KR20210158277A - 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 - Google Patents

항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210158277A
KR20210158277A KR1020200076802A KR20200076802A KR20210158277A KR 20210158277 A KR20210158277 A KR 20210158277A KR 1020200076802 A KR1020200076802 A KR 1020200076802A KR 20200076802 A KR20200076802 A KR 20200076802A KR 20210158277 A KR20210158277 A KR 20210158277A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
conjugate compound
benzimidazole
conjugate
cells
Prior art date
Application number
KR1020200076802A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102449266B1 (ko
Inventor
김정훈
송금수
김태선
Original Assignee
(주)바이오메트릭스 테크놀로지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오메트릭스 테크놀로지 filed Critical (주)바이오메트릭스 테크놀로지
Priority to KR1020200076802A priority Critical patent/KR102449266B1/ko
Priority to CN202080002572.7A priority patent/CN114096549A/zh
Priority to EP20793233.6A priority patent/EP4169930A1/en
Priority to US17/051,154 priority patent/US20210395289A1/en
Priority to JP2020560771A priority patent/JP7376108B2/ja
Priority to PCT/KR2020/013371 priority patent/WO2021261663A1/ko
Publication of KR20210158277A publication Critical patent/KR20210158277A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102449266B1 publication Critical patent/KR102449266B1/ko
Priority to US18/370,241 priority patent/US20240018178A1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 (Novel benzimidazole-carbohydrate conjugate compounds with anti-cancer activity and antiviral activity and their manufacturing method) 에 관한 것이다.
본 발명은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
암세포 및 바이러스에 감염된 세포는 포도당을 포함하는 당화합물을 정상세포나 바이러스에 감염되지 않은 세포에 비해 상대적으로 대단히 많이 흡수한다고 보고되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물로서 포도당을 포함하는 탄수화물의 결합체이다. 본 발명에 따른 화합물은 정상세포나 바이러스에 감염되지 않은 세포에 비해 암세포 및 바이러스에 감염된 세포가 포도당을 포함하는 당화합물(sugar compound)을 많이 흡수하는 기능을 이용하여 암세포 및 바이러스에 감염된 세포에 선택적으로 많이 흡수되도록 설계되었다. 그에 비해, 정상세포나 바이러스 감염되지 않은 세포에는 포도당을 포함하는 당화합물 흡수가 상대적으로 낮기 때문에 본 발명에 따른 화합물은 흡수가 잘 되지 않게 설계되었다.
본 발명에 따른 화합물은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물로서 포도당을 포함하는 탄수화물의 결합체로서 암세포 및 바이러스에 감염된 세포에 집중적으로 흡수되어 포도당을 포함한 당화합물의 흡수를 저해하여 암세포 및 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제하는 즉 항암 활성과 항바이러스 활성을 나타내는 신규한 화합물에 관한 것이다. 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 항암 약제 그리고 항바이러스 약제로서 사용 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 암세포와 바이러스에 감염된 세포의 에너지원인 포도당의 흡수를 차단하는 효과를 나타내 바이러스에 감염된 세포 증식을 억제하는 항바이러스 치료용 신규한 화합물에 관한 것으로, 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 암세포와 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물로 사용 가능하다.
본 발명은 항암활성을 가지는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물인 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 다음과 같은 특징이 있다.
벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate)중 하나인 펜벤다졸(Fenbendazole)-포도당(glucose) 화합물 (FB-G)은 펜벤다졸(Fenbendazole)에 포도당(glucose)이 결합된 형태로 세포에 흡수될 때 이 화합물에 결합된 포도당(glucose)에 의해 세포벽이 아닌 GLUT 채널을 통해 흡수되도록 설계되었다. GLUT 채널은 정상세포보다 암세포나 바이러스 감염 세포에서 많이 활성화되어 있다고 알려져 있다. 특히 정상세포보다 암세포에서 1000배 정도 GLUT 채널을 형성한다고 보고되어 있다. 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포보다 GLUT 채널이 활성화된 암세포 및 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수되도록 설계되었다. (L. Quan et al. / Journal of Molecular Structure 1203 (2020) 127361),
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 흡수된 후 세포골격을 유지하는 미세소관(microtubule)을 형성하는 튜불린(tubulin)에 결합해 미세소관 형성을 방해하여 세포 분열을 저해하고 에너지원인 포도당을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)를 차단시켜 바이러스 감염 세포를 효과적으로 제거하는 물질이다. 동시에 주로 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수되므로 정상세포에는 독성을 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수시킬 수 있기 때문에 암세포 및 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 목적은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수시킬 수 있기 때문에 암세포 및 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암세포 및 바이러스 감염 세포의 주 에너지원인 포도당 등을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)을 차단하는 효과를 나타내어 암세포 및 바이러스 증식을 억제하여 암세포 및 바이러스 감염을 치료할 수 있는 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다. 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)은 암 및 바이러스 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물이다.

