或分散在含有超临界流体和添加溶剂的高压流体中的步骤；和使所得到的高压流体向不良溶剂中喷出从而快速膨胀的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述不良溶剂是选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、液氮和它们的混合物中的至少1种。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述超临界流体选自二氧化碳、氨、甲烷、乙烷、乙烯和丁烷。
4.如权利要求1～3任意一项所述的方法，其中，所述添加溶剂是常温下为液态的有机溶剂。
5.如权利要求1～4任意一项所述的方法，其中，在所述溶解或分散步骤中，控制所述高压流体的压力、该高压流体的温度、所述添加溶剂的量和所述高分子材料的量中的至少1种。
6.如权利要求1～5任意一项所述的方法，其中，在所述快速膨胀步骤中，控制所述不良溶剂的压力、温度和种类中的至少1种。
7.如权利要求1～6任意一项所述的方法，其中，在所述溶解或分散步骤中，进一步使芯物质溶解或分散。
8.如权利要求1～7任意一项所述的方法，其中，所述高分子微粒为球状。
9.如权利要求1～8任意一项所述的方法，其中，在所述快速膨胀步骤中，有效地从所述高分子微粒的表面除去所述添加溶剂。
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