CN100339071C - 双酰基硫脲衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用 - Google Patents

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孙传文
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Abstract

本发明涉及一种化合物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，具体涉及双酰基硫脲衍生物(通式Ⅰ)在制备具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒的药物中的应用。

Description

双酰基硫脲衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一类化合物特别是双酰基硫脲衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
背景技术
自从1898年Beijerinck首次提出病毒概念以来，病毒的种类由原来的几十种，发展到今天已有4000多种。尤其近年来HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等对全世界的公众健康造成了极为严重的危害，再次引起了全球对抗病毒药物研究的普遍重视。然而，抗病毒药物研究进展较慢，迄今为止总共只开发出30多种药物，并且HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒都尚没有找到真正的特效药，形势极为严峻。
授权公告号为CN1418191中国发明专利公开了一种新型硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物，其中所公开的新型硫脲衍生物包含有本发明所述的双酰基硫脲衍生物，该新型硫脲衍生物对与vaniIIoid受体活性有关的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、神经过敏性皮肤病、中风、尿道膀胱过敏、刺激性肠综合症、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮肤、眼或者粘膜刺激、发热、胃一十二指肠溃疡、炎性肠疾病以及炎性疾病有作用。
目前尚未发现有关双酰基硫脲衍生物具有抗病毒活性的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在于采用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法，来研究双酰基硫脲衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用。
下面是本发明的具体内容：
通式(I)化合物及其药用盐在制备具有抗病毒作用的药物中的应用：
其中式中Q表示：苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙基。
其中优选的通式(I)化合物是：
N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲；
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲。
所述的抗病毒作用包括对DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒的作用，尤其是对单纯疱疹病毒、流感病毒和HIV病毒。
本发明的化合物可制备成各种药物制剂，制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
以上活性剂采用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法进行抗病毒活性筛选试验。
具体实施方式
实施例1：N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲
结构式：
Figure C20051011002600061
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
    TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒     320     1.6     200
抗流感病毒     200     0.5     400
抗乙肝病  毒 对HBsAg抑制     640     210     3.1
对HBeAg抑制     120     5.3
实施例2：N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600071
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   640     3.2     200
抗流感病毒   150     0.6     400
实施例3：N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600072
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒，抗乙肝病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
    TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒     320     3.2     100
抗流感病毒     320     1.6     200
抗乙肝病  毒 对HBsAg抑制     640     105     6.2
对HBeAg抑制     120     5.3
实施例4：N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600081
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   640     6.4     100
抗流感病毒   640     1.6     400
实施例5：N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲
结构式：
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   320     3.2     100
抗流感病毒   320     3.2     100
实施例6：N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600091
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   640     9.6     66
抗流感病毒   320     1.6     200
实施例7：N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600101
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   640     3.2     200
抗流感病毒   320     1.6     200
实施例8：N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600102
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   180     3.2     150
抗流感病毒   320     1.6     200
实施例9：N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲
结构式：
Figure C20051011002600111
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲
              抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   320     3.2     100
抗流感病毒   100     0.5     200
实施例10：
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲结构式：
分别用卫生部药政局1993年7月颁布的“抗病毒新药筛选与临床前用药评估指导原则”中第2-10页所述方法对N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲的抗单纯疱疹病毒，抗流感病毒的活性进行检测。
下表为N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲抗病毒活性的检测结果。
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲
                  抗病毒活性检测结果(单位：μM)
  TD50     IC50     Ti
抗单纯疱疹病毒   320     3.2     100
抗流感病毒   100     0.5     200

Claims (6)

1、通式(I)化合物及其药用盐在制备具有抗病毒作用的药物中的应用：
其中式中Q表示：苯基，2-甲氧羰基苯氧甲基，2，4-二氯苯氧甲基，5-(2-氯苯基)-2-呋喃基，5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基，2-氯-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基，5，6-二氯-3-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-氧化吡啶基，2-甲基-1-(4-氯苯基)丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙基，反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙基。
2、根据权利要求1所述的应用，其中通式(I)化合物是：
N’-叔丁氨基羰基-N-苯甲酰基硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-2-氯-3-吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-6-氯-3-吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-5，6-二氯-3-吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-3-吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-4-吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)环丙甲酰硫脲
N’-叔丁氨基羰基-N-反式-3，3-二甲基-2-(2-氯-2-三氟甲基乙烯基)环丙甲酰硫脲。
3、根据权利要求1所述的应用，其中通式(I)化合物对DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒具有抗病毒活性。
4、根据权利要求3所述的应用，其中通式(I)化合物对单纯疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒具有抗病毒活性。
5、根据权利要求1所述的应用，其中以通式(I)化合物为活性剂与药学上可接受的载体制备成药剂学上常用的剂型。
6、根据权利要求5所述的应用，其中所述剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液。
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N-叔丁基-N-取代酰基硫脲类化合物的合成及生物活性测定 薛思佳等，有机化学，第24卷第2期 2004 *

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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Hubei Hope Pharmaceutical Co., Ltd.

Assignor: Shanghai Normal University

Contract record no.: 2010420000147

Denomination of invention: Application of diacyl thiourea derivative in preparing antiviral medicine

Granted publication date: 20070926

License type: Exclusive License

Open date: 20060517

Record date: 20100903

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070926

Termination date: 20131103