Description

항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 {Novel benzimidazole-carbohydrate conjugate compounds with anti-cancer activity and antiviral activity and their manufacturing method}
본 발명은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
암세포 및 바이러스에 감염된 세포는 포도당을 포함하는 당화합물을 정상세포나 바이러스에 감염되지 않은 세포에 비해 상대적으로 대단히 많이 흡수한다고 보고되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물로서 포도당을 포함하는 탄수화물의 결합체이다. 본 발명에 따른 화합물은 정상세포나 바이러스에 감염되지 않은 세포에 비해 암세포 및 바이러스에 감염된 세포가 포도당을 포함하는 당화합물(sugar compound)을 많이 흡수하는 기능을 이용하여 암세포 및 바이러스에 감염된 세포에 선택적으로 많이 흡수되도록 설계되었다. 그에 비해, 정상세포나 바이러스 감염되지 않은 세포에는 포도당을 포함하는 당화합물 흡수가 상대적으로 낮기 때문에 본 발명에 따른 화합물은 흡수가 잘 되지 않게 설계되었다.
본 발명에 따른 화합물은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물로서 포도당을 포함하는 탄수화물의 결합체로서 암세포 및 바이러스에 감염된 세포에 집중적으로 흡수되어 포도당을 포함한 당화합물의 흡수를 저해하여 암세포 및 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제하는 즉 항암 활성과 항바이러스 활성을 나타내는 신규한 화합물에 관한 것이다. 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 항암 약제 그리고 항바이러스 약제로서 사용 가능하다
바이러스란 세균보다 작아서 세균여과기(0.22um)로도 걸러질 수 없는 작은 입자(평균 0.1um 이하)로, 생존에 필요한 물질로 핵산(DNA 또는 RNA)과 소수의 단백질만을 가지고 있어 숙주에 의존하여 살아가는 생명체로서, 인체에 감염되면 바이러스성 질환을 일으키기도 한다.
바이러스는 대부분의 성질이 세균과는 다르며 일반적인 항생제로는 바이러스 증식이 억제되지 않는다. 바이러스로 인해 야기되는 질병에 대한 치료제로, 체내에 침입한 바이러스의 작용을 약하게 하거나 소멸하게 하는 약을 항바이러스 치료제라 하며 바이러스 감염증은 기존의 항생제로는 치료가 어렵기 때문에 항바이러스 치료제로 치료할 수밖에 없다.
현재 개발되어 사용되는 항바이러스제제들은 바이러스의 증식과정을 억제하여 즉 바이러스에 감염된 세포내 바이러스 증식속도를 억제하여 궁극적으로 바이러스에 감염된 세포가 늘어나는 것을 억제하여 체내 면역체계가 바이러스에 감염된 세포를 공격하여 제거가 가능한 수준 이하로 바이러스의 증식과정을 억제하는 약물들이다.
바이러스의 증식을 억제하는 항 바이러스제제는 세포내에서 바이러스의 증식과정 중 특정 단계를 방해하여 바이러스 증식을 억제하여 치료하는 약물들이다.
항바이러스제는 치료 대상 질환군에 따라 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형간염 치료제, C형간염 치료제, 에이즈 치료제 등으로 분류하며, 약물의 특성에 따라 여러 질환에 사용되기도 한다.
독감 치료제로써 사용되는 항바이러스제는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에 사용되는 타미플루®, 리렌자로타디스크®, 페라미플루® 등이 대표적이다. (ref)
헤르페스 치료제로써 단순 헤르페스바이러스(herpes simplex virus, HSV) 및 수두대상포진바이러스(varicella zoster virus, VZV) 감염의 치료에 사용되는 항바이러스제는 조비락스®, 발트렉스®, 팜비어®, 오큐플리딘® 등이 대표적이다.
C형간염 치료제로써 C형간염바이러스의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 약물이다. 오랫동안 면역체계를 증강시키는 인터페론주사제와 리바비린의 병용요법이 쓰여왔으나, 비교적 최근에 직접 작용 항바이러스제(direct acting antivirals, DAA)가 개발되어 먹는 약으로만 치료가 가능하게 되었으며 바이라미드®, 엑스비라®, 소발디®, 다클린자®, 하보니®, 등이 대표적이다.
에이즈 치료제로써 인간면역결핍바이러스(HIV)의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 약물은 세 가지 이상의 약제를 동시에 복용하는 칵테일 요법을 사용하여 내성 발현을 방지하며 컴비비어®, 키벡사®, 트루바다®, 인텔렌스® 등이 대표적이다.
기타 항바이러스제로써 사람의 면역반응을 증강시키거나 조절함으로써 바이러스의 증식을 억제하는 약물이 있는데 감염 시 면역세포에서 생산되어 분비되는 물질로 항바이러스 효과와 면역조절 능력을 가지고 있으며 로페론에이®, 인트론에이®, 페가시스®, 알다라® 등이 대표적이다.
(Korea Pharmaceutical Information Center)
그러나 현재까지 바이러스 감염을 성공적으로 치료하는 항바이러스 제제의 종류나 수가 매우 빈약하여, 대부분의 바이러스 감염증은 환자의 면역기능에 의해 스스로 치유되기를 기대하는 형편이다(Rider et al., 2011).
바이러스에 감염된 세포내 바이러스 증식속도를 억제하여 궁극적으로 바이러스에 감염된 세포가 늘어나는 것을 억제하여 체내 면역체계가 바이러스에 감염된 세포를 공격하여 제거가 가능한 수준 이하로 바이러스의 증식과정을 억제하는 약물들의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)의 제조 방법에 관한 것이다.
