CN1903203A - 多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途 - Google Patents

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CN1903203A CN 200510028153 CN200510028153A CN1903203A CN 1903203 A CN1903203 A CN 1903203A CN 200510028153 CN200510028153 CN 200510028153 CN 200510028153 A CN200510028153 A CN 200510028153A CN 1903203 A CN1903203 A CN 1903203A
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周珮
冯美卿
孙传文
黄海
周伟
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Abstract

本发明属于化学合成活性化合物领域，具体涉及多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途。本发明根据卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中所述方法，测定了通式(I)的取代酰基硫脲嘧啶衍生物对乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性，结果表明，多取代酰基硫脲嘧啶衍生物具有高效抗病毒活性。本发明为寻找新型结构的抗病毒药物提供了有意义的资料。

Description

多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途
技术领域
本发明属于化学合成活性化合物领域，具体涉及多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途。
发明背景：
自从1898年Beijerinck首次提出病毒概念以来，病毒的种类由原来的几十种，发展到今天已有4000多种。尤其近年来HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等对全世界的公众健康造成了极为严重的危害，再次引起了全球对抗病毒药物研究的普遍重视。然而，抗病毒药物研究进展较慢，迄今为止，开发出30余种药物，其中HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒尚没有真正的特效药，形势极为严峻。嘧啶类化合物广泛存在于生物体内，生命所必需的核酸中最常见的5种含氮碱基就有3种具有嘧啶结构(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，其衍生物的开发一直受到重视。在核酸合成过程中嘧啶类似物可替代嘧啶进行致死合成，从而起到抑制生物体下常繁殖作用。但目前酰基硫脲类化合物仅用于除草剂。因嘧啶和硫脲具有良好的抗病毒作用，因此将嘧啶环衍生物和酰基硫脲有机地结合成的酰基硫脲嘧啶衍生物，使发现新型抗病毒药物成为研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供多取代酰基硫脲嘧啶衍生物抗病毒活性，具体涉及多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途。
本发明所述的多取代酰基硫脲嘧啶衍生物具有通式(I)的结构，
Figure A20051002815300031
其中：X是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl，.
      Y是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl
      Z是N，H；
      Q表示：
Figure A20051002815300041
其中：A是C，N，N→O
      R1是H，F，Cl，OCOCH3，OCH3，NO2
      R2是H，F，Cl，OCOCH3，，OCH3，NO2
R3是
Figure A20051002815300042
B是O，S，N或R3是，-OCH2-
Figure A20051002815300043
本发明根据卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中所述方法，测定了通式(I)的取代酰基硫脲嘧啶衍生物对乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性，结果表明，多取代酰基硫脲嘧啶衍生物具有高效抗病毒活性。本发明为寻找新型结构的抗病毒药物提供了有意义的资料。
本发明通过下述方法实现，
(一)、抗疱疹病毒活性检测：
1、毒株：单纯疱疹病毒(HSV)标准毒株I型Sm44II型333株，由北京中国医学科学院医药生物技术研究所提供；
2、细胞模型：猴肾细胞vero细胞；
3、细胞病变抑制试验：
Vero细胞在96孔培养板单层培养37℃，5％CO2培养24小时，加入30TCID50病毒液，37℃，5％CO2吸附2小时，吸去病毒，加入最大无毒浓度下药液(5个浓度)，经37℃，5％CO2培养72小时，观察CPE(病变)，计算IC50(半数有效抑制浓度)及治疗指数TI值。
(二)、抗流感病毒活性检测
1、毒株：流感病毒(A3/京科/30/95)，由上海市卫生防疫站提供，
2、细胞模型：狗肾细胞MDCK细胞，
3、药物细胞毒性试验：
MDCK细胞在96孔培养板单层培养37℃，5％CO2培养24小时，加入30TCID50病毒液，37℃，5％CO2吸附2小时，吸去病毒，加入最大无毒浓度下药液(5个浓度)，经37℃，5％CO2培养72小时，观察CPE(病变)，，计算IC50(半数有效抑制浓度)及治疗指数TI值。
(三)、抗乙肝病毒活性检测
1、细胞膜型：HepG22.215细胞，
2、抗原抑制测试
24孔培养板2.215细胞单层培养加入无毒浓度以下2倍稀释7个浓度药液，同时设细胞对照组和阳性药物对照组。培养5、7、14天分别取上清液测定HBsAg和HBeAg，与细胞对照组比较，计算抑制率(％)、IC50及治疗指数TI值。
具体实施方式
实施例1
采用上述方法，对下述化合物进行乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表1、表2是下述化合物的乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果。
Figure A20051002815300051
表1
  编号   R1   R2   R3   X   Y   抗流感活性   抗乙肝HBsAGHBeAG   抗疱疹活性
  1   H   CL   H   OH   CH3   +   +    +   +
  2   H   CL   H   OCH3   OCH3   +   +    +   +
  3   F   F   H   OH   CH3   -   -    -   +
  4   Cl   Cl   H   OC2H5   OC2H5   +   +    +   +
  5   H   Cl   H   Cl   Cl   +   +    +   +
  6   F   Cl   H   OCH3   OC2H5   +   -    -   +
  7   Cl   OCH2   Cl   OH   OC2H5   +   +    +   +
  8   H   H   NO2   Cl   Cl   +   +    +   +
  9   H   H   NO2   OC2H5   CH3   +   +    +   +
其中，“+”表示有活性，“-”表示无活性
表2
  化合物   抗流感病毒                          抗乙肝病毒   抗疱疹病毒
            抗HBsHg                HBeAg
  TD50   IC50   Ti   TD50   IC50   Ti   TD50   IC50   Ti   TD50   IC50   Ti
  1   300   1.8   166   620   210   3.0   620   1105.6   320   1.0   320
  2   340   3.0   189   605   220   2.8   605   145   4.2   300   1.5   200
  3   280   200   1.4   600   308   1.9   600   280   2.1   330   2.0   165
  4   360   1.8   200   640   165   3.9   620   180   3.4   346   2.1   165
  5   320   1.6   200   620   105   6.0   620   120   5.2   320   1.8   178
  6   350   2.5   140   648   215   3.0   648   210   3.1   300   2.4   125
  7   315   3.4   92.6   650   308   2.1   650   320   2.0   328   2.5   131
  8   360   2.8   128   605   150   4.0   605   125   4.8   340   3.0   113
  9   320   2.2   145   580   160   3.6   580   135   4.3   310   2.8   110
“+”表示有活性，“-”表示无活性
实施例2