벤지미다졸 계열의 화합물 유도체들은 세포벽을 통해 세포내로 들어가서 미세소관(microtubule) 형성을 억제하는 특성이 다양한 논문으로 발표되어 있다. (Chem Biol Drug Des. 2017 Jul;90(1):40-51, Scientific REPORTS, 2018, 8:11926, ANTICANCER RESEARCH 29: 3791-3796,2009)
다만 벤지미다졸 계열의 화합물 유도체들은 세포벽을 통해서 세포내로 진입하기 때문에 정상세포와 암세포 그리고 바이러스에 감염된 세포등을 가리지 않고 세포내로 동일하게 들어간다고 알려져 있다. 그래서 정상세포와 암세포 그리고 바이러스에 감염된 세포등에 동일하게 미세소관 형성을 억제하는 효과를 나타낸다. 암세포 증식을 억제하는 정도의 고농도 혹은 바이러스 감염된 세포내의 바이러스 증식을 현저히 억제 가능한 수준의 고농도로 투여하는 경우 정상세포에서도 많은 부작용이 보고되고 있다.(Vojnosanit Pregl. 2008 Jul;65(7):539-44, Infect Chemother 2018;50(1):1-10)
암세포 그리고 바이러스에 감염된 세포등은 포도당을 대량으로 흡수하는 특성을 보이는데 GLUT 채널을 세포벽에 이동시키이 위해 필수적으로 미세소관을 이용한다. 논문에서 보고된 바에 따르면 암세포인 경우 정상세포에 비해 1000배정도의 GLUT 채널을 생성한다고 보고되어 있다. (L. Quan et al. / Journal of Molecular Structure 1203 (2020) 127361)
그래서 정상세포보다 암세포 그리고 바이러스에 감염된 세포에만 집중적으로 벤지미다졸 계열의 화합물 유도체들을 투입하여 미세소관 형성을 억제한다면 결과적으로 GLUT 채널 생성이 억제되어 포도당 흡수를 차단시킨다. 그 결과로 암세포의 증식억제 그리고 바이러스에 감염된 세포내 바이러스 증식이 현저히 억제되면 체내 면역시스템이 증식이 억제된 암세포 그리고 바이러스에 감염된 세포들을 공격하여 항암 그리고 항 바이러스 효과를 나타낸다고 알려져 있다. (EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 13: 595-603, 2017).
본 발명의 목적은 알벤다졸(Albendazole), 펜벤다졸(Fenbendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 플루벤다졸(Flubendazole)등의 벤지미다졸 계열의 화합물에 GLUT 채널로 세포내로 들어갈 수 있는 포도당을 포함하는 당류 계열이 결합된 벤지미다졸-탄수화물 결합체 (Benzimidazole-carbohydrate conjugate)를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
모든 세포의 에너지원인 glucose는 세포의 GLUT 채널을 통해 흡수되는데 바이러스에 감염된 세포는 정상세포 보다 많은 양의 glucose를 에너지원으로 사용한다고 여러 문헌들에 이미 보고되어 있다. (BMC Biology (2019) 17:59), (J Virol 89:2358 -2366.), (Virology. 2013;444(1-2):301-9)
바이러스 감염 세포는 정상세포 보다 많은 양의 glucose를 에너지원으로 사용하기 위해서 숙주세포의 에너지 대사를 변형시키고 GLUT 채널을 정상세포 보다 활성화시켜 glucose를 GLUT 채널을 통해 빠르게 흡수하여 바이러스 증식을 하게 된다. (Mol Cancer Ther. 2012 January ; 11(1): 14-23).
벤지미다졸 카바메이트(benzimidazole carbamate) 계열의 구충제인 알벤다졸과 펜벤다졸은 세포에 흡수될 때 세포벽을 통해 흡수되기 때문에 바이러스 감염 세포와 정상세포에 동일하게 흡수된다. 그래서 이 화합물들을 암세포나 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수시키기가 어렵다.
본 발명에 따른 화합물인 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 다음과 같은 특징이 있다.
예를 들어 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate)중 하나인 펜벤다졸(Fenbendazole)-포도당(glucose) 화합물 (FB-G)은 펜벤다졸(Fenbendazole)에 포도당(glucose)이 결합된 형태로 세포에 흡수될 때 이 화합물에 결합된 포도당(glucose)에 의해 세포벽이 아닌 GLUT 채널을 통해 흡수되도록 설계되었다. GLUT 채널은 정상세포보다 암세포나 바이러스 감염 세포에서 많이 활성화되어 있다고 알려져 있다. 특히 정상세포보다 암세포에서 1000배 정도 GLUT 채널을 형성한다고 보고되어 있다. 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포보다 GLUT 채널이 활성화된 암세포 및 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수되도록 설계되었다. (L. Quan et al. / Journal of Molecular Structure 1203 (2020) 127361),
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 흡수된 후 기존 벤지미다졸 화합물 유도체의 알려진 특성인 미세소관(microtubule)을 형성하는 튜불린(tubulin)에 결합해 미세소관 형성을 방해하여 세포 분열을 저해하고 에너지원인 포도당을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)의 흡수를 차단시켜 암세포 및 바이러스 감염 세포를 효과적으로 제거할 수 있는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이다. 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에 집중적으로 흡수되므로 정상세포에는 독성을 최소화할 수 있게 설계되었다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수하게 설계되었기 암과 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 목적은 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 암세포와 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수시킬 수 있기 때문에 암과 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암세포 및 바이러스 감염 세포의 주 에너지원인 포도당 등을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)의 흡수를 차단하는 효과를 나타내며 암세포 및 바이러스 증식을 억제하여 암치료와 바이러스 감염증 치료 효과가 있는 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 암과 바이러스 감염성 질환의 효과적인 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물이다.
본 발명의 목적은 화학식 1내지 화학식 2로 표시되는 항암 및 항바이러스 활성을 가지는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1내지 화학식 2로 표시되는 항암 및 항바이러스 활성을 가지는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)의 제조 방법을 제공하는 것이다.
대표도에 나타난 결과는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)중 하나인 펜벤다졸-포도당 결합체 화합물 (Fenbendazole-carbohydrate conjugate compound)과 출발물질인 아미노 펜벤다졸 그리고 독소루비신을 암세포에 농도별로 처리하여 세포 활성도를 측정한 결과이다.
Figure pat00001
결과에서 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)중 하나인 펜벤다졸-포도당 결합체 화합물 (Fenbendazole-carbohydrate conjugate compound)을 농도별로 암세포에 처리했을 때 72시간에 30uM 농도 이상부터는 포도당 흡수가 완전히 차단되어 세포증식이 완전히 억제된 결과를 얻었다. 다른 말로하면 포도당을 세포주에 전혀 제공하지 않은 실험결과와 동일한 결과를 얻었다.
Figure pat00002
대표도에 나타난 정상세포주에 대한 독성실험 결과는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)중 하나인 펜벤다졸-포도당 결합체 화합물 (Fenbendazole-carbohydrate conjugate compound)과 출발물질인 아미노 펜벤다졸 그리고 독소루비신을 정상세포에 농도별로 처리하여 세포 활성도를 측정한 결과이다.
결과에서 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)중 하나인 펜벤다졸-포도당 결합체 화합물 (Fenbendazole-carbohydrate conjugate compound)을 농도별로 정상세포에 처리했을 때 72시간에 100uM 농도까지 정상세포의 세포증식에 영향을 거의 주지 못한 결과를 얻어 독성이 거의 없다는 우수한 결과를 얻었다.
본 발명자들이 개발한 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 흡수된 후 기존 벤지미다졸 화합물 유도체의 알려진 특성인 미세소관(microtubule)을 형성하는 튜불린(tubulin)에 결합해 미세소관 형성을 방해하여 세포 분열을 저해하고 에너지원인 포도당을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)의 흡수를 차단시켜 암세포 및 바이러스 감염 세포를 효과적으로 제거할 수 있는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물이다.
본 발명자들이 개발한 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 집중적으로 흡수되어 정상세포에는 독성을 최소화하였다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 정상세포 보다 주로 암세포 및 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수하여 암과 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 암세포와 바이러스 감염 세포에만 선택적으로 흡수되어 암과 바이러스 감염 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 암세포 및 바이러스 감염 세포의 주 에너지원인 포도당 등을 포함하는 탄수화물(carbohydrate)의 흡수를 차단하여 암세포 및 바이러스 증식을 억제하여 암치료와 바이러스 감염증 치료 효과가 있는 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)은 암과 바이러스 감염성 질환의 효과적인 치료를 위한 항암 및 항바이러스제 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 항암활성과 항바이러스 활성을 가지는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 용어 " 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)"는 두 가지 이상의 화합물이 서로 연결된 화합물을 의미하고, 상기 연결되는 화합물 중에서 한 가지 이상의 화합물은 약학적으로 유효한 화합물일 수 있다.
구체적인 예로, 약학적으로 유효한 화합물은 이에 제한되지 않지만, 본 발명의 목적상 벤지미다졸 메틸 카바메이트 계열 화합물인 알벤다졸(albendazole), 펜벤다졸(Fenbendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 플루벤다졸(flubendazole)일 수 있다. 그러나 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
또한, 약학적으로 유효한 화합물과 연결되는 다른 화합물은 포도당(glucose), 과당(fructose), 갈락토스(galactose), 엿당(maltose), 자일로스(Xylose)를 포함하는 단당류 화합물이다. 이하 본 발명은 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 화학식 1의 화학구조를 갖는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물 (benzimidazole-carbohydrate conjugate compound)을 제공하는 것이다.
화학식 1
Figure pat00003
화학식 1
상기 화학식 1 에서, R1은 포도당(glucose), 과당(fructose), 갈락토스(galactose), 엿당(maltose), 자일로스(Xylose)를 포함하는 단당류(monosaccharide) 화합물이다. 단 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
X는 Sulfur(S), Oxygen(O), Carbon(C) 이다. 단 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
R2는 벤젠(benzene)으로 펜벤다졸(fenbendazole) , 또는 n-propyl로 알벤다졸(albendazole) 이다.
단 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서 특히 바람직한 일군의 화합물들은, 다음과 같은 화합물이다.