采用上述方法，对下述化合物进行乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表3、表4是下述化合物的乙肝病毒、流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果。
Figure A20051002815300071
表3
  编号   R1   R2   R3   X   Y   抗流感活性   抗乙肝HBsAGHBeAG   抗疱疹活性
  10   H   CL   H   OH   CH3   +   +    +   +
  11   H   CL   H   OCH3   OCH3   +   +    +   +
  12   F   F   H   OH   CH3   -   -    -   +
  13   Cl   Cl   H   OC2H5   OC2H5   +   +    +   +
  14   H   Cl   H   Cl   Cl   +   +    +   +
  15   F   Cl   H   OCH3   OC2H5   +   -     -   +
  16   Cl   OCH2   Cl   OH   OC2H5   +   +    +   +
  17   H   H   NO2   Cl   Cl   +   +    +   +
  18   H   H   NO2   OC2H5   CH3   +   +    +   +
“+”表示有活性，“-”表示无活性
表4
  化合物   抗流感病毒                        抗乙肝病毒           抗疱疹病毒
            HBeAg             HBsAg
TD50 IC50 Ti TD50 IC50 Ti TD50 IC50 Ti TD50 IC50 Ti
  10   320   1.6   200   640   210   3.0   640   120   5.3   320   0.8   400
  11   360   1.9   189   650   150   4.3   650   110   5.9   340   1.2   283
  12   280   108   2.6   600   320   1.9   600   280   2.1   320   14   22.8
  13   340   1.5   227   640   112   5.7   640   120   5.3   335   3.8   88.2
  14   320   1.6   200   620   105   6.0   620   120   5.2   320   1.8   178
  15   280   200   1.4   600   308   1.9   600   280   2.1   330   2.0   165
  16   340   2.8   121   630   125   5.0   630   118   5.3   320   2.4   133
  17   320   1.6   200   650   150   4.3   620   120   5.2   330   2.0   165
  18   360   1.9   189   640   112   5.7   640   135   4.7   330   2.0   165
实施例3
采用上述方法，对下述化合物N’-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表5是所述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
Figure A20051002815300081
表5
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   180   3.2   150
  抗流感病毒   320   1.6   200
实施例4
采用上述方法，对下述N’-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲化合物进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表6是下述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
表6
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   320   3.2   100
  抗流感病毒   480   1.6   300
实施例5
采用上述方法，对下述化合物N’-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表7是下述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
Figure A20051002815300092
表7
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   640   3.2   200
  抗流感病毒   320   1.6   200
实施例6
采用上述方法，对下述化合物N’-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲氧甲酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表8是下述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
Figure A20051002815300101
表8
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   320   3.2   100
  抗流感病毒   960   4.8   200
实施例7
采用上述方法，对下述化合物N’-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-N-苯甲酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表9是所述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
表9
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   960   4.8   200
  抗流感病毒   320   1.6   200
实施例8
采用上述方法，对化合物N’-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表10是所述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
表10
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   640   3.2   200
  抗流感病毒   320   1.6   200
实施例9
采用上述方法，对化合物N’-(4-甲基6-甲氧基嘧啶-2-基)-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲进行流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定。表11是所述化合物的流感病毒和疱疹病毒的抗病毒活性测定结果(单位：μM)。
Figure A20051002815300112
表11
  TD50   IC50   Ti
  抗单纯疱疹病毒   320   3.2   100
  抗流感病毒   960   6.4   150

Claims (4)

1、通式(I)的多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制备抗病毒药物中的用途，
其中：X是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl，.
Y是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl
Z是N，H；
Q表示：
其中：A是C，N，N→O
R1是H，F，Cl，OCOCH3，OCH3，NO2
R2是H，F，Cl，OCOCH3，，OCH3，NO2
R3是
Figure A2005100281530002C3
B是O，S，N
或R3是，-OCH2-
2、按权利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒药物是抗乙肝病毒药物。
3、按权利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒药物是抗疱疹病毒药物。
4、按权利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒药物是抗流感病毒药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2018046243A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Unilever N.V. Compounds for reducing cellular melanin content
CN112807294A (zh) * 2019-11-18 2021-05-18 武汉大学 一种酰基硫脲类化合物在制备治疗或预防单纯疱疹病毒i型感染药物中的应用

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