알펜다졸-D-탄수화물 결합체 화합물
6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose
6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose
6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose
6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose
펜벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물
6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose
6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose
6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose
6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose
Figure pat00004
화학식 2
상기 화학식 2 에서, R1은 포도당(glucose), 과당(fructose), 갈락토스(galactose), 엿당(maltose), 자일로스(Xylose)를 포함하는 단당류(monosaccharide) 화합물이다.
단 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
X는 Sulfur(S), Carbon(C) 이다. 단 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
R2는 벤젠(benzene)으로 메벤다졸(mebendazole) , 또는 플루오로벤젠(fluorobenzene)으로 플루벤다졸(flubendazole) 이다.
단 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 2의 화합물 중에서 특히 바람직한 일군의 화합물들은, 다음과 같은 화합물이다.
플루벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물
6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminoglucose
6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminofructose
6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminogalactose
6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminomannose
메벤다졸-D-탄수화물 결합체 화합물
6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminoglucose
6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminofructose
6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminogalactose
6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminomannose
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물들의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도식된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 과 2의 합성과정으로 제조된다.
본 발명의 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
반응식 1
Figure pat00005
반응식 1 은 본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조 방법을 나타낸 것으로 알벤다졸 또는 펜벤다졸일 수 있다. 제조 방법은 문헌에 나와있는 통상적인 제조 방법에 따라 제조(실시예 1)하였다.
반응식 2
Figure pat00006
반응식 2 은 본 발명에 따른 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조 방법을 나타낸 것으로 플루벤다졸 또는 메벤다졸일 수 있다. 제조 방법은 문헌에 나와있는 통상적인 제조 방법에 따라 제조(실시예 2)하였다.
도1은 바이러스 감염 세포의 포도당 흡수 모식도이다.
도2는 폐암세포주에서의 독성 시험 24hr 결과이다.
도3은 폐암세포주에서의 독성 시험 72hr 결과이다.
도4는 정상세포주에서의 독성 시험 72hr 결과이다.
도5는 알펜다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 구조이다.
도6은 펜벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 구조이다.
도7은 플루벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 구조이다.
도8은 메벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 구조이다.
도9는 알펜다졸-D-탄수화물 결합체에대한 NMR spectrum이다.
도10은 펜벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR spectrum이다.
도11은 플루벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR spectrum이다.
도12는 메벤다졸-D-탄수화물 결합체에 대한 NMR spectrum이다.
실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조
반응식 1에 나타난 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조에 사용한 반응 출발물질인 아미노 알벤다졸(amino albendazole) 및 아미노 펜벤다졸(amino fenbendazole)은 시판되는 Albendazole amine(CAS # 80983-36-4), Fenbendazole amine Hydrochloride (CAS # 1448346-29-9)을 구매하여 사용하였으며 제조 방법은 문헌 (Gokhale, Kearney, and Kirsch, AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 2, June 2009)에 따라서 벤지미다졸-포도당 결합체의 제조를 아래와 같이 실시하였다.
아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 은 아미노 알벤다졸(amino albendazle) or 아미노 펜벤다졸(amino fenbendazole) 일 수 있다.
Figure pat00007
Figure pat00008
아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 과 포도당(glucose)의 반응을 위해, 염산 (pH 3.45) 용액 중의 1.2mM 아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 및 0.5M 포도당(glucose)의 반응 혼합물을 제조하고 테프론-코팅 된 고무-마개 유리 바이알에서 40±1 ℃에서 반응하였다. 아세테이트 완충액 (0.5 M, pH 5.8)으로 희석하여 반응을 종결시켰다.
반응 용매를 제거하고 디클로로메탄(Dichloromethane)과 10% 메탄올(Methanol)을 이용하여 컬럼(column) 정제하였다. 알벤다졸-탄수화물 결합체 화합물 수득율 62% 및 펜벤다졸-탄수화물 결합체를 66% 수득율로 얻었다.
<실시예2> 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조
반응식 2에 나타난 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(benzimidazole carbohydrate conjugate compound)의 제조에 사용한 반응 출발물질인 아미노 플루벤다졸(amino flubendazole) 및 아미노 메벤다졸(amino mebendazole)은 시판되는 2-Aminoflubendazole (CAS # 82050-13-3), Amno mebendazole(CAS # 52329-60-9)을 구매하여 사용하였으며 제조 방법은 문헌 (Gokhale, Kearney, and Kirsch, AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 2, June 2009)에 따라서 벤지미다졸-포도당 결합체의 제조를 아래와 같이 실시하였다.
아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 은 아미노 플루벤다졸(amino flubendazole) 혹은 아미노 메벤다졸(amino mebendazole) 일 수 있다.
Figure pat00009
Figure pat00010
아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 과 포도당(glucose)의 반응을 위해, 염산 (pH 3.45) 용액 중의 1.2mM 아미노 벤지미다졸(amino benzimidazole) 및 0.5M 포도당(glucose)의 반응 혼합물을 제조하고 테프론-코팅 된 고무-마개 유리 바이알에서 40±1 ℃에서 반응하였다. 아세테이트 완충액 (0.5 M, pH 5.8)으로 희석하여 반응을 종결시켰다.
반응 용매를 제거하고 디클로로메탄(Dichloromethane)과 10% 메탄올(Methanol)을 이용하여 컬럼(column) 정제하였다. 플루벤다졸-탄수화물 결합체 화합물 수득율 68% 및 메벤다졸-탄수화물 결합체를 65% 수득율로 얻었다
<실시예 3> 암세포주 성장억제 시험
사람 폐암세포주 A549, 자궁경부암 세포주 Hela, 대장암 세포주 HT-29는 한국세포주은행 (KCLB, 서울, 한국)의로부터 분양 받아 배양 배지에서 배양하였다.
DMEM, 10% 배양 플라스크를 사용하여 37
Figure pat00011
에서 5% CO2를 함유한 가습 된 세포 배양 인큐베이터 내에서 소 태아 혈청 (FBS), 0.1mM MEM 비필수아미노산 (NEAA), 2mM L-글루타민(L-glutamine), 그리고 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 KCLB에 의해 제공된 지침에 따라 2-3 일마다 트립신 처리하여 세포를 계대 배양하였다. 배양 물이 80-90% 합류도로 될 때까지 배양하고 암세포주 성장억제실험을 위해 세포를 배양 플라스크로 연속적으로 옮겼다.
암 세포주 (인간 폐암세포주 A549, 자궁경부암 세포주 Hela, 대장암 세포주 HT-29)를 96웰 플레이트에 웰당 약 10000 개의 세포로 시딩하였다. 24 시간 후, 표1의 3종 화합물을 6가지 농도 조건으로 각각 웰에 첨가하고 72 시간 동안 인큐베이션 하였다.
암 세포주에 첨가화합물
화합물 농도
아미노 펜벤다졸(amino fenbendazole) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
펜벤다졸-포도당 결합체(fenbendazole-glucose conjugate) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
독소루비신(doxorubicin) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
인큐베이션 후, 배지를 버리고 각각의 웰에서 세포 생존율을 제조사의 지시에 따라 WST-8 세포 생존력 분석 키트 (Quanti-MaxTM, BIOMAX)를 사용하여 측정하였다.
분석은 생존 세포의 탈수소효소가 테트라졸륨염(Tetrazolium salt)을 분해하여 포르마잔(formazan)을 생성하는 원리를 이용하였으며 이를 통해 살아있는 세포를 정량적으로 평가하였다.
환원된 포르마잔 염료(formazan salt)는 세포 배양 배지에 가용성이며 포르마잔(formazan)의 양은 생존 세포의 수에 정비례한다 (Slater, T. et al. (1963) Biochem. Biophys. Acta 77:383.
van de Loosdrecht, A.A., et al. J. Immunol. Methods 174: 311-320, 1994.
Alley, M.C., et al. Cancer Res. 48: 589-601, 1988.)
본 암세포주 성장억제 시험 결과는 도2, 도3 에 나타나 있다.
<실시예 4> 정상세포주에서의 독성 시험
정상 폐 세포주 MRC-5 및 정상 결장 CCD-18Co 세포주는 (한국 세포주은행(KCLB) 서울, 한국)으로부터 분양 받아 완전한 배양 배지에서 배양하였다.
DMEM, 10% 배양 플라스크를 사용하여 37
Figure pat00012
에서 5% CO2를 함유한 가습 된 세포 배양 인큐베이터 내에서 소 태아 혈청 (FBS), 0.1mM MEM 비필수아미노산 (NEAA), 2mM L-글루타민(L-glutamine), 그리고 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 KCLB에 의해 제공된 지침에 따라 2-3 일마다 트립신 처리하여 세포를 계대 배양하였다. 배양 물이 80-90% 합류도로 될 때까지 배양하고 암세포주 성장억제실험을 위해 세포를 배양 플라스크로 연속적으로 옮겼다.
정상세포주 (MRC-5 및 CCD-18Co)를 96웰 플레이트에 웰당 약 10000 개의 세포로 시딩하였다. 24 시간 후, 표2의 3종 화합물을 6가지 조건의 농도로 각각 웰에 첨가하고 72 시간 동안 인큐베이션 하였다.
정상 세포주에 첨가화합물
화합물 농도
아미노 펜벤다졸(amino fenbendazole) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
펜벤다졸-포도당 결합체(fenbendazole-glucose conjugate) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
독소루비신(doxorubicin) 0 μM, 1μM, 10μM, 30μM, 50μM, 100 μM
인큐베이션 후, 배지를 버리고 각각의 웰에서 세포 생존율을 제조사의 지시에 따라 WST-8 세포 생존력 분석 키트 (Quanti-MaxTM, BIOMAX)를 사용하여 측정하였다.
분석은 생존 세포의 탈수소효소가 테트라졸륨염(Tetrazolium salt)을 분해하여 포르마잔(formazan)을 생성하는 원리를 이용하였으며 이를 통해 살아있는 세포를 정량적으로 평가하였다.
환원된 포르마잔 염료(formazan salt)는 세포 배양 배지에 가용성이며 포르마잔(formazan)의 양은 생존 세포의 수에 정비례한다 (Slater, T. et al. (1963) Biochem. Biophys. Acta 77:383.
van de Loosdrecht, A.A., et al. J. Immunol. Methods 174: 311-320, 1994.
Alley, M.C., et al. Cancer Res. 48: 589-601, 1988.) 본 정상세포주에서의 독성 시험 결과는 도4 에 나타나 있다.
독소루비신(doxorubicin) 대비 암세포주성장억제시험 및 정상세포주에 대한 독성시험 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 첫 번째 칼럼은 독소루비신(doxorubicin) 대비 암세포주성장억제시험으로 AAA는 월등 (1배이하), AA는 대등 (1-2배), A는 약간 미약 (3-5배), B는 미약 (5-10배) 및 C는 매우 미약 (10배 이상)함을 의미한다). 두 번째 칼럼은 독소루비신(doxorubicin) 대비 정상세포주에 대한 독성시험으로 AA는 독성이 거의 없음 (1/10 배), A는 독성이 약간 있음 (1/3 배 이하), B는 독성이 유사함 (1-2 배) 및 C는 독성이 높음 (10배 이상)함을 의미한다). 하기 표3에 나타난 바와 같이 암세포주 성장억제와 정상세포주 독성시험에 미치는 화합물들의 영향을 측정한 결과, 본 발명의 화합물들이 아주 우수한 암세포 성장 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다. 동시에 정상세포주 독성시험에서는 독성이 아주 낮게 나타난 결과를 확인하였다.
실험결과
암세포주 성장억제 시험 정상세포주 독성시험
아미노 펜벤다졸(amino fenbendazole) C AAA
펜벤다졸-포도당 결합체(fenbendazole-glucose conjugate) AAA AAA
1. 항암제 : 암세포의 발육이나 증식을 억제하는 물질. 또는 그러한 약
2. 항바이러스 : 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제.
3. 항바이러제 : 바이러스에 감염된 세포의 증식을 억제하는 물질. 또는 그러한 약
4. 탄수화물 화합물(carbohydrate compound) : 당으로 이루어진 유기화합물의 총칭
5. 당화합물 흡수저해 : 당화합물 세포내 흡수 저해
6. 튜블린(tubulin) : 생물의 거의 모든 세포에 존재하는 미세소관(microtubule)을 구성하는 단백질
7. 미세소관(microtubule) : 튜불린이라는 단백질의 중합체로 되어 있으며, 세포골격을 구성하며, 세포 내의 물질들이 이동하는 관을 말한다
8. 세포 분열(cell division) : 생물 한 개의 모세포가 핵분열과 세포질 분열을 거쳐 두 개의 세포로 나누어지는 현상

Claims (26)

  1. 도 5의 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose 결합체 화합물
  2. 도 5의 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminofructose 결합체 화합물
  3. 도 5의 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminogalactose 결합체 화합물
  4. 도 5의 6-(propylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminomannose 결합체 화합물
  5. 도 6의 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2-aminoglucose 결합체 화합물
  6. 도 6의 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2- aminofructose 결합체 화합물
  7. 도 6의 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2- aminogalactose 결합체 화합물
  8. 도 6의 6-(phenylthio)-1H-benzoimidazol-2- aminomannose 결합체 화합물
  9. 도 7의 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminoglucose 결합체 화합물
  10. 도 7의 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminofructose 결합체 화합물
  11. 도 7의 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminogalactose 결합체 화합물
  12. 도 7의 6-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-aminomannose 결합체 화합물
  13. 도 8의 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminoglucose 결합체 화합물
  14. 도 8의 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminofructose 결합체 화합물
  15. 도 8의 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminogalactose 결합체 화합물
  16. 도 8의 6-benzoyl-1H-benzimidazol-2-aminomannose 결합체 화합물
  17. 상기 화학식 1 내지 화학식 2로 표시되는 벤지미다졸 계열 화합물에 당류가 결합된 형태를 특징으로 하는 화합물
  18. 상기 화학식 1 내지 화학식 2로 표시되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 형태로 암세포 증식을 억제하는 화합물
  19. 상기 화학식 1 내지 화학식 2로 표시되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 형태로 바이러스증식을 억제하는 화합물
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 화합물은 알벤다졸(albendazole), 펜벤다졸(Fenbendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 플루벤다졸(flubendazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 화합물은 포도당(glucose), 과당(fructose), 갈락토스(galactose), 엿당(maltose), 자일로스(Xylose), 설탕(sucrose), 젖당(lactose), 녹말(starch)(알파-포도당 중합체)), 글리코젠(glycogen)(알파-포도당 중합체), 셀룰로스(cellulose), 질화당류(글루코사민(glucosamine), 키토산(chitosan) 등), 할로겐화당류(수크랄로스(sucralose)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유효성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 화합물은 미세소관(microtubule) 형성을 억제시키고 포도당을 포함한당류(sugar compound) 흡수를 억제시키는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  23. 청구항 17에 있어서, 화학식 1내지 화학식2로 표시되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 미세소관(microtubule) 형성 억제 작용 성분을 포함하는 암치료용 화합물.
  24. 청구항 17에 있어서, 화학식 1내지 화학식2로 표시되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물의 미세소관(microtubule) 형성 억제 작용 성분을 포함하는 바이러스 감염 치료용 화합물.
  25. 청구항 17에 있어서, 화학식 1내지 화학식2로 표시되는 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물은 세포벽이 아닌 GLUT 채널을 통해 흡수되는 것을 특징으로 하는 화합물
  26. 청구항 17에 있어서, 상기 화합물은 파르벤다졸(Parbendazole),옥시벤다졸(Oxibendazole), 옥스펜다졸(Oxfendazole), 드리벤다졸(Dribendazole), 사이클로벤다졸(Ciclobendazol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.


KR1020200076802A 2020-06-23 2020-06-23 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 KR102449266B1 (ko)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200076802A KR102449266B1 (ko) 2020-06-23 2020-06-23 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법
CN202080002572.7A CN114096549A (zh) 2020-06-23 2020-09-29 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途
EP20793233.6A EP4169930A1 (en) 2020-06-23 2020-09-29 Novel benzimidazole derivative, preparation method therefor, and use thereof as anticancer or antiviral agent
US17/051,154 US20210395289A1 (en) 2020-06-23 2020-09-29 Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent or anti-virus agent comprising the same
JP2020560771A JP7376108B2 (ja) 2020-06-23 2020-09-29 新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその抗癌剤または抗ウイルス剤としての用途
PCT/KR2020/013371 WO2021261663A1 (ko) 2020-06-23 2020-09-29 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도
US18/370,241 US20240018178A1 (en) 2020-06-23 2023-09-19 Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent or anti-virus agent comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200076802A KR102449266B1 (ko) 2020-06-23 2020-06-23 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210158277A true KR20210158277A (ko) 2021-12-30
KR102449266B1 KR102449266B1 (ko) 2022-09-30

Family

ID=79178681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200076802A KR102449266B1 (ko) 2020-06-23 2020-06-23 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102449266B1 (ko)
WO (1) WO2021261663A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102342313B1 (ko) * 2021-08-27 2021-12-24 (주)바이오메트릭스 테크놀로지 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100373A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-cancer and anti-inflammatory agents
WO2016109880A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-14 Immunovaccine Technologies Inc. Lipid a mimics, methods of preparation, and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
PL1711485T3 (pl) 2003-12-18 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Pochodne aminobenzoimidazoli jako inhibitory replikacji wirusa zespólni układu oddechowego

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100373A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-cancer and anti-inflammatory agents
WO2016109880A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-14 Immunovaccine Technologies Inc. Lipid a mimics, methods of preparation, and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AAPS PharmSciTech, 2009, Vol. 10, Issue 2, pp. 317-328 *
Medicinal chemistry, 2009, Vol. 5, No. 6, pp. 558-569 *
Russian chemical reviews, 2018, Vol 87, No. 11, pp. 1111-1138 *
Tetrahedron, 2010, Vol. 66, No. 35, pp. 7155-7160 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102449266B1 (ko) 2022-09-30
WO2021261663A1 (ko) 2021-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hamamoto et al. Inhibitory effect of 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides on infectivity, cytopathic effects, and replication of human immunodeficiency virus
WO2023197791A1 (zh) 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用
JPH10507772A (ja) Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド
Hosoya et al. Inhibitory effect of selected antiviral compounds on measles (SSPE) virus replication in vitro
JPH01500193A (ja) 抗レトロウイルスおよびｂ型肝炎剤
KR102449266B1 (ko) 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법
EP1812456A2 (en) ß-L-N4-HYDROXYCYTOSINE DEOXYNUCLEOSIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS IN THE PROPHYLAXIS OR THERAPY OF VIRAL DISEASES
AU732120B2 (en) Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
JP2011052007A (ja) Ｃ型肝炎及びウシウイルス性下痢のウイルスのようなフラビウイルス科に分類される種によって引き起こされる感染の治療に有用な二環式炭水化物化合物
CN102639520A (zh) 唾液酸模拟性化合物
KR102342313B1 (ko) 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도
Meldrum et al. Cell culture studies on the antiviral activity of ether derivatives of 5-hydroxymethyldeoxyuridine
CN100364975C (zh) 一种抗呼吸道病毒的药物及用途
US20240018178A1 (en) Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent or anti-virus agent comprising the same
US11998530B2 (en) Micelle comprising benzimidazole-carbohydrate conjugate compound, preparation method thereof and use thereof as anticancer agent or antiviral agent comprising the same
EP0316592A2 (en) 3&#39;-Fluoro-2&#39;,3&#39;-dideoxyuridine, and its therapeutic application
EP2117563B1 (en) Amidinoanthracycline antibiotics for use in the treatment of viral infections
CN111961110A (zh) 一种齐墩果酸c-3位糖偶联物其制备方法及抗流感病毒应用
CN109700823A (zh) 泰利霉素在抗埃博拉病毒感染中的应用
CN100569237C (zh) 一种抗腺病毒的药物及用途
EP0365556B1 (en) Nucleoside analogues
EP0351625B1 (en) Anti-hiv activity of bv-3608
JP2001072597A (ja) 抗ヘルペスウイルス剤
RU2264409C2 (ru) 2`-амино-2`-дезоксинуклеозиды - ингибиторы репродукции вирусов кори и марбург
CN101073569A (zh) 一种抗呼吸道病毒的药物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant