CN1890238A - 作为人orl1受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组为人ORL1(伤害感受素)受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物。本发明还涉及这些化合物的制备，涉及含有药理有效量的至少一种这些新型氢诺卜醇衍生物作为活性成分的药物组合物，以及涉及这些药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症的用途。本发明涉及通式(1)的化合物其中符号具有说明书中所给出的含义。

Description

作为人ORL1受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物
本发明涉及一组人ORL1(伤害感受素(nociceptin))受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物。本发明还涉及这些化合物的制备，涉及含有药理有效量的至少一种这些新型氢诺卜醇衍生物作为活性成分的药物组合物，以及涉及这些药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症的用途。
从人cDNA文库中鉴定出了“阿片样物质受体样-1(ORL1)”受体。已经确定该“孤儿受体”与μ-、κ-和δ-阿片样物质受体具有紧密的同源性(Mollereau等人， FEBS Lett.， 341，33-38，1994；Bunzow等人， FEBS Lett.， 347，284-288，1994)。尽管其与阿片样物质受体具有紧密的序列和结构相似性，但是传统的阿片样物质受体配体不与ORL1受体相互作用。在1995年，从脑提取物中纯化出一种17个氨基酸的神经肽，并随后表明其是G蛋白偶联ORL1受体的天然配体(Reinscheid等人， Science， 270，792-794，1995；Meunier等人， Nature， 377，532-535，1995)。这种肽称为孤啡肽FQ或伤害感受素，但其并不与三种传统的阿片样物质受体结合。这些发现引发了对于ORL1受体的功能性作用和其新型配体的实质性研究。其导致几百篇出版物的发表，包括几篇综述(见例如Grond等人， Anaesthesist， 51，996-1005，2002)和许多专利申请，它们描述了在效价和选择性(ORL-1比μ-阿片剂)中有变化的肽和非肽配体。由于μ-阿片剂受体广泛地分布于全身，缺乏选择性可能导致一定范围的不希望的阿片剂样副作用，例如镇静、呼吸抑制、便秘、耐受和依赖( Drug News Perspect， 14，335，2001)。
2000年6月20日发表的JP-A-2000/169476；2001年2月1日发表的WO 01/07050A1和2003年6月12日发表的US 2003/0109539 A1描述了1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。可是，上述引用的申请没有一件提及μ-阿片剂受体。在2000年5月3日发表的EP 0 997 464 A1中，作为ORL-1受体激动剂的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸酮化合物据称具有对于ORL1-受体选择亲和性，但是关于μ-阿片剂受体亲和性的真实信息限于该表述：“经证明对于ORL-1受体比对于μ-受体具有更高亲和性的特别优选的化合物(即对于ORL-1受体的IC50/对于μ-受体的IC50小于1.0)”。更特别的是2001年11月15日发表的US 2001/0041711。该专利申请描述了具有伤害感受素受体亲和性的三偶氮螺旋化合物。这些化合物也在μ-、κ-和δ-阿片剂受体上进行测试，但只有在很少的例外中发现它们对于μ-阿片剂受体比对于ORL-1受体更有效。所述例外小于ORL-1选择性的2倍。因此，最近的现有技术没有教导如何设计有效的ORL-1配体，其具有明确的针对μ-阿片剂受体的选择性，而该选择性是至少10倍的选择性，更不必说这种化合物还具有良好的生物利用率。最后，在2003年9月5日提交的WO 2004/022558于2004年3月18日公开了用于治疗ORL-1受体介导的病症的羟烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。
令人惊讶的是，现在已经发现在一系列氢诺卜醇衍生物中，一组化合物显示出具有非常高的对于人ORL-1受体的亲和性。此外，这些化合物相对于μ-阿片剂受体而对于ORL-1受体显示出良好的选择性，并在口服施用之后可容易地使用。
本发明涉及通式(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前体药物，
其中：
R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羟基、羟烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺酰基，
m为1-4的整数，但条件是当m为2、3或4时，R1取代基可以是相同的或不同的，
R2表示氢、任选经取代的烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙酰基、任选经取代的苄基或者具有下面结构(2)的基团Q：
其中：
[]n表示-(CH2)n-，其中n为0-7的整数，
R3表示氢或烷基(1-3C)
R4表示氢，未取代或经取代的烷基(1-6C)，饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，或者经饱和、不饱和或部分饱和的且未取代或经取代的并可选地含有一个或多个杂原子的五或六元环进行取代的烷基(1-3C)基团，或者
(R3+R4)与它们结合的氮原子一起表示饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环。
在取代基的描述中，缩写“C1-3-烷基”表示“甲基、乙基、正丙基或者异丙基”。“未取代或经取代的”表示基团不经取代或经一个或多个选自烷基、烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、硫基、烷硫基、芳硫基、氰基、氧基、硝基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羧基的基团取代，或者两个任选的取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元芳香族或非芳香族环。在上下文的范围内对“未取代或经取代的”的解释为，“烷基”表示C1-3-烷基，“烯基”表示C1-3-烯基，“炔基”表示C1-3-炔基，“酰基”表示C1-3-酰基，和“芳基”表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、萘基或者薁基，优选为苯基、吡啶基或者萘基。任选的取代基本身可以具有附加的任选的取代基。优选的所任选的取代基包括C1-3-烷基(如甲基、乙基和三氟甲基)、氟、氯、溴、羟基、C1-3-烷氧基(如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基)和氨基。“杂原子”表示如N、O或S的原子。“五或六元环”例如为：呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪环。
所有具有式(1)的化合物、外消旋物、非对映异构体的混合物和单独的立体异构体都属于本发明。因此，这样的化合物属于本发明，即取代基在潜在不对称碳原子上使其或者是R-构型的或者是S-构型的化合物。
前体药物是本身无活性但可转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是药物分子的生物可逆的衍生物，该衍生物用于克服一些对于使用亲本药物分子的障碍。这些障碍包括但不局限于溶解性、渗透性、稳定性、全身性前代谢(presystemic metabolism)和靶向限制(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，编者：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”， Expert Opin.Ther.Patents， 14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，即当通过任何已知的途径施用于人时代谢成具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。具体而言，涉及具有一级或二级氨基或者羟基的化合物。这种化合物可以与有机酸反应，从而产生具有式(1)的化合物，其中存在在施用之后易于去除的附加基团，例如但不局限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或者烯胺酮。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中：R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，且所有其他的符号具有上面给出的含义。
更特别地，本发明涉及具有式(1)的化合物，其中：R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，且所有其他的符号具有上面给出的含义。
甚至更特别地，本发明涉及具有式(1)的化合物，其中：R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，R3表示甲基，R4表示经饱和的、未取代或经取代的并任选地含有一个或多个杂原子的六元环进行取代的烷基(1-3C)，且[]n具有上面给出的含义。
最优选的本发明的化合物为那些具有式(1)的化合物，其中：R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，R3表示甲基，R4表示经未取代或经取代的哌啶环取代的亚甲基，且[]n具有上面给出的含义。
药物上可接受的盐可以通过使用本领域熟知的标准操作来获得，例如通过将本发明的化合物与适宜的酸例如无机酸如盐酸或者与有机酸混合。
通式(1)的本发明的化合物及其盐具有ORL1对抗活性。它们用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者特别是通过操纵那些受体可以进行治疗的病症，包括但不局限于急性和慢性疼痛状态；代谢疾病如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、肥胖症；胃肠疾病特别是肠激综合征、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、腹泻、便秘；内脏痛；泌尿道炎症；特征为水潴留/排泄或盐排泄的不平衡的肾脏疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血压、血栓形成、贫血、动脉硬化、心绞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病；和病毒感染。
使用以下所述的方法来测定本发明的化合物的体外和体内的ORL1受体对抗特性。
对于人ORL1受体的亲和性
用Ardati等人( Mol.Pharmacol.， 51，816，1997)所描述的体外受体结合测定来测定化合物对于人ORL1受体的亲和性。简要地，从稳定表达人ORL1受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中获得膜制备物。将膜与[3H]-伤害感受素在不存在测试化合物或者存在用适宜的缓冲液稀释的不同浓度的测试化合物的情况下进行温育。将非特异性结合定义为在存在10-6摩尔/升伤害感受素的情况下保持的结合。通过这样的方法来分离具有结合型放射性的膜与没有结合型放射性的膜，即通过Packard GF/B玻璃纤维过滤器进行过滤，用冰冷的缓冲液洗涤数次，并用Packard细胞收集器进行收集。结合型放射性通过使用液体闪烁混合物(Microscint 0，Packard)并用闪烁计数器(Topcount，Packard)进行测量。将所测得的放射性相对于替换测试化合物的浓度进行绘图，并通过四参数逻辑斯蒂回归来计算出替换曲线，从而产生IC50值，即替换了50％放射性配体的替换化合物的浓度。通过针对放射性配体浓度来校正IC50值而计算出亲和性pKI值，其对于人ORL1受体的亲和性根据Cheng-Prusoff等式计算：
         pKI＝-log(IC50/(1+S/Kd))
其中，IC50如上述，S为以mol/l表示的在测定中所使用的[3H]-伤害感受素的浓度(一般为0.2nM)，和Kd为[3H]-伤害感受素对于人ORL1受体的平衡解离常数(0.4nM)。
本发明的化合物在上述结合测定中对于ORL1受体具有高亲和性。该特性使得它们可用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者治疗可以通过操纵这些受体而得到治疗的病症。
对于μ-阿片剂受体的亲和性
用Wang等人( FEBS Letters， 338，217，1994)所描述的体外受体结合测定来测定化合物对于μ-阿片剂受体的亲和性。首先，从稳定表达人μ-阿片剂受体的CHO细胞中获得膜制备物，并将膜制备物与μ-阿片剂特异性配体[3H]-DAMGO(D-Ala2，N-Me-Phe4，glycinol5-脑啡肽)在不存在测试化合物或者存在用适宜的缓冲液稀释的不同浓度的测试化合物的情况下进行温育。将非特异性结合定义为在存在10-6摩尔/升纳洛酮的情况下保持的结合。如上所述来分离具有结合型放射性的膜与没有结合型放射性的膜，并以类似的方法计算出化合物的亲和性。
本发明的化合物在上述结合测定中对于μ-阿片剂受体具有低亲和性。因此，它们不太可能引起已知用阿片剂如吗啡所出现的不希望的副作用。
体外ORL1受体激动作用
G蛋白偶联ORL1受体的活化抑制了腺苷酸环化酶活性，并降低了第二信使AMP的细胞内浓度。使用Jenck等人( Proc.Natl.Acad.Sci USA，97，4938-4943，2000)所描述的测定方法来测量化合物对于ORL1受体的活性。它们经证明为具有与它们的pKi值相匹配的pEC50值的潜在激动剂。
蓖麻油引起有意识的小鼠的腹泻
本发明的化合物显示出能够减轻小鼠中蓖麻油引起的腹泻，这与肽伤害感受素在皮下施用之后所起的作用一样。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明ORL1介导的腹泻的减轻是通过外周来介导的。
使用的动物：在蓖麻油引起的腹泻的模型中，使用雄性NMRI小鼠用于该模型。在所有的实验中，一组由10-12只动物组成。
实验操作：在实验的那一天，小鼠接受化合物或载体(两星期的间隔)。30分钟之后口服施用蓖麻油(8毫升/kg体重)，然后将动物单独置于可自由摄水的笼中。在经过5小时之后收集粪便。在该时间期间，每20分钟通过肉眼检查来确定粪便的质量。该腹泻评分从0＝无输出，1＝正常输出，2＝轻微的腹泻，3＝中等的腹泻至4＝严重的腹泻变化。因此，该评分反映了腹泻的发作和强度。在这些实验中，测定平均腹泻评分和粪便的干重。
数据分析：化合物的效用以相对数量(对照值的百分数)而给出。将在实验中记录的原始数据通过配对双侧t-检测与同样动物中的对照(没有化合物)进行比较，或者通过非配对t-检测与对照组进行比较。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。
在有意识的大鼠中的结肠输送
本发明的化合物显示出对于大鼠中的正常结肠输送没有影响。这也是肽伤害感受素在皮下施用之后所出现的情况。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明外周ORL1受体活化不会损害正常的胃肠输送。相反地，外周μ-阿片剂受体活化在该模型中能够大幅度消弱输送。因此，该测试显示了本发明的化合物对于ORL1受体的选择性。
使用的动物：雄性Sprague Dawley大鼠用于该实验。在所有的实验中，一组由10-12只动物组成。
实验操作：在实验之前，于通常的麻醉之下给大鼠装上长期的钛盲肠瘘管。使这些动物从手术中恢复，并训练它们适应每天在3小时之内自由摄食的饲养规程。在饲养期之后的实验那一天，将标记物质(2毫升含有80％硫酸钡的悬浮液)通过瘘管注射入盲肠中，从而动物接受化合物或载体。随后将动物置于代谢笼中，并且用自动收集系统以1小时的间隔收集粪便颗粒并持续21小时。在该时间期间，动物可自由地摄水。粪便中硫酸钡的含量通过放射显影法进行分析，并将粪便称重。粪便中标记含量对于粪便的时间和数量的函数使得能够分析硫酸钡的平均滞留时间，即结肠输送时间。测定含有颗粒的BaSO4的平均滞留时间以及总粪便输出。
数据分析：化合物的效用以相对数量(对照值的百分数)给出。将在实验中记录的原始数据通过配对双侧t-检测与同样动物中的对照(没有化合物)进行比较。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。在结肠输送模型中，对照数据代表了两个对照实验(化合物之前和之后，1星期的间隔)的平均值。
在有意识的大鼠中乙酸引起的内脏超敏
本发明的化合物显示出能够减轻大鼠中的内脏超敏，这与肽伤害感受素在皮下施用之后所起的作用一样。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明ORL1介导的内脏超敏的减轻是通过外周来介导的。
使用的动物：使用成年雌性Sprague Dawley大鼠，体重：在200-250克的范围内。一组由5-10只动物组成。
实验操作：在实验之前，将动物绝食24小时，但可自由摄水。将乙酸(0.6％，1.5毫升)注射入结肠中(接近肛门10厘米处)。50分钟之后，将5厘米长的橡皮气球(6-7毫升体积)通过直肠插入远端结肠中，并通过将附连的管穿刺入大鼠尾部中而加以固定。通过将球压设置为100毫巴而进行结肠直肠的膨胀10分钟。在该时间期间，通过肉眼检查来监测腹部收缩数量。只在对于结肠直肠的膨胀以多于10次的腹部收缩作出响应的动物中继续实验。这些动物接受单剂量的物质或载体，并将结肠直肠膨胀方案在施用之后30、60、90和120分钟重复进行。
数据分析：结果以平均值±SD给出。将在施用物质或载体之后30、60、90和120分钟的腹部收缩数量以及平均值(30-120分钟)通过配对双侧t-检测与前值进行比较。通过非配对双侧t-检测来在物质和载体之间比较在30、60、90和120分钟的腹部收缩的相对数量(前值的％)以及相对平均值(30-120分钟)。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。
体内ORL1受体激动作用：没有CNS渗透
大多数本发明的化合物显示出在Van der Poel等人，( Psychopharmacology，97，147-148，1989)所描述的成年应激引起的超声发声(Adult stress-induced ultrasonic vocalisation(AUV))操作中没有活性。这证明了化合物不透过血脑屏障。肽伤害感受素在该测定中也是有活性的，但是为了证明其效用，需要将其直接施用于脑中(通过脑室内注射)。
中间体和终产物的合成的实施例
(-)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5)
桃金娘烷基溴(2)
将三苯膦(116克，0.44摩尔)溶解在乙腈(1升)中，并在N2环境下于冰浴中冷却。逐滴加入溴(22.5毫升，0.44摩尔)。将该放热反应的温度保持在10℃以下。在完成添加之后，移去冰浴，并缓慢地加入溶解在乙腈(250毫升)中的(-)-反-桃金娘烷醇(1)(2.686克，0.44摩尔)。在完成添加之后，将浅黄色溶液用Dean-Stark装置回流3小时。在反应期间，在脱水器中去除溶剂20次(总共大约200毫升的溶剂)。GC分析显示出起始物质的完全转化。将混合物蒸发至干。在二氧化硅柱上纯化粗制的混合物(洗脱液：二氯甲烷/乙醚，1/1，体积/体积)。这导致得到87.8克浅黄色油状的溴化物2(91％)。
桃金娘烷基氰(3)
将桃金娘烷基溴(2)(87.8克，0.41摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(1升)中。加入氰化钠(40克，0.81摩尔)，并将混合物回流搅拌5小时。GC分析显示出完全的转化。用水(3升)稀释混合物，并用叔丁基甲基醚(TBME，3×1.5升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。在二氧化硅柱上纯化粗制的混合物(洗脱液：庚烷/二氯甲烷，1/1，体积/体积)，从而得到52.4克无色液体的氰化物(3)(80％)。
乙酯(4)
将乙醇(500毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(190毫升)。加入溶解在乙醇(100毫升)中的氰化物(3)(52.4克，0.32摩尔)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1.5升)。用TBME(3×1.5升)萃取混合物。用NaHCO3(饱和的，1升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。产量：54.2克接近无色液体的酯5(80％)。粗产物(4)无需纯化而用于下一步的反应。
(-)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5)
向氢化铝锂(20克，0.52摩尔)的四氢呋喃(1升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(500毫升)中的酯(4)(54.2克，0.26摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流1小时。GC分析显示出起始物质的完全转化。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(1升)稀释混合物，并用TBME(3×1.5升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，3.10-2毫巴)进行纯化。产量：35.9克无色油状的化合物1(65％)。
(+)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(10)
桃金娘烷基甲磺酸酯(7)
将18.1克(0.12摩尔)(+)-反-桃金娘烷醇(6)加入到18.5毫升甲磺酰氯(2当量，0.24摩尔，27.5克)和49毫升吡啶(5当量，0.60摩尔，47.5克)置于400毫升DCM中所形成的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入水，并将反应混合物搅拌1小时。萃取有机层，再萃取水层两次。将合并的有机层进行洗涤(饱和NaHCO3，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，从而得到25.9克无色油状的甲磺酸酯(7)(91％)。
桃金娘烷基氰(8)
将桃金娘烷基甲磺酸酯(7)(25.9克，0.11摩尔)溶解在DMSO(250毫升)中。加入氰化钾(4当量，29.2克，0.45摩尔)，并将混合物于70℃搅拌2天。GC分析显示出完全的转化。用水(750毫升)稀释混合物，并用TBME(3×300毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到17.7克(定量的产量)无色油状的氰化物(8)。
乙酯(9)
将乙醇(200毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(80毫升)。加入溶解在乙醇(40毫升)中的氰化物(8)(17.7克，0.11摩尔)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用NaHCO3(饱和的，500毫升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。产量：20.4克黄色油状的酯(9)(88％)。粗产物(9)无需纯化而用于下一步的反应。
(+)-反-二氢诺卜醇(10)
向氢化铝锂(7.4克，0.19摩尔)的四氢呋喃(350毫升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(200毫升)中的酯(9)(20.1克，0.09摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(300毫升)稀释混合物，并用TBME(3×500毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，8.10-2毫巴)进行纯化。产量：9.2克无色油状的化合物(10)(61％)。
(-)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(11)
在 J.Amer.Chem.Soc.  68，638，1946以及US专利2,427,343、2,427,344和2.427.345中描述了作为起始物质的(-)-β-蒎烯的顺式类似物的合成。
(+)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(18)
Figure A20048003651500171
(+)-β-蒎烯(13)
在干燥的玻璃器皿中，向n-BuLi(176毫升；2.5摩尔/升，己烷中)中加入叔丁醇钾(KOt-Bu，49.4克；0.44摩尔)。将悬浮液冷却至-78℃。逐滴加入(+)-α-蒎烯(12)(50克；0.37摩尔)。让反应混合物升温至室温，并搅拌45小时。将反应混合物冷却至-78℃，并逐滴加入B(OMe)3(137毫升；1.20摩尔)。让反应混合物升温至室温(放热的！)。逐滴加入10％HCl(含水的，250毫升)，并将反应混合物搅拌1小时。分离层，并用庚烷(2×200毫升)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机层，并蒸发至干，从而得到36.7克黄色的油状物。用球形管蒸馏(8-12毫巴；50-60℃)来纯化粗产物，从而得到36.6克(0.27摩尔，产率＝73％，88％纯)无色油状的(+)-β-蒎烯(13)。
桃金娘烷醇(14)
将(+)-β-蒎烯(13)(36.6克；0.27摩尔)溶解在THF(100毫升)中，并冷却至0℃。逐滴加入于THF中的BH3·DMS(2摩尔/升；47.3毫升)。将反应混合物搅拌0.5小时。加入乙醇(90毫升)。加入1摩尔/升NaOH(aq)(95毫升)。将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入33毫升30％H2O2，同时不要使温度升至35℃以上。将反应混合物回流1小时，然后倾倒入水(1升)中。用TBME萃取溶液。用水和盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。剩余的α-蒎烯用球形管蒸馏(8-12毫巴；50-60℃)去除，从而得到38.6克(0.25摩尔，产率＝93％)无色油状的(+)-顺-桃金娘烷醇(14)。
桃金娘烷基甲磺酸酯(15)
将15.0克(0.10摩尔)(+)-顺-桃金娘烷醇(14)加入到15毫升甲磺酰氯(2当量，0.20摩尔)和40毫升吡啶(5当量，0.50摩尔)置于300毫升DCM中所形成的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入水，并将反应混合物搅拌1小时。萃取有机层，再萃取水层两次。将合并的有机层进行洗涤(饱和NaHCO3，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，从而得到21.6克无色油状的甲磺酸酯(15)(产率＝93％)。
桃金娘烷基氰(16)
将桃金娘烷基甲磺酸酯(15)(21.6克，0.093摩尔)溶解在DMSO(230毫升)中。加入氰化钾(4当量，24.2克，0.37摩尔)，并将混合物于70℃搅拌8天。GC分析显示出完全的转化。用水稀释混合物，并用庚烷进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到15.8克(定量)无色油状的氰化物(16)。
乙酯(17)
将乙醇(150毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(60毫升)。加入溶解在乙醇(30毫升)中的氰化物(16)(16克)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用饱和NaHCO3(含水的，500毫升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。产量：20.6克黄色油状的酯(17)(定量)。粗产物(17)无需纯化而用于下一步的反应。
(+)-顺-二氢诺卜醇(18)
向氢化铝锂(8.3克，0.22摩尔)的四氢呋喃(400毫升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(200毫升)中的酯(17)(23.6克，0.11摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(300毫升)稀释混合物，并用TBME(3×500毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到黄色油状物(13.4克)。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，8×10-2毫巴)进行纯化。产量：8.7克(51毫摩尔；y＝47％)无色油状的化合物(18)。
1-甲磺酰基-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(20)(对于二氢诺卜醇的所有立体异构体)
Figure A20048003651500191
于0℃向67克(0.4摩尔)(-)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(19)的300毫升CH2Cl2悬浮液中加入139毫升(1摩尔)三乙胺。向该混合物中逐滴加入55.2克(0.48摩尔)位于100毫升二氯甲烷中的甲磺酰氯。在5小时之后，于室温完成反应，并加入300毫升1NHCl水溶液。在分离之后，用二氯甲烷洗涤含水层两次，和用水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上进行干燥，并在真空中浓缩，从而收获91.6克(0.37摩尔，91％)粗制的橙色油状产物。该粗物质无需进一步的纯化而用于下一步骤。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(24)
Figure A20048003651500192
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(22)[在下表中为实施例1号]
将螺旋化合物(21)(310克；1.34摩尔)和(二)氢诺卜醇甲磺酸酯(20)(371克；1.51摩尔)溶解在丁酮(MEK，15升)中。加入碳酸钾(735克；5.33摩尔)和碘化钠(226克；1.51摩尔)，并将混合物回流过夜。在将反应混合物冷却之后蒸发掉溶剂。将剩余物吸收在CH2Cl2(5升)中，并用水(4升)进行晃动。分离层，将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发掉溶剂。用Et2O(3升)洗涤剩余的固体，并过滤除去。蒸发滤液，并用Et2O(300毫升)洗涤。过滤出固体。(466.3克；1.22摩尔；91％)。
3-(3-氯-丙基)-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(23)
将THF(1500毫升)在冰/水浴中冷却。加入螺旋化合物(22)(150.8克；0.40摩尔)和叔丁醇钾(49克；0.44摩尔)，并将结果所得的混合物于0℃搅拌30分钟。混合物变得澄清。将THF(150毫升)中的1-溴-3-氯丙烷(43毫升；0.44摩尔)于0℃逐滴加入溶液中。在完成添加之后，停止冷却，并将溶液于50℃搅拌4小时。在冷却之后，将混合物倾倒入饱和KHSO4(含水的，1000毫升)中，并用EtOAc(500毫升)稀释。分离层，并用EtOAc(3×750毫升)萃取含水层。用水和盐水(各1×500毫升)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥之后，蒸发掉溶剂，从而收获黄色的油状物(205.6克；0.45摩尔；定量产量)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(24)[在下表中为实施例号13号]
将粗制的螺旋化合物(23)(162.8克；0.36摩尔)溶解在甲胺/EtOH溶液(Fluka，8摩尔/升；1154毫升；9.23摩尔)中。加入碘化钠(2.16克；0.014摩尔)并将溶液在N2环境下于70℃搅拌3天。在冷却之后，将反应混合物用水和EtOAc(各500毫升)进行稀释。用EtOAc(3×800毫升)萃取含水层。用盐水(500毫升)洗涤有机层。经Na2SO4干燥之后，蒸发掉溶剂，从而收获黄色的油状物。该油状物通过柱层析(SiO2；CH2Cl2/MeOH 90∶10；含有1％7N NH3/MeOH)进行纯化，从而收获30克纯度为93％(根据HPLC/MS)的(24)和85克纯度为96％(115克；0.25摩尔；70％)的(24)。
螺旋核心中苯环取代模式的变化8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(22)
(在上面的示意图中，TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰)
1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-哌啶-4-酮(26)
将61.1克(0.40摩尔)盐酸水合哌啶酮(25)、112.8克(0.46摩尔)二氢诺卜醇甲磺酸酯(20)、69.0克(0.46摩尔)NaI、273克(1.97摩尔)K2CO3和4.3升MEK的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(1.5升)和水(1.5升)中，并分离层。用水(1升)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩该层，从而得到113克粗制的产物，将该粗制的产物通过柱层析(SiO2，庚烷∶EtOAc，6∶1→1∶1)进行纯化，从而收获77.7克(0.31摩尔；78％)橙色油状的化合物(26)。
1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-腈(28a)
将20.0克(80.2毫摩尔)(26)和8.4毫升(87毫摩尔)3-氟苯胺(27a)置于65毫升乙酸中所形成的溶液用冷水浴进行冷却。在10分钟的时间内逐滴加入10.7毫升(80.2毫摩尔)三甲基甲硅烷基氰，并同时保持温度低于40℃。将混合物于室温搅拌2小时，并倾倒入氨水(80毫升)和冰(80克)的混合物中。用浓缩的NH3将pH调节至10。用氯仿(3×200毫升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到40.0克粗制的产物，将该粗制的产物通过柱层析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1)进行纯化，从而得到28.7克(77.7毫摩尔；97％)(28a)。也可以不纯化而将粗制的产物用于
1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺(29a)
将28.7克(78毫摩尔)(28a)、135毫升甲酸和135毫升乙酸酐的混合物于室温搅拌1天。通过1H-NMR和MS监测反应。在反应完成之后，将反应混合物倾倒入冰水(800毫升)中。通过添加33％NaOH(aq)而将pH调节至10。用DCM(3×1升)萃取含水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在550毫升叔丁醇、45毫升水和45毫升浓缩的氨水中。于室温逐滴加入90毫升35％过氧化氢。将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应。加入900毫升水，并用DCM(3×500毫升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到29.3克(76毫摩尔，98％)黄色固体的(29a)，其不需纯化而用于下一步骤。
8-[2-(6，6-甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30a)[在下表中为实施例9号]
将29.3克(76毫摩尔)(29a)的400毫升甲酰胺溶液于200℃加热2小时。溶液从黄色变成黑色。通过1H-NMR监测反应。在反应完成之后，将混合物冷却至室温，并倾倒入冰水(800克)中。用DCM(6×1升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在1.2升甲醇中，并逐部分地加入4.3克(114毫摩尔)硼氢化钠。将混合物于室温搅拌1小时，并于60℃搅拌再搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用25毫升水淬灭。在真空中蒸发掉溶剂。将剩余物溶解在750毫升氨水中，并用DCM(7×1.5升)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到24.8克粗制的产物，其通过柱层析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1→1∶3)进行纯化。用Et2O研磨洗脱下的产物，从而收获3.44克(8.6毫摩尔，11.3％，从化合物(26)起)白色固体的化合物(30a)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30b)[在下表中为实施例8号]
从68.0克(0.27摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30b)，并用乙醚进行研磨，从而收获13.9克(34毫摩尔，基于(26)产率为12％)灰白色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30c)[在下表中为实施例7号]
从67.4克(0.27摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30c)，并用乙醚进行研磨，从而收获7.42克(17.8毫摩尔，基于(26)产率为6.6％)灰白色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30d)[在下表中为实施例10号]
对于化合物(30d)施行同样的顺序，但是分离化合物(29d)而不是所希望的产物。因此，部分地重复所述顺序。该化合物用甲酸和乙酸酐来甲酰化，并在甲酰胺中加热，最后用硼氢化钠进行还原。粗制的产物通过柱层析(SiO2，EtOAc)进行纯化，随后用乙醚研磨，从而收获7.39克(基于(26)总产率为6.6％)白色固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30e)[在下表中为实施例5号]
从45.0克(0.18摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30e)，并用乙醚进行研磨，从而收获9.82克(24.5毫摩尔，基于(26)产率为13.6％)灰色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30f)：[在下表中为实施例6号]
从45.0克(0.18摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30f)，并用乙醚进行研磨，从而收获8.94克(21.7毫摩尔，基于(26)产率为12.1％)白色的固体。
Figure A20048003651500241
1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(32)
向44.9克(0.225摩尔)4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(31)的500毫升乙腈溶液中接连地加入59.5克(0.27摩尔)碘化三甲硫氧鎓和18.9克(0.338摩尔)碾成细末的氢氧化钾。在氮气环境下于室温将反应混合物剧烈搅拌2天。在完全转化之后，在真空中蒸发掉溶剂，并将剩余物吸收在二氯甲烷中。用柠檬酸水溶液(6×)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并真空中浓缩。该粗制的产物不需进一步的纯化而用于下一步骤(43.5克，0.204摩尔，产率为90.6％)。
4-{[(3-{8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基}丙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(33)[在下表中为实施例35号]
将2.6克(5.74毫摩尔)化合物(24)置于烧瓶中，并用20毫升乙醇稀释。向该溶液中加入1.88克(8.81毫摩尔)环氧化物(32)，并将混合物加热回流直至TLC显示出完全的转化。为了操作，将溶剂蒸发，然后将剩余物用乙酸乙酯进行吸收。在用碳酸钾水溶液洗涤之后，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，所得的粗物质通过快速柱层析进行纯化，从而收获浅黄色粘稠的油状物(3.51克，5.15毫摩尔，产率为89.8％)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(34)[在下表中为实施例37号]
将Boc-衍生物(33)(2.79克，4.19毫摩尔)溶解在四氢呋喃(25毫升)中。向该溶液中加入2毫升浓缩的HCl水溶液，并将结果所得的混合物于室温搅拌过夜。在TLC分析表明完全转化之后，在减小的压力下除去溶剂，并将结果所得的剩余物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸钾溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥有机层，和在真空中浓缩，从而得到纯的浅黄色粘稠油状的标题化合物(2.37克，3.8毫摩尔，产率为90.7％)。
Figure A20048003651500261
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(35)
将环氧化物(32)(46克，216毫摩尔)溶解在二噁烷(300毫升)中。加入苄基甲胺(75毫升，583毫摩尔)，并将混合物回流搅拌90小时。TLC分析显示出完全的转化。将混合物蒸发至干。通过在真空中蒸发(0.05毫巴，80℃)来除去过量的苄基甲胺。产量：69.3克橙色油状的氨基醇(35)(96％)。
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(36)
将醇(35)(69.3克，200毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(500毫升)中。在30分钟的时间内分5部分加入用戊烷洗涤过的NaH(9.2克，230毫摩尔)。在完成添加之后，将化合物于环境温度搅拌45分钟。在1.5分钟的时间内加入甲基碘(14.8毫升，240毫摩尔)。将混合物于环境温度搅拌1.5小时。TLC分析显示出大约80-90％的转化。加入额外的NaH(0.8克，20毫摩尔)和甲基碘(1.2毫升，20毫摩尔)，并将混合物于环境温度再搅拌2小时。用水(100毫升)破坏过量的NaH，并进一步用水(3.5升)稀释混合物。用乙酸乙酯(2×1升，500毫升)萃取混合物。用盐水(1升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过在真空中蒸发(0.4毫巴，80℃)来除去微量的二甲基甲酰胺。将剩余的混合物在二氧化硅上纯化(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯，4/1-3/1，体积/体积)。产量：55.2克浅黄色油状的胺(36)(80％)。
4-甲氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(37)
将胺(36)(55克，158毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中。加入Pd-C(10％，湿的，5克)，并将混合物在氢气环境(1巴)下搅拌23小时。TLC分析显示出不完全的转化。加入额外的Pd-C(2.5克)，并将混合物在H2(1巴)下搅拌110小时。NMR分析显示出完全的转化。混合物经C盐过滤，用乙酸乙酯洗涤C盐收获物，并将滤液蒸发至干。剩余物通过蒸馏(圆形瓶至圆形瓶(bulb to bulb)，0.04毫巴，130℃)进行纯化，从而得到35克无色油状的化合物(37)(86％)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基-3-{3-[(4-甲氧基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(39)[在下表中为实施例45号]的合成如下所述(一般方法)从氯化物(23)和胺(36)开始进行。
库设计，用8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(2-甲基氨基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮作为起始物质
酰胺库，方法I：
将N-甲胺(40)(1.832克，4.24毫摩尔)溶解在170毫升二氯甲烷中。该核心溶液用于以下方法用多种酰基氯溶液来生产酰胺：用聚合物结合型吗啉(0.162毫摩尔)处理2毫升核心溶液(0.05毫摩尔的(40))。在搅拌20分钟之后，于室温加入相应的酰基氯(0.06毫摩尔)的2毫升二氯甲烷溶液，并于室温持续搅拌1天。通过TLC分析监测反应。为了除去剩余的酰基氯和N-甲胺衍生物，分别加入聚合物结合型三胺和异氰酸盐试剂(都用作清除剂)。于室温再次继续进行搅拌过夜，然后通过过滤去除聚合物。将滤液在减小的压力下浓缩。用该方案已经合成了69种化合物。每种合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外结合测定中进行测量。
酰胺库，方法II：
向200微升核心(0.25摩尔/升，在THF中)的储液中加入200微升酰基氯(0.25摩尔/升，在THF中)的储液，随后加入50微升三乙胺溶液(1.0摩尔/升，在THF中)。在摇动过夜(17小时)之后，于30℃蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。(注意：手工加入不溶的试剂)。用该方案已经合成了26种化合物。每个合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外受体结合测定中进行测量。
环氧化物开放库：
将N-甲胺(40)(1.316克，3.0毫摩尔)溶解在120毫升异丙醇中。该核心溶液用于以下面的方法用多种环氧化物溶液来生产氨基醇：向2毫升核心溶液(0.05毫摩尔的(40))中加入相应的环氧化物(0.075毫摩尔)的2毫升异丙醇溶液。将该混合物于80℃加热2天。使用TLC分析来监测反应。为了操作，分别加入聚合物结合型三胺和异氰酸盐试剂(都用作清除剂)。于室温再次继续进行搅拌2天，然后通过简单的过滤去除聚合物。将滤液在减小的压力下浓缩。用该方案已经合成了27种化合物。每个合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外结合测定中进行测量。
脲库：
向200微升核心(0.25摩尔/升，在THF中)的储液中加入200微升胩(0.25摩尔/升)的THF储液。将小瓶盖上盖，并在摇动过夜(17小时)之后于30℃蒸发掉溶剂，然后将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了71种化合物。
Figure A20048003651500292
磺酰胺库：
用核心(0.25摩尔/升)的THF溶液和磺酰氯(0.25摩尔/升)的THF溶液来制备储液。向200微升核心溶液中加入200微升磺酰氯，随后加入50微升1.0摩尔/升DIPEA的THF溶液。将小瓶盖上盖，并于30℃加热16小时。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了69种化合物。
Figure A20048003651500293
烷基化库：
用核心(0.25摩尔/升)的DMF溶液和卤化物(0.25摩尔/升)的DMF溶液来制备储液。向200微升核心溶液中加入200微升包含1当量KI的卤化物溶液，随后加入50微升二异丙基乙胺溶液(1.0摩尔/升)。将小瓶盖上盖，并加热17小时。特殊的变更：α-卤代酮于30℃；其他的于60℃。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了61种化合物。
Figure A20048003651500301
氨基甲酸酯库：
向核心(200微升，0.25摩尔/升)的四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺(50微升，2摩尔/升)的THF溶液，随后加入氯甲酸酯(200微升，0.25摩尔/升)的THF溶液的储液。将小瓶盖上盖，并于30℃摇动24小时。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了21种化合物。
叔脲库：
操作：
该操作在氨甲酰氯与2×75个仲胺反应之后进行。所有的小瓶和烧瓶已经于100℃在真空中进行了干燥。所有的溶剂已经干燥(对于CH2Cl2用分子筛，对于CH3CN用K2CO3)。
步骤1
将9.2毫摩尔核心溶解在92毫升CH2Cl2(分子筛4_)＝0.1摩尔/升的溶液中。向该溶液中加入5.68毫升DIPEA(3.5当量)。将混合物冷却至0℃(冰浴)，并一次性加入2.728克(4.6毫摩尔)三光气的36.8毫升CH2Cl2溶液。移去冰浴，并将混合物搅拌30分钟。用TLC和LC-MS来监测反应。于40℃和20毫巴并在减小的压力下浓缩反应混合物1小时。将粗制的产物溶解在36.8毫升CH3CN(在K2CO3上干燥)，并加入1.92毫升DIPEA，从而获得氨甲酰氯(B)的0.25摩尔/升溶液。
步骤2
向200微升(0.25摩尔/升)仲胺的CH3CN溶液中加入200微升(0.25摩尔/升)氨甲酰氯(B)的CH3CN溶液，随后加入1当量的二异丙胺。将小瓶盖上盖，并于30℃摇动17小时。浓缩反应混合物，然后溶解在EtOAc中，并用5％NaHCO3溶液洗涤。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了49种化合物。
各个化合物的合成
用于制备所述实施例的合成子
Figure A20048003651500321
用化合物(24)/(40)的烷基化反应：一般操作：
将甲基胺化合物溶解在THF中，并加入1.1当量的二异丙基乙胺。向该混合物中加入适宜的烷基化试剂(1当量)，然后将溶液加热回流，并用TLC进行监测。在完全转化之后，浓缩溶液，并将剩余物用碳酸钠水溶液吸收。用二氯甲烷萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩，所得的粗产物进一步通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯或者CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
3-{3-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
产率：52％[在下表中为实施例23号]
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
产率：32％[在下表中为实施例25号]
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
产率：15％[在下表中为实施例26号]
变化：
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
将1.7克甲胺化合物24溶解在4毫升2-氟吡啶中，并于150℃回流。在完全转化之后，将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯)进行纯化。
产率：60％[在下表中为实施例83号]
用化合物(24)/(40)的环氧化物开放反应：
一般操作：
将甲胺化合物溶解在EtOH/H2O(体积/体积＝10/1，2毫摩尔/毫升)中。在加入环氧化物(1.5当量)之后，将混合物加热回流，并用TLC进行监测。在完全转化之后，浓缩溶液，并将剩余物用碳酸钾水溶液吸收。用乙酸乙酯萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩，所得的粗产物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
产率：31％[在下表中为实施例92号]
3-{2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
产率：46％[在下表中为实施例178号]
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例29号]产率：80％(注意：在合成中使用碳酸钾作为附加的碱(2.5当量))
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例93号]产率：65％
用化合物(23)的取代反应：
通常，取代以下面的方法在无质子极性溶剂(例如乙腈、二甲亚砜或N-二甲基甲酰胺)中进行：
将起始物质溶解在适宜的溶剂中。0.1当量的碘化钠和2当量的碱(例如碳酸钾或二异丙基乙胺)置于反应烧瓶中，然后向该溶液中加入相应的胺(2至4当量)。将反应混合物加热，并用TLC分析进行监测。在标准的含水操作程序之后，将剩余物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
根据文献操作[ J.Prakt.Chem.  329，235(1987)]来制备光学纯的起始物质
2-甲基氨基-环己醇
将环己烯化氧(147克，1.5摩尔)溶解在8摩尔/升甲胺的乙醇溶液(750毫升)中，并于40℃搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，从而得到外消旋的微褐色油状的2-甲基氨基环己醇(195克，100％)。根据GC分析该产物是99+％纯的，使用无需进一步的纯化。
(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐和(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸
将外消旋的2-甲基氨基-环己醇(195克，最大1.5摩尔)和(R)-(-)-扁桃酸(228克，1.5摩尔)加入2-丙醇(1.2升)中，并加热至回流温度。让溶液慢慢冷却至室温，然后搅拌过夜。通过过滤收集所形成的沉淀，用2-丁酮洗涤，并在空气中干燥，从而得到白色固体(160克，对映异构体过量(e.e.)＝92％)。将母液进行浓缩，从而得到褐色油状物(275克)，其在静止时凝固。将白色固体在2-丁酮(1.7升)中加热回流10分钟。使混合物在搅拌时冷却至室温，并于室温搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，并在空气中干燥，从而得到白色固体的(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐(151.5克，538毫摩尔，36％)，其具有99％的e.e.。
将第一种母液(275克，0.98摩尔)加入到NaOH(200克，5摩尔)的水(800毫升)和盐水(800毫升)溶液中。加入二氯甲烷(400毫升)，并在搅拌15分钟之后分离层。用二氯甲烷(3×400毫升)再次萃取含水层。将合并的二氯甲烷层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到褐色的油状物(118.5克，产率为93.5％)。将该油状物进行球形管蒸馏(p＝0.3毫巴，T＝70-80℃)，从而得到(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(105克，813毫摩尔，产率为83％)，其具有66％的e.e.。将该浓缩的物质溶解在2-丙醇(700毫升)中。加入(S)-(+)-扁桃酸(124克，815毫摩尔)，并将混合物加热至回流温度。让结果所得的溶液慢慢冷却至室温，并于室温搅拌16小时。通过过滤收集所形成的沉淀，用2-丁酮洗涤，并在空气中干燥，从而得到白色固体(172克)。将该第一种盐在2-丁酮(2.0升)中加热回流15分钟。使混合物(没有形成澄清的溶液)慢慢冷却至室温，并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，并干燥，从而得到白色固体的(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸盐(160克，569毫摩尔，38％)，其具有＞99％的e.e.。
(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-环己醇[对于构型/旋转关系参见J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]
将NaOH(108克，2.69摩尔)溶解在水(350毫升)中。加入盐水(400毫升)，并冷却至室温。加入二氯甲烷(300毫升)和(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐(151.5克，538毫摩尔)，然后将混合物剧烈搅拌10分钟。分离层，并再次用二氯甲烷(3×200毫升)萃取含水层。(层的分离是一个耗时的过程)。将合并的二氯甲烷层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到一种油状物(67.7克，产率为97％)。将该油状物与另两批2.3克和6.4克(都具有e.e.＝99+％)的油状物合并，然后通过球形管蒸馏(p＝0.5毫巴，T＝80-90℃)进行纯化，从而得到无色油状物(72.0克，92％)，根据GC其具有94％的纯度。将该油再次进行球形管蒸馏(p＝0.3毫巴)，从而得到包括下列馏分在内的两个产物：
馏分1；T＝40-60℃：11.6克，根据GC具有89％的纯度，
馏分2；T＝60-65℃：60.1克无色油状的GI0302-1，具有99％的纯度和99.5％的e.e.。[α]670＝-51.5(c＝0.14，甲醇)。
(1S，2S)-(+)-2-甲基氨基-环己醇[对于构型/旋转关系参见J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]
将NaOH(108克，2.69摩尔)溶解在水(400毫升)中。加入盐水(400毫升)，并冷却至室温。加入氯仿(300毫升)和(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸盐(160克，569毫摩尔)，然后将混合物剧烈搅拌5分钟。分离层，并再次用氯仿(3×350毫升)萃取含水层。将合并的氯仿层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到一种油状物(68克，产率为93％)。将该油状物通过球形管蒸馏(p＝0.1毫巴)进行纯化，从而得到包括下列馏分在内的两个产物：
馏分1；T＝40-55℃：17.5克，根据GC具有99％的纯度，
馏分2；T＝55-60℃：48.8克无色油状物，根据GC具有99.9％的纯度。合并这两个馏分，从而得到66.2克(512毫摩尔，90％)无色油状物，其具有99.9％的e.e.，[α]670＝+53.6(c＝0.14，甲醇)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3R-[(2R-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例30号]
将2.5克双环氯化合物(23)溶解在5毫升乙腈中。向该溶液中接连加入1.5克(2当量)碳酸钾、90毫克(0.1当量)碘化钠、780毫克(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-环己醇，和最后加入3滴H2O。将该溶液加热回流8小时。为了操作，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并首先用柠檬酸水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将剩余物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化，从而收获1.75克(58％)浅黄色油状物。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3S-[(2S-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例31号]
该化合物根据上面对于立体异构体所给出的方案进行制备。产率：48％，浅黄色油状物。
硼酸曼尼希反应：
Figure A20048003651500371
使用下面的实验方案以同样的方法分别从化合物(40)和化合物(24)合成几个化合物。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例52号]
Figure A20048003651500381
将胺(24)(2.66克，5.876毫摩尔)和2-呋喃基硼酸(920毫克，8.22毫摩尔)于30毫升EtOH和0.5毫升H2O中所形成的溶液在剧烈搅拌下加热至40℃。于40℃在15分钟内向该溶液中以小批量的方式加入1.06克(7.05毫摩尔)D-(+)-木糖。
在2.5小时之后，将反应混合物倾倒入NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取含水层3次。浓缩合并的有机层，并吸收于乙酸乙酯中。用柠檬酸水溶液(10％)洗涤有机层数次。然后用NaHCO3水溶液中和经合并的含水层，并用CH2Cl2萃取中性的含水层。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在真空中干燥，从而得到粗制的黄色油状物，该油状物通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/甲醇：20/1-10/1)进行纯化。该纯化产生无定形白色固体的标题化合物(1.40克，2.14毫摩尔，37％)。
另一种可选择的操作程序：在完全转化(TLC)之后，将反应混合物冷却至室温，加入1毫升三氟乙酸，然后将留下的溶液于室温搅拌10分钟。在真空中浓缩，随后通过柱层析进一步纯化粗产物。
使用与上述同样的操作来合成以下实例：
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例59号]产率：80％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例58号]产率：13％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例55号]产率：75％(D-葡萄糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例53号]产率：42％(D-木糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例52号]产率：60％(L-木糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例49号]产率：66％(D，L-甘油醛和2-呋喃基硼酸作为起始物质)
3-{2-[(2，3-二羟基-1-噻吩-3-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例47号]产率：39％(D，L-甘油醛和3-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例48号]产率：28％(L-阿拉伯糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例55号]产率：21％(L-木糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基-1-噻吩-3-基-己基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
[在下表中为实施例54号]产率：16％(D-葡萄糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)
本发明通过以下特殊实例(只是想要更详细地举例说明本发明，因此不能认为以任何方式限制了本发明的范围)作进一步的举例说明，这些实施例列于下表中，并用通式(1)和(2)来表示：
Figure A20048003651500401
在下表中，在标题“立体化学”之下，给出了化合物名称(例如(-)-顺-氢诺卜醇或D-木糖)的地方表示正在讨论的化合物在最后的反应步骤中使用。
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
1 H 1 H - - -   (-)顺-氢诺卜醇
2 H 1 H - - -   (-)反-氢诺卜醇
3 H 1 H - - -   (+)顺-氢诺卜醇
4 H 1 H - - -   (+)反-氢诺卜醇
  5   4-F   1   H   -   -   -
  6   4-OCH3   1   H   -   -   -
  7   3-Cl   1   H   -   -   -
  8   3-OCH3   1   H   -   -   -
  9   3-F   1   H   -   -   -
  10   3-CF3   1   H   -   -   -
  11   H   1   (1)*   -   -   -
  12   H   1   Q   1   H   CH3
  13   H   1   Q   2   H   CH3
  14   H   1   Q   3   H   CH3
  15   H   1   Q   4   H   CH3
  16   H   1   Q   5   H   CH3
  17   H   1   Q   1   CH3   苄基
  18   H   1   Q   1   CH3   2-吗啉-4-基-乙基
  19   H   1   Q   2   H   3，4-亚甲基二氧基苄基
  20   H   1   Q   2   H   4-氨磺酰基-苄基
  21   H   1   Q   2   CH3   CH3   (-)-顺
  22   H   1   Q   2   CH3   CH3   (-)-反
  23   H   1   Q   2   CH3   2，4-二氟苄基
  24   H   1   Q   2   CH3   1-甲基-吡啶鎓-2基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  25   H   1   Q   2   CH3   吡啶-4-基-甲基
  26   H   1   Q   2   CH3   吡啶-3-基-甲基
  27   H   1   Q   2   CH(CH3)2   3，4-(二甲氧基-苯基)-乙基
  28   H   1   Q   1   CH3   2-OH-环己基   外消旋
  29   H   1   Q   2   CH3   2-OH-环己基   外消旋
30 H 1 Q 2 CH3 2-OH-环己基   反-非对映异构体-1
31 H 1 Q 2 CH3 2-OH-环己基   反-非对映异构体-2
  32   H   1   Q   3   CH3   2-OH-环己基   外消旋
  33   H   1   Q   4   CH3   2-OH-环己基   外消旋
  34   H   1   Q   5   CH3   2-OH-环己基   外消旋
  35   H   1   Q   2   CH3   4-羟基-(1-叔丁氧基哌啶)-4-基甲基
  36   H   1   Q   1   CH3   4-羟基-哌啶-4-基甲基
  37   H   1   Q   2   CH3   4-羟基-哌啶-4-基甲基
  38   H   1   Q   3   CH3   4-羟基-哌啶-4-基甲基
  39   H   1   Q   4   CH3   4-羟基-哌啶-4-基甲基
  40   H   1   Q   2   CH3   4-羟基-(1-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基
  41   H   1   Q   2   CH3   4-羟基-1-异丙基-哌啶-4-基甲基
  42   H   1   Q   2   CH3   4-羟基-(1-(3-甲氧基苄基)-哌啶-4-基甲基
  43   H   1   Q   2   CH3   (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
  44   H   1   Q   2   CH3   (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酸
  45   H   1   Q   2   CH3   4-甲氧基-哌啶-4-基甲基
  46   H   1   Q   2   CH3   4-甲基-4-羟基-哌啶-1-酰胺
  47   H   1   Q   2   CH3   1-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基甲基
  48   H   1   Q   2   CH3   (1-二甲基氨甲酰基-4-羟基-哌啶-4-基)
  49   H   1   Q   1   CH3   2，3-二羟基-1-噻吩-3-基-丙基   外消旋
  50   H   1   Q   1   CH3   2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基   L-阿拉伯糖
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  51   H   1   Q   1   CH3   1-呋喃-2-基-2，3-二羟基-丙基   外消旋
  52   H   1   Q   2   CH3   1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基   D-木糖
  53   H   1   Q   1   CH3   1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基   D-木糖
  54   H   1   Q   1   CH3   1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基   L-木糖
  55   H   1   Q   1   CH3   1-呋喃-2-基-2，3，4，5，6-五羟基-己基   D-葡萄糖
  56   H   1   Q   1   CH3   2，3，4，5，6-五羟基-1-噻吩-3-基-己基   D-葡萄糖
  57   H   1   Q   1   CH3   (2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基   L-木糖
  58   H   1   Q   1   CH3   (2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基   D-木糖
  59   H   1   Q   2   CH3   (2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基   D-木糖
  60   H   1   Q   2   3-[3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基   外消旋
  61   H   1   Q   1   3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶
  62   H   1   Q   2   4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)
  63   H   1   Q   2   4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基
  64   H   1   Q   2   4-(苯基)-哌嗪-1-基
  65   H   1   Q   2   4-(3-氟苯基)-哌嗪-1-基
  66   H   1   Q   2   3-羟甲基-哌啶-1-基
  67   H   1   Q   2   4-羧酸酰胺哌啶-1基
  68   H   1   (2)*   -
  69   H   1   (3)*   -
  70   H   1   (4)*   -
  71   H   1   Q   1   CH3   3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  72   H   1   Q   1   CH3   4-((4-氯-苯基)-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  73   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基   外消旋
  74   H   1   Q   1   CH3   4-(苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  75   H   1   Q   1   CH3   3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  76   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙基   外消旋
  77   H   1   Q   2   CH3   3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  78   H   1   Q   2   CH3   4-((4-氯-苯基)-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  79   H   1   Q   2   CH3   2-羟基-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基   外消旋
  80   H   1   Q   2   CH3   4-(苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  81   H   1   Q   2   CH3   3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙基   外消旋
  82   H   1   Q   2   CH3   2-羟基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙基   外消旋
  83   H   1   Q   2   CH3   吡啶-2基
  84   H   1   Q   2   H   苄基
  85   H   1   (5)*   -   -   -
  86   H   1   (6)*   -   -   -
  87   H   1   (7)*   -   -   -
  88   H   1   Q   1   CH3   2-环己基-2-羟基-乙酰基
  89   H   1   Q   1   CH3   2-苄基-2-羟基-乙酰基
  90   H   1   Q   1   CH3   3，4，5-三甲氧基苯甲酰基
91 H 1 Q 2 CH3 2，3，4，5，6-五羟基-己基   (+)-D-葡糖胺
  92   H   1   Q   2   CH3   2，3-二羟基-丙基   外消旋
  93   H   1   Q   2   CH3   2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基   外消旋
  94   H   1   Q   2   CH3   2-羟基-3-异丙氧基-丙基
  95   H   1   Q   1   CH3   2-甲氧基-乙酰基
  96   H   1   Q   1   CH3   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧基
  97   H   1   Q   1   CH3   3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基
  98   H   1   Q   1   CH3   苯甲酰基
  99   H   1   Q   1   CH3   2-溴苯甲酰基
  100   H   1   Q   1   CH3   2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基
  101   H   1   Q   1   CH3   2，4-二氯苯甲酰基
  102   H   1   Q   1   CH3   2-甲氧基苯甲酰基
  103   H   1   Q   1   CH3   2-三氟甲基-苯甲酰基
  104   H   1   Q   1   CH3   2-甲基苯甲酰基
  105   H   1   Q   1   CH3   3-氟苯甲酰基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  106   H   1   Q   1   CH3   3-氯苯甲酰基
  107   H   1   Q   1   CH3   3，4-二氯苯甲酰基
  108   H   1   Q   1   CH3   3-甲氧基苯甲酰基
  109   H   1   Q   1   CH3   4-氟苯甲酰基
  110   H   1   Q   1   CH3   4-氯苯甲酰基
  111   H   1   Q   1   CH3   4-甲氧基苯甲酰基
  112   H   1   Q   1   CH3   4-己氧基苯甲酰基
  113   H   1   Q   1   CH3   4-三氟甲基-苯甲酰基
  114   H   1   Q   1   CH3   4-叔丁基苯甲酰基
  115   H   1   Q   1   CH3   4-甲基苯甲酰基
  116   H   1   Q   1   CH3   N-oxalamic酸甲酯
  117   H   1   Q   1   CH3   2-乙酸基-2-甲基-丙酰基
  118   H   1   Q   1   CH3   2，2-二甲基丙酰基
  119   H   1   Q   1   CH3   2-乙酸基-2-苯乙酰基   外消旋
  120   H   1   Q   1   CH3   2-苯氧基乙酰基
  121   H   1   Q   1   CH3   2-苯乙酰基
  122   H   1   Q   1   CH3   2，6-二甲氧基苯甲酰基
  123   H   1   Q   1   CH3   3，5-二氯苯甲酰基
  124   H   1   Q   1   CH3   2，6-二氟苯甲酰基
  125   H   1   Q   1   CH3   2，6-二氯苯甲酰基
  126   H   1   Q   1   CH3   3-甲基苯甲酰基
  127   H   1   Q   1   CH3   2-乙基-己酰基   外消旋
  128   H   1   Q   1   CH3   环丁烷羧基
  129   H   1   Q   1   CH3   3-硝基苯甲酰基
  130   H   1   Q   1   CH3   3-氰基苯甲酰基
  131   H   1   Q   1   CH3   (3-甲氧基-苯基)-乙酰基
  132   H   1   Q   1   CH3   2-乙基硫烷基-吡啶-3-羧基
  133   H   1   Q   1   CH3   3，5-二氟苯甲酰基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  134   H   1   Q   1   CH3   3，4-二氟苯甲酰基
  135   H   1   Q   1   CH3   2，4-二氟苯甲酰基
  136   H   1   Q   1   CH3   3-甲基-丁-2-烯酰基
  137   H   1   Q   1   CH3   3，3-二甲基丁酰基
  138   H   1   Q   1   CH3   丙酰基
  139   H   1   Q   1   CH3   2-苄基乙酰基
  140   H   1   Q   1   CH3   2，2，2-三氯乙酰基
  141   H   1   Q   1   CH3   2，2-二氯乙酰基
  142   H   1   Q   1   CH3   2-苯基-环丙烷羧基
  143   H   1   Q   1   CH3   3-环戊基丙酰基
  144   H   1   Q   1   CH3   环己基羧基
  145   H   1   Q   1   CH3   呋喃-2基-羧基
  146   H   1   Q   1   CH3   噻吩-2基-羧基
  147   H   1   Q   1   CH3   9-氧-9H-芴-4-羧基
  148   H   1   Q   1   CH3   2-苄氧基乙酰基
  149   H   1   Q   1   CH3   2-乙酸基乙酰基
  150   H   1   Q   1   CH3   吡啶-4基-羧基
  151   H   1   Q   1   CH3   2，2-二苯乙酰基
  152   H   1   Q   1   CH3   3-氧-丙酸甲酯
  153   H   1   Q   1   CH3   2-氯丁酰基   外消旋
  154   H   1   Q   1   CH3   6-氯己酰基
  155   H   1   Q   1   CH3   2-[2-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙酰基
  156   H   1   Q   1   CH3   2-苯氧基丁酰基   外消旋
  157   H   1   Q   1   CH3   苯并[b]噻吩-2-基-羧基
  158   H   1   Q   1   CH3   2-(三氟甲氧基)-苯甲酰基
159 H 1 Q 1 CH3   (5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-羧基
  160   H   1   Q   1   CH3   2，6-二氯吡啶-4基-羧基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  161   H   1   Q   1   CH3   2-(丙基硫烷基)吡啶-3基-羧基
  162   H   1   Q   1   CH3   2，3-二氯吡啶-5基-羧基
  163   H   1   Q   1   CH3   3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧基
  164   H   1   Q   1   CH3   2，4，5-三氟苯甲酰基
  165   H   1   Q   1   CH3   3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰基
  166   H   1   Q   1   CH3   2-对-甲苯基硫烷基-吡啶-3-基-羧基
  167   H   1   Q   1   CH3   2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基-羧基
  168   H   1   Q   1   CH3   2-氯-3-甲氧基-噻吩-4基-羧基
  169   H   1   Q   1   CH3   1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧基
  170   H   1   Q   1   CH3   金刚烷-1-羧基
  171   H   1   Q   1   CH3   3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基   E-异构体
  172   H   1   Q   1   CH3   2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧基
  173   H   1   Q   1   CH3   5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧基
  174   H   1   Q   1   CH3   2-氯-6-甲氧基-吡啶-4基-羧基
  175   H   1   Q   1   CH3   (2-对-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰基
176 H 1 Q 1 CH3   4R，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-1-羧基
  177   H   1   Q   1   CH3   3-苯基-2S-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰基
  178   H   1   Q   1   CH3   2，3-二羟基-丙基   外消旋
  179   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-2-苯基-乙基   外消旋
  180   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-丙基   外消旋
  181   H   1   Q   1   CH3   (3-氟-2-羟基-丙基)   外消旋
  182   H   1   Q   1   CH3   4-(氯-苯氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  183   H   1   Q   1   CH3   3-(4-甲氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  184   H   1   Q   1   CH3   3-(4-叔丁基-苯氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  185   H   1   Q   1   CH3   3-(异丙氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  186   H   1   Q   1   CH3   3-(2-乙基-己氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  187   H   1   Q   1   CH3   3-烯丙氧基-2-羟基-丙基   外消旋
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  188   H   1   Q   1   CH3   3-丁氧基-2-羟基-丙基   外消旋
  189   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-丁-3-烯基   外消旋
  190   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-丁-4-基   外消旋
  191   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-辛-7-烯-1基   外消旋
  192   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-辛-1基   外消旋
193 H 1 Q 1 CH3   3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-羟基-丙基 外消旋
  194   H   1   Q   1   CH3   3-叔丁氧基-2-羟基-丙基   外消旋
  195   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-己-5-烯基   外消旋
196 H 1 Q 1 CH3   2R-羟基-3S-(4-甲氧基-苯基)-3基-丙酸甲酯
  197   H   1   Q   1   CH3   3-(呋喃-2-基甲氧基)-2-羟基-丙基   外消旋
  198   H   1   Q   1   CH3   1-三氟甲基-乙烷-2基-1醇   外消旋
  199   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-丙基   外消旋
  200   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基   外消旋
  201   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-癸-9-烯-1基   外消旋
  202   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-苯基-丙基   外消旋
  203   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-2-甲基-丁-3-烯基   外消旋
  204   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-2-甲基-3基-丙酸甲酯   外消旋
205 H 1 Q 1 CH3   {3-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙基} 外消旋
  206   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-己基   外消旋
  207   H   1   Q   1   CH3   3-羟基-3-苯基-2基-丙酸乙酯   外消旋
  208   H   1   Q   1   CH3   2(R)，3-二羟基-丙基   手性
  209   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-十二烷基   外消旋
  210   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-十四烷基   外消旋
  211   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-3-甲氧基-丙基   外消旋
  212   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-十六烷基   外消旋
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  213   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-十八烷基   外消旋
  214   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-环戊基   外消旋
  215   H   1   Q   1   CH3   3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2基-丙酸甲酯   外消旋
  216   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-4-乙烯基-环己基   外消旋
  217   H   1   Q   1   CH3   2(s)-羟基-1，2-二苯基-乙基
  218   H   1   Q   1   CH3   二苯基-4-基甲基
  219   H   1   Q   1   CH3   萘-2-基甲基
  220   H   1   Q   1   CH3   3-苯氧基-苄基
  221   H   1   Q   1   CH3   二苯基-2-基甲基
  222   H   1   Q   1   CH3   萘-1-基甲基
  223   H   1   Q   1   CH3   (1H-吲哚-3-基)-乙基
  224   H   1   Q   1   CH3   吡啶-2-基甲基
  225   H   1   Q   1   CH3   4-三氟甲基-苄基
  226   H   1   Q   1   CH3   吡啶-3-基甲基
  227   H   1   Q   1   CH3   环丙基甲基
  228   H   1   Q   1   CH3   6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基
  229   H   1   Q   1   CH3   4-三氟甲氧基-苄基
  230   H   1   Q   1   CH3   3-氧-3-苯基-丙基
  231   H   1   Q   1   CH3   2-环己基-乙基
  232   H   1   Q   1   CH3   4-叔丁基-苄基
  233   H   1   Q   1   CH3   2-苯氧基-乙基
  234   H   1   Q   1   CH3   4-氰基苄基
  235   H   1   Q   1   CH3   3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基
  236   H   1   Q   1   CH3   2-苯磺酰基-乙基
  237   H   1   Q   1   CH3   苯乙基
  238   H   1   Q   1   CH3   2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-乙基
  239   H   1   Q   1   CH3   3-氟苄基
  240   H   1   Q   1   CH3   4-苄氧基苄基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  241   H   1   Q   1   CH3   4-氯苄基
  242   H   1   Q   1   CH3   3，4-二苄氧基苄基
  243   H   1   Q   1   CH3   3-三氟甲氧基苄基
  244   H   1   Q   1   CH3   戊基
  245   H   1   Q   1   CH3   3-苯基-丙基
  246   H   1   Q   1   CH3   丙酰胺-3基
  247   H   1   Q   1   CH3   2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基
  248   H   1   Q   1   CH3   3-苄氧基-丙基
  249   H   1   Q   1   CH3   5-氯-噻吩-2-基甲基
  250   H   1   Q   1   CH3   丙酸甲酯-3基
  251   H   1   Q   1   CH3   3，5-二甲基苄基
  252   H   1   Q   1   CH3   氰基甲基
  253   H   1   Q   1   CH3   2-氟苄基
  254   H   1   Q   1   CH3   3-三氟甲基苄基
  255   H   1   Q   1   CH3   2-氰基苄基
  256   H   1   Q   1   CH3   3-甲基-丁基
  257   H   1   Q   1   CH3   2-羟基-乙基
  258   H   1   Q   1   CH3   3-氯苄基
  259   H   1   Q   1   CH3   蒽-9-基甲基
  260   H   1   Q   1   CH3   2-甲基苄基
  261   H   1   Q   1   CH3   4-溴苄基
  262   H   1   Q   1   CH3   4-甲基苄基
  263   H   1   Q   1   CH3   3-氰基苄基
  264   H   1   Q   1   CH3   2-氧-2-苯基-乙基
  265   H   1   Q   1   CH3   乙酰胺-2基
  266   H   1   Q   1   CH3   2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧-乙基
  267   H   1   Q   1   CH3   2-金刚烷-1-基-2-氧-乙基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
268 H 1 Q 1 CH3   2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氮杂_-7-基)-2-氧-乙基
  269   H   1   Q   1   CH3   2-氧-1，2-二苯基-乙基   外消旋
  270   H   1   Q   1   CH3   异丁基
  271   H   1   Q   1   CH3   4-苯乙烯基-苄基   E-异构体
  272   H   1   Q   1   CH3   3-苯氧基丙基
  273   H   1   Q   1   CH3   4-氟苄基
  274   H   1   Q   1   CH3   3-甲氧基苄基
  275   H   1   Q   1   CH3   吡啶-4-基甲基
  276   H   1   Q   1   CH3   2-甲氧基苄基
  277   H   1   Q   1   CH3   N-(4-苯氧基-苯基)-甲酰胺基
  278   H   1   Q   1   CH3   N-苄基-甲酰胺基
  279   H   1   Q   1   CH3   N-二苯基-4-基-甲酰胺基
  280   H   1   Q   1   CH3   N-二苯基-2-基-甲酰胺基
  281   H   1   Q   1   CH3   N-(2-甲氧基苯基)-甲酰胺基
  282   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氟苯基)-甲酰胺基
  283   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氰基苯基)-甲酰胺基
  284   H   1   Q   1   CH3   N-(金刚烷-1-基)-甲酰胺基
  285   H   1   Q   1   CH3   N-(2-氟苯基)-甲酰胺基
  286   H   1   Q   1   CH3   N-(4-甲氧基苯基)-甲酰胺基
  287   H   1   Q   1   CH3   N-(3-氰基苯基)-甲酰胺基
  288   H   1   Q   1   CH3   3-(甲酰基氨基)-苯甲酸乙酯
  289   H   1   Q   1   CH3   N-(2-苯乙基)-甲酰胺基
  290   H   1   Q   1   CH3   N-(1-萘-1-基-乙基)-甲酰胺基   外消旋
  291   H   1   Q   1   CH3   N-(2，6-二氯苯基)-甲酰胺基
  292   H   1   Q   1   CH3   N-(3-氯苯基)-甲酰胺基
  293   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氯苯基)-甲酰胺基
  294   H   1   Q   1   CH3   N-(叔丁基)-甲酰胺基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  295   H   1   Q   1   CH3   N-(1-苯乙基)-甲酰胺基   R-异构体
  296   H   1   Q   1   CH3   N-丁基-甲酰胺基
  297   H   1   Q   1   CH3   N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲酰胺基
  298   H   1   Q   1   CH3   N-(2，4-二甲氧基苯基)-甲酰胺基
  299   H   1   Q   1   CH3   N-苯甲酰基-甲酰胺基
  300   H   1   Q   1   CH3   N-(异丙基)-甲酰胺基
  301   H   1   Q   1   CH3   N-(4-硝基苯基)-甲酰胺基
  302   H   1   Q   1   CH3   N-(2-甲基硫烷基-苯基)-甲酰胺基
  303   H   1   Q   1   CH3   (甲酰基氨基)-乙酸乙酯
  304   H   1   Q   1   CH3   N-(4-溴苯基)-甲酰胺基
  305   H   1   Q   1   CH3   N-(4-丁基苯基)-甲酰胺基
  306   H   1   Q   1   CH3   2-甲酰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯   S-异构体
  307   H   1   Q   1   CH3   N-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酰胺基
  308   H   1   Q   1   CH3   N-(2-甲基苯基)-甲酰胺基
  309   H   1   Q   1   CH3   N-(2，6-二甲基苯基)-甲酰胺基
  310   H   1   Q   1   CH3   N-(3，4-二氯苯基)-甲酰胺基
  311   H   1   Q   1   CH3   4-(甲酰基氨基)-苯甲酸乙酯
  312   H   1   Q   1   CH3   N-(3-硝基苯基)-甲酰胺基
  313   H   1   Q   1   CH3   N-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-甲酰胺基
  314   H   1   Q   1   CH3   N-(2，4，6-三甲基苯基)-甲酰胺基
  315   H   1   Q   1   CH3   4-(甲酰基氨基)-苯甲酸丁酯
  316   H   1   Q   1   CH3   3-(甲酰基氨基)-丙酸乙酯
  317   H   1   Q   1   CH3   N-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-甲酰胺基
  318   H   1   Q   1   CH3   N-(2，4-二氟苯基)-甲酰胺基
  319   H   1   Q   1   CH3   N-(2，4-二氯苯基)-甲酰胺基
  320   H   1   Q   1   CH3   N-(3-甲基苯基)-甲酰胺基
  321   H   1   Q   1   CH3   N-烯丙基-甲酰胺基
  322   H   1   Q   1   CH3   2-甲酰基氨基-乙酸丁酯
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  323   H   1   Q   1   CH3   2-甲酰基氨基-3-苯基-丙酸乙酯   外消旋
  324   H   1   Q   1   CH3   N-(2-三氟甲氧基苯基)-甲酰胺基
  325   H   1   Q   1   CH3   N-戊基-甲酰胺基
  326   H   1   Q   1   CH3   2-甲酰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯   S-异构体
  327   H   1   Q   1   CH3   N-(2-溴苯基)-甲酰胺基
  328   H   1   Q   1   CH3   N-(2-甲氧基苯基)-甲酰胺基
  329   H   1   Q   1   CH3   2-(甲酰基氨基)-苯甲酸乙酯
  330   H   1   Q   1   CH3   N-(4-乙基苯基)-甲酰胺基
  331   H   1   Q   1   CH3   N-(2，3-二氯苯基)-甲酰胺基
  332   H   1   Q   1   CH3   N-(2，5-二氯苯基)-甲酰胺基
  333   H   1   Q   1   CH3   N-(3-溴苯基)-甲酰胺基
  334   H   1   Q   1   CH3   N-(2，6-二-(异丙基)-苯基)-甲酰胺基
  335   H   1   Q   1   CH3   N-甲酰基-氨基甲酸乙酯
  336   H   1   Q   1   CH3   N-(2，4-二甲基苯基)-甲酰胺基
  337   H   1   Q   1   CH3   N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-甲酰胺基
  338   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-甲酰胺基
  339   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-甲酰胺基
  340   H   1   Q   1   CH3   N-(4-乙氧基苯基)-甲酰胺基
  341   H   1   Q   1   CH3   N-(4-氯-2-硝基-苯基)-甲酰胺基
  342   H   1   Q   1   CH3   N-(2，6-二乙基苯基)-甲酰胺基
  343   H   1   Q   1   CH3   N-(6-氯-2-甲基-苯基)-甲酰胺基
  344   H   1   Q   1   CH3   N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-甲酰胺基
  345   H   1   Q   1   CH3   6-甲酰基氨基-己酸乙酯
  346   H   1   Q   1   CH3   2-甲酰基氨基-丙酸乙酯   外消旋
  347   H   1   Q   1   CH3   N-(2，5-二硝基苯基)-甲酰胺基
348 H 1 Q 1 CH3   4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-羧基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4  立体化学
349 H 1 Q 1 CH3   4-(2-氧-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧基
  350   H   1   Q   1   CH3   3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧基
  351   H   1   Q   1   CH3   2，5-二氢-吡咯-1-羧基
  352   H   1   Q   1   CH3   4-苯基-哌嗪-1-羧基
  353   H   1   Q   1   CH3   吗啉-4-羧基
  354   H   1   Q   1   CH3   4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧基
  355   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-甲酰胺基
  356   H   1   Q   1   CH3   吡咯烷-1-羧基
357 H 1 Q 1 CH3 1-甲酰基-吡咯烷-2-羧基苄酯  S-异构体(吡咯烷)
  358   H   1   Q   1   CH3   4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羧基
  359   H   1   Q   1   CH3   4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧基
  360   H   1   Q   1   CH3   4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧基
  361   H   1   Q   1   CH3   4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧基
  362   H   1   Q   1   CH3   4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羧基
  363   H   1   Q   1   CH3   噻唑烷-3-羧基
  364   H   1   Q   1   CH3   4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-羧基
  365   H   1   Q   1   CH3   N，N-二乙基甲酰胺基
  366   H   1   Q   1   CH3   1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧基
  367   H   1   Q   1   CH3   1-甲酰基-哌啶-4-羧酸乙酯
  368   H   1   Q   1   CH3   1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-羧基
  369   H   1   Q   1   CH3   4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羧基
  370   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺基
  371   H   1   Q   1   CH3   4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧基
  372   H   1   Q   1   CH3   2，3，5，6-四氢-[1，2′]二吡嗪基-4-羧基
  373   H   1   Q   1   CH3   1-甲酰基-哌啶-3-羧酸酰胺
  374   H   1   Q   1   CH3   N-苄基-N-苯乙基-甲酰胺基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  375   H   1   Q   1   CH3   N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-甲酰胺基
  376   H   1   Q   1   CH3   4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧基
  377   H   1   Q   1   CH3   3-羟基-吡咯烷-1-羧基   外消旋
  378   H   1   Q   1   CH3   2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧基   S-异构体
379 H 1 Q 1 CH3   4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧基
  380   H   1   Q   1   CH3   4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧基
  381   H   1   Q   1   CH3   4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羧基
  382   H   1   Q   1   CH3   4-羟基-哌啶-1-羧基   外消旋
  383   H   1   Q   1   CH3   N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-甲酰胺基
  384   H   1   Q   1   CH3   3-羟基-哌啶-1-羧基   外消旋
  385   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-丙基-甲酰胺基
  386   H   1   Q   1   CH3   2-(甲酰基-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯
  387   H   1   Q   1   CH3   N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲酰胺基
  388   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺基
  389   H   1   Q   1   CH3   N-烯丙基-N-甲基-甲酰胺基
  390   H   1   Q   1   CH3   3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧基
  391   H   1   Q   1   CH3   吡咯烷-1-羧基-2-羧酸酰胺   R-异构体
  392   H   1   Q   1   CH3   4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧基
  393   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-乙基-甲酰胺基
  394   H   1   Q   1   CH3   4-环己基-哌嗪-1-羧基
  395   H   1   Q   1   CH3   N，N-二甲基-甲酰胺基
  396   H   1   Q   1   CH3   4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羧基
  397   H   1   Q   1   CH3   N，N-二苯基-甲酰胺基
  398   H   1   Q   1   CH3   N-甲基-N-苯基-甲酰胺基
  399   H   1   Q   1   CH3   甲酸苯酯
  400   H   1   Q   1   CH3   甲酸异丁酯
  401   H   1   Q   1   CH3   甲酸甲酯
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  402   H   1   Q   1   CH3   甲酸烯丙酯
  403   H   1   Q   1   CH3   甲酸(4-甲氧基苯基)酯
  404   H   1   Q   1   CH3   甲酸(2-甲氧基乙基)酯
  405   H   1   Q   1   CH3   甲酸(2-乙基己基)酯   外消旋
  406   H   1   Q   1   CH3   甲酸丙酯
  407   H   1   Q   1   CH3   甲酸(4-氟苯基)酯
  408   H   1   Q   1   CH3   甲酸(4-氯苯基)酯
  409   H   1   Q   1   CH3   甲酸(4-硝基苄基)酯
  410   H   1   Q   1   CH3   甲酸2-异丙基-5-甲基-环己基酯   (-)-薄荷醇
  411   H   1   Q   1   CH3   甲酸(4-甲基苯基)酯
  412   H   1   Q   1   CH3   甲酸丁酯
  413   H   1   Q   1   CH3   甲酸丁-3-烯基酯
  414   H   1   Q   1   CH3   甲酸乙酯
  415   H   1   Q   1   CH3   甲酸丙-2-炔基酯
  416   H   1   Q   1   CH3   甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯
  417   H   1   Q   1   CH3   甲酸(2-硝基苯基)酯
  418   H   1   Q   1   CH3   甲酸2，2，2-三氯-乙酯
  419   H   1   Q   1   CH3   甲酸2-异丙基-5-甲基-环己基酯   (+)-薄荷醇
  420   H   1   Q   1   CH3   萘-1-磺酰基
  421   H   1   Q   1   CH3   噻吩-2-磺酰基
  422   H   1   Q   1   CH3   喹啉-8-磺酰基
  423   H   1   Q   1   CH3   二苯基-4-磺酰基
  424   H   1   Q   1   CH3   萘-2-磺酰基
  425   H   1   Q   1   CH3   苯磺酰基
  426   H   1   Q   1   CH3   4-氟-苯磺酰基
  427   H   1   Q   1   CH3   4-异-丙基-苯磺酰基
  428   H   1   Q   1   CH3   4-甲烷磺酰基-苯磺酰基
  429   H   1   Q   1   CH3   4-甲氧基-苯磺酰基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  430   H   1   Q   1   CH3   2-氟-苯磺酰基
  431   H   1   Q   1   CH3   3，4-二甲氧基-苯磺酰基
  432   H   1   Q   1   CH3   3-三氟甲基-苯磺酰基
  433   H   1   Q   1   CH3   2-氰基-苯磺酰基
  434   H   1   Q   1   CH3   4-叔丁基-苯磺酰基
  435   H   1   Q   1   CH3   5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基
  436   H   1   Q   1   CH3   4-氯-苯磺酰基
  437   H   1   Q   1   CH3   4-乙酰基氨基-苯磺酰基
  438   H   1   Q   1   CH3   5-氯-噻吩-2-磺酰基
  439   H   1   Q   1   CH3   4-三氟甲基-苯磺酰基
  440   H   1   Q   1   CH3   苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基
  441   H   1   Q   1   CH3   2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基
  442   H   1   Q   1   CH3   4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基
  443   H   1   Q   1   CH3   2，4，6-三甲基-苯磺酰基
  444   H   1   Q   1   CH3   2-苯基-乙烯磺酰基
  445   H   1   Q   1   CH3   2，5-二甲氧基-苯磺酰基
  446   H   1   Q   1   CH3   3，4-二氯-苯磺酰基
  447   H   1   Q   1   CH3   2，4-二氟-苯磺酰基
  448   H   1   Q   1   CH3   4-甲基-苯磺酰基
  449   H   1   Q   1   CH3   2-氯-苯磺酰基
  450   H   1   Q   1   CH3   3-氯-苯磺酰基
  451   H   1   Q   1   CH3   2，6-二氯-苯磺酰基
  452   H   1   Q   1   CH3   2，5-二氯-苯磺酰基
  453   H   1   Q   1   CH3   3-硝基-苯磺酰基
  454   H   1   Q   1   CH3   甲烷磺酰基
  455   H   1   Q   1   CH3   4-三氟甲氧基-苯磺酰基
  456   H   1   Q   1   CH3   3-甲基-苯磺酰基
  457   H   1   Q   1   CH3   4-硝基-苯磺酰基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  458   H   1   Q   1   CH3   4-丙基-苯磺酰基
  459   H   1   Q   1   CH3   2-三氟甲基-苯磺酰基
  460   H   1   Q   1   CH3   4-溴-苯磺酰基
  461   H   1   Q   1   CH3   5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基
  462   H   1   Q   1   CH3   2-甲烷磺酰基-苯磺酰基
  463   H   1   Q   1   CH3   2-溴-苯磺酰基
  464   H   1   Q   1   CH3   4-氨磺酰基-苯甲酸
  465   H   1   Q   1   CH3   2-硝基-苯磺酰基
  466   H   1   Q   1   CH3   3，5-二氯-苯磺酰基
  467   H   1   Q   1   CH3   4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基
  468   H   1   Q   1   CH3   3-溴-苯磺酰基
  469   H   1   Q   1   CH3   4-丁氧基-苯磺酰基
  470   H   1   Q   1   CH3   4-甲基-苯磺酰基
  471   H   1   Q   1   CH3   2，4-二氯-噻吩-2-磺酰基
  472   H   1   Q   1   CH3   4-(1，1-二甲基-丙基-苯磺酰基
  473   H   1   Q   1   CH3   2-甲基-5-硝基-苯磺酰基
  474   H   1   Q   1   CH3   3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基
  475   H   1   Q   1   CH3   4-乙基-苯磺酰基
  476   H   1   Q   1   CH3   2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基
  477   H   1   Q   1   CH3   5-溴-2-甲氧基-苯磺酰基
  478   H   1   Q   1   CH3   2-氯-4-氟-苯磺酰基
  479   H   1   Q   1   CH3   5-氟-2-甲基-苯磺酰基
  480   H   1   Q   1   CH3   4-(4-二甲基氨基-苯偶氮基)-苯磺酰基
  481   H   1   Q   1   CH3   2，4-二硝基-苯磺酰基
  482   H   1   Q   1   CH3   4，5-二溴-噻吩-2-磺酰基
  483   H   1   Q   1   CH3   4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基
  484   H   1   Q   1   CH3   2，3-二氯-苯磺酰基
  485   H   1   Q   1   CH3   2，4，6-三氯-苯磺酰基
  实施例   R1   m   R2   n   R3   R4   立体化学
  486   H   1   Q   1   CH3   2-氯-6-甲基-苯磺酰基
  487   H   1   Q   1   CH3   2，4，6-三异丙基-苯磺酰基
  488   H   1   Q   1   CH3   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基
(1)*R2＝(2-甲氧基-乙氧基甲基)
(2)*R2＝4-羟基-哌啶-4-基甲基
(3)*R2＝1-苄基-哌啶-4-基甲基
(4)*R2＝哌啶-4-基甲基
(5)*R2＝4-苄基-吗啉-2-基甲基
(6)*R2＝乙酰基
(7)*R2＝3-氨基苄基
在上表中给出的实施例的分析数据给出在下表中。在该表中所列出的分析方法即“基础”、“标准”、“曲线4”、“AMAP 2”和“AMAP 3”的细节在下面进行解释。
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  1   C24H35N3O   381.560   -   382   7.630   基础
  2   C24H35N3O   381.560   187-189℃   -
  3   C24H35N3O   381.560   180.9℃   -   -   -
  4   C24H35N3O   381.560   187.9℃   -   -   -
  5   C24H34FN3O   399.551   189-191℃   -   -   -
  6   C25H37N3O2   411.586   156-157℃   -   -   -
  7   C24H34Cl1N3O   416.006   144-145℃   -   -   -
  8   C25H37N3O2   411.586   152-153℃   -   -   -
  9   C24H34FN3O   399.551   198-199℃   -   -   -
  10   C25H34F3N3O   449.558   174-176℃   -   -   -
  11   C28H43N3O3   469.666   -   470   3.990   曲线4
  12   C27H42N4O   438.656   439   6.500   基础
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  13   C28H44N4O   452.683   453   3.340   曲线4
  14   C29H46N4O   466.709   467   6.870   基础
  15   C30H48N4O   480.736   481   7.030   基础
  16   C31H50N4O   494.763   495   7.130   基础
  17   C34H48N4O   528.780   529   1.195   AMAP 2
  18   C33H53N5O2   551.815   552   1.135   AMAP 2
  19   C35H48N4O3   572.789   573   3.580   曲线4
  20   C34H49N5O3S   607.859   608   3.430   标准
  21   C29H46N4O   466.709   467   6.730   基础
  22   C29H46N4O   466.709   467   3.310   曲线4
  23   C35H48F2N4O   578.787   579   9.530   基础
  24   C34H50N5O   544.803   545   3.450   曲线4
  25   C34H49N5O   543.795   544   3.940   曲线4
  26   C34H49N5O   543.795   545   3.770   标准
  27   C40H60N4O3   644.939   645   3.980   曲线4
  28   C35H54N4O3   578.837   579   5.350   标准
  29   C34H54N4O2   550.827   551   7.000   基础
  30   C34H54N4O2   550.827   551   7.000   基础
  31   C34H54N4O2   550.827   551   3.340   曲线4
  32   C36H58N4O2   564.853   565   3.350   曲线4
  33   C35H56N4O2   578.889   579   3.390   曲线4
  34   C37H60N4O2   592.907   593   3.460   曲线4
  35   C39H63N5O4   665.958   666   3.690   曲线4
  36   C33H53N5O2   551.815   552   4.700   曲线4
  37   C34H55N5O2   565.841   566   3.090   曲线4
  38   C35H57N5O2   579.868   580   3.140   曲线4
  39   C36H59N5O2   593.895   594   3.100   曲线4
  40   C45H63N5O2   706.026   706   3.810   曲线4
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  41   C37H61N5O2   607.922   608   4.460   标准
  42   C42H63N5O3   685.992   686   3.540   曲线4
  43   C38H61N5O4   651.931   652   3.480   曲线4
  44   C36H57N5O4   623.877   624   3.150   曲线4
  45   C35H57N5O2   579.868   580   4.480   标准
  46   C35H57N7O2   607.882   608   3.190   曲线4
  47   C36H57N5O3   607.878   608   3.630   曲线4
  48   C37H60N6O3   636.920   637   3.330   曲线4
  49   C34H50N4O3S   594.860   595   8.230   基础
  50   C36H54N4O5S   654.912   655   3.690   曲线4
  51   C34H50N4O4   578.793   579   8.200   基础
  52   C37H56N4O6   652.871   653   7.870   基础
  53   C36H54N4O6   638.845   639   7.870   基础
  54   C36H54N4O6   638.845   639   7.830   基础
  55   C37H56N4O7   668.870   669   3.530   曲线4
  56   C37H56N4O6S   684.937   685   2.720   曲线4
  57   C36H54N4O5S   654.912   655   2.740   曲线4
  58   C36H54N4O5S   654.912   655   3.690   曲线4
  59   C37H56N4O5S   668.938   669   7.370   基础
  60   C38H54N4O2   598.871   599   7.370   基础
  61   C38H50Cl1F3N4O2   687.286   687   4.600   曲线4
  62   C38H52N4O   580.856   581   8.700   基础
  63   C37H52Cl1N5O   618.305   618   4.820   曲线4
  64   C37H53N5O   583.860   584   4.340   曲线4
  65   C37H52F1N5O   601.850   602   4.360   曲线4
  66   C33H52N4O2   536.800   537   3.260   曲线4
  67   C33H51N5O2   549.799   550   3.270   曲线4
  68   C30H46N4O2   494.719   495   4.460   标准
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  69   C37H52N4O   568.845   569   5.210   标准
  70   C30H46N4O   478.720   479   4.58   标准
  71   C36H60N6O2   608.910   609   3.200   曲线4
  72   C40H59Cl1N6O2   691.399   691   4.350   曲线4
  73   C39H59N7O2   657.942   658   3.630   曲线4
  74   C41H62N6O2   670.981   671   3.560   曲线4
  75   C40H60N6O2   656.954   657   3.930   曲线4
  76   C37H62N6O2   622.937   623   3.180   曲线4
  77   C37H62N6O2   622.937   623   3.010   曲线4
  78   C41H61Cl1N6O2   705.426   705   3.800   曲线4
  79   C40H61N7O2   671.969   672   3.400   曲线4
  80   C42H64N6O2   685.008   686   3.300   曲线4
  81   C41H62N6O2   670.981   671   3.590   曲线4
  82   C38H64N6O2   636.964   638   3.050   曲线4
  83   C33H47N5O   529.768   530   4.370   曲线4
  84   C34H48N4O   528.780   529   3.560   曲线4
  85   C36H50N4O2   570.817   571   4.470   曲线4
  86   C26H37N3O3   439.596   440   4.750   标准
  87   C31H42N4O   486.700   487   5.900   曲线4
  88   C35H54N4O3   578.837   579   4.280   曲线4
  89   C35H48N4O3   572.789   573   3.970   曲线4
  90   C37H52N4O5   632.841   633   5.760   标准
  91   C34H56N4O6   616.838   617   4.500   标准
  92   C31H50N4O3   526.761   528   3.340   标准
  93   C35H57N5O3   595.867   596   3.240   曲线4
  94   C34H56N4O3   568.841   569   3.430   曲线4
  95   C30H46N4O3   510.723   511   5.360   标准
  96   C35H46N4O4   586.772   587   5.840   曲线4
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  97   C36H44F6N4O2   678.762   679   7.060   标准
  98   C34H46N4O2   542.768   543   6.000   标准
  99   C34H45Br1N4O2   621.664   621   6.290   标准
  100   C34H41F5N4O2   632.718   633   6.500   标准
  101   C34H44Cl2N4O2   611.658   611   6.610   标准
  102   C35H48N4O3   572.794   573   5.960   标准
  103   C35H45F3N4O2   610.765   611   6.400   标准
  104   C35H48N4O2   556.795   557   6.140   标准
  105   C34H45F1N4O2   560.758   561   6.100   标准
  106   C34H45Cl1N4O2   577.213   577   6.330   标准
  107   C34H44Cl2N4O2   611.658   611   6.690   标准
  108   C35H48N4O3   572.794   573   6.070   标准
  109   C35H48N4O3   572.794   573   6.020   标准
  110   C34H45F1N4O2   560.758   561   6.350   标准
  111   C34H45Cl1N4O2   577.213   577   5.980   标准
  112   C35H48N4O3   572.794   573   7.680   标准
  113   C40H58N4O3   642.929   643   6.490   标准
  114   C35H45F3N4O2   610.765   611   6.890   标准
  115   C38H54N4O2   598.876   599   6.210   标准
  116   C35H48N4O2   556.795   557   5.750   标准
  117   C30H44N4O4   524.706   525   5.950   标准
  118   C33H50N4O4   566.787   567   6.150   标准
  119   C32H50N4O2   522.778   523   6.090   标准
  120   C37H50N4O4   614.831   615   6.080   标准
  121   C35H48N4O2   556.795   557   6.090   标准
  122   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.606   AMAP 2
  123   C31H47N5O2   521.745   522   1.403   AMAP 2
  124   C34H53N5O4   595.824   596   1.460   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  125   C39H55N5O4   657.894   658   1.536   AMAP 2
  126   C35H46F3N5O3   641.774   642   1.568   AMAP 2
  127   C33H53N5O2   551.815   552   1.494   AMAP 2
  128   C34H53N5O4   595.824   596   1.451   AMAP 2
  129   C34H46BrN5O2   636.674   636   1.536   AMAP 2
  130   C36H51N5O3   601.831   602   1.553   AMAP 2
  131   C37H51N5O4   629.841   630   1.616   AMAP 2
  132   C36H51N5O2   585.832   586   1.556   AMAP 2
  133   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.583   AMAP 2
  134   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.597   AMAP 2
  135   C34H46BrN5O2   636.674   636   1.552   AMAP 2
  136   C32H48N4O2   520.762   521   5.840   标准
  137   C33H52N4O2   536.805   537   6.310   标准
  138   C30H46N4O2   494.724   495   5.630   标准
  139   C36H50N4O2   570.822   571   6.330   标准
  140   C29H41Cl3N4O2   584.032   583   6.540   标准
  141   C29H42Cl2N4O2   549.587   549   5.980   标准
  142   C37H50N4O2   582.833   583   6.380   标准
  143   C35H54N4O2   562.843   563   6.700   标准
  144   C34H52N4O2   548.816   549   6.310   标准
  145   C32H44N4O3   532.729   533   5.710   标准
  146   C33H46N4O2S1   562.817   563   6.020   标准
  147   C41H48N4O3   644.860   645   6.420   标准
  148   C36H50N4O3   586.821   587   6.150   标准
  149   C31H46N4O4   538.733   539   5.510   标准
  150   C33H45N5O2   543.756   544   5.340   标准
  151   C41H52N4O2   632.893   633   6.760   标准
  152   C31H46N4O4   538.733   539   5.540   标准
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  153   C43H64N4O2   543.196   543   6.140   标准
  154   C31H47Cl1N4O2   543.196   543   6.270   标准
  155   C33H51Cl1N4O2   571.250   571   7.540   标准
  156   C39H53Cl1N4O2   645.332   645   6.440   标准
  157   C37H52N4O3   600.848   601   6.510   标准
  158   C36H46N4O2S1   598.850   599   6.460   标准
  159   C35H45F3N4O3   626.764   627   6.630   标准
  160   C37H49N7O2   623.846   624   6.410   标准
  161   C33H43Cl2N5O2   612.646   612   6.460   标准
  162   C36H51N5O2S1   617.897   618   6.380   标准
  163   C33H43Cl2N5O2   612.646   612   6.440   标准
  164   C38H47Cl1F1N5O3   676.277   676   6.230   标准
  165   C34H43F3N4O2   596.738   597   7.000   标准
  166   C37H49F3N4O3   654.818   655   6.480   标准
  167   C40H51N5O2S1   665.941   666   6.390   标准
  168   C39H48Cl1N5O3   670.298   670   6.370   标准
  169   C33H45Cl1N4O3S1   613.261   613   6.490   标准
  170   C38H47F3N6O2   676.828   677   7.210   标准
  171   C38H56N4O2   600.892   601   6.560   标准
  172   C37H47F3N4O2   636.803   637   6.180   标准
  173   C36H54N6O2   602.868   603   6.300   标准
  174   C36H54N6O2   602.868   603   6.400   标准
  175   C34H46Cl1N5O3   608.227   608   7.270   标准
  176   C37H51Cl1N4O3   635.293   635   6.300   标准
  177   C37H54N4O4   618.863   619   6.730   标准
  178   C30H48N4O3   512.734   513   3.280   曲线4
  179   C35H50N4O2   558.806   559   4.140   曲线4
  180   C30H48N4O2   496.735   497   3.450   曲线4
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  181   C30H47FN4O2   514.725   515   3.710   曲线4
  182   C36H51ClN4O3   623.277   623   4.410   曲线4
  183   C37H54N4O4   618.858   619   4.090   曲线4
  184   C40H60N4O3   644.939   645   4.980   曲线4
  185   C33H54N4O3   554.815   555   3.810   曲线4
  186   C38H64N4O3   624.949   626   5.530   曲线4
  187   C33H52N4O3   552.799   553   3.800   曲线4
  188   C34H56N4O3   568.841   569   4.110   曲线4
  189   C31H48N4O2   508.746   509   3.730   曲线4
  190   C31H50N4O2   510.762   511   3.570   曲线4
  191   C35H56N4O2   564.853   565   4.390   曲线4
  192   C35H58N4O2   566.869   567   4.740   曲线4
  193   C38H51N5O4   641.852   642   3.980   曲线4
  194   C34H56N4O3   568.841   569   3.930   曲线4
  195   C33H52N4O2   536.800   537   3.960   曲线4
  196   C38H54N4O5   646.868   647   4.180   曲线4
  197   C35H52N4O4   592.820   593   3.890   曲线4
  198   C30H45F3N4O2   550.706   551   4.150   曲线4
  199   C32H48F4N4O3   612.748   613   4.150   曲线4
  200   C34H55N5O3   581.841   582   3.400   曲线4
  201   C37H60N4O2   592.907   593   5.090   曲线4
  202   C36H52N4O2   572.833   573   4.060   曲线4
  203   C32H50N4O2   522.773   523   4.010   曲线4
  204   C32H50N4O4   554.771   555   4.020   曲线4
  205   C41H61ClN6O2   705.425   706   1.344   AMAP 2
  206   C33H54N4O2   538.815   539   1.414   AMAP 2
  207   C38H54N4O4   630.868   631   1.487   AMAP 2
  208   C30H48N4O3   512.734   513   1.282   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  209   C39H66N4O2   622.976   623   1.713   AMAP 2
  210   C41H70N4O2   651.030   652   1.768   AMAP 2
  211   C31H50N4O3   526.761   527   1.318   AMAP 2
  212   C43H74N4O2   679.083   680   1.850   AMAP 2
  213   C45H78N4O2   707.137   708   1.921   AMAP 2
  214   C32H50N4O2   522.773   523   1.327   AMAP 2
  215   C38H54N4O5   646.867   647   1.414   AMAP 2
  216   C35H54N4O2   562.837   563   1.374   AMAP 2
  217   C41H54N4O2   634.903   635   1.483   AMAP 2
  218   C40H52N4O   604.878   605   1.315   AMAP 2
  219   C38H50N4O   578.840   579   1.251   AMAP 2
  220   C40H52N4O2   620.877   621   1.307   AMAP 2
  221   C40H52N4O   604.878   605   1.332   AMAP 2
  222   C38H50N4O   578.840   579   1.296   AMAP 2
  223   C37H51N5O   581.844   582   1.216   AMAP 2
  224   C33H47N5O   529.768   530   1.171   AMAP 2
  225   C35H47F3N4O   596.777   597   1.310   AMAP 2
  226   C33H47N5O   529.768   530   1.136   AMAP 2
  227   C31H48N4O   492.747   493   1.153   AMAP 2
  228   C35H47Cl1N4O3   607.234   607   1.273   AMAP 2
  229   C35H47F3N4O2   612.776   613   1.298   AMAP 2
  230   C36H50N4O2   570.817   571   1.212   AMAP 2
  231   C35H56N4O   548.854   549   1.255   AMAP 2
  232   C38H56N4O   584.887   585   1.315   AMAP 2
  233   C35H50N4O2   558.806   559   1.217   AMAP 2
  234   C35H47N5O   553.790   554   1.245   AMAP 2
  235   C33H49N5O2   547.783   548   1.187   AMAP 2
  236   C35H50N4O3S   606.871   607   1.305   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  237   C35H50N4O   542.807   543   1.212   AMAP 2
  238   C37H50N6O3   626.841   627   1.209   AMAP 2
  239   C34H47FN4O   546.770   547   1.214   AMAP 2
  240   C41H54N4O2   634.904   635   1.307   AMAP 2
  241   C34H47Cl1N4O   563.225   563   1.251   AMAP 2
  242   C48H60N4O3   741.027   741   1.369   AMAP 2
  243   C35H47F3N4O2   612.776   613   1.321   AMAP 2
  244   C32H52N4O   508.790   509   1.192   AMAP 2
  245   C36H52N4O   556.834   557   1.228   AMAP 2
  246   C30H47N5O2   509.734   510   1.099   AMAP 2
  247   C32H46N6O3   562.754   563   1.273   AMAP 2
  248   C37H54N4O2   586.860   587   1.228   AMAP 2
  249   C32H45Cl1N4OS   569.253   569   1.339   AMAP 2
  250   C31H48N4O3   524.745   525   1.144   AMAP 2
  251   C36H52N4O   556.834   557   1.237   AMAP 2
  252   C29H43N5O   477.693   478   1.392   AMAP 2
  253   C34H47FN4O   546.770   547   1.221   AMAP 2
  254   C35H47F3N4O   596.777   597   1.301   AMAP 2
  255   C35H47N5O   553.790   554   1.377   AMAP 2
  256   C32H52N4O   508.790   509   1.197   AMAP 2
  257   C29H46N4O2   482.708   483   1.103   AMAP 2
  258   C34H47Cl1N4O   563.225   563   1.268   AMAP 2
  259   C42H52N4O   628.900   629   1.430   AMAP 2
  260   C35H50N4O   542.807   543   1.229   AMAP 2
  261   C34H47BrN4O   607.676   607   1.258   AMAP 2
  262   C35H50N4O   542.807   543   1.207   AMAP 2
  263   C35H47N5O   553.790   554   1.244   AMAP 2
  264   C35H48N4O2   556.790   557   1.226   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  265   C29H45N5O2   495.707   496   1.106   AMAP 2
  266   C37H52N4O4   616.842   617   1.235   AMAP 2
  267   C39H58N4O2   614.913   615   1.298   AMAP 2
  268   C38H52N4O4   628.853   629   1.231   AMAP 2
  269   C41H52N4O2   632.888   633   1.435   AMAP 2
  270   C31H50N4O   494.763   495   1.164   AMAP 2
  271   C42H54N4O   630.916   631   1.337   AMAP 2
  272   C36H52N4O2   572.833   573   1.227   AMAP 2
  273   C34H47FN4O   546.770   547   1.199   AMAP 2
  274   C35H50N4O2   558.806   559   1.209   AMAP 2
  275   C33H47N5O   529.768   530   1.167   AMAP 2
  276   C35H50N4O2   558.806   559   1.202   AMAP 2
  277   C40H51N5O3   649.875   650   1.579   AMAP 2
  278   C35H49N5O2   571.805   572   1.441   AMAP 2
  279   C40H51N5O2   633.876   634   1.594   AMAP 2
  280   C40H51N5O2   633.876   634   1.595   AMAP 2
  281   C35H49N5O3   587.804   588   1.503   AMAP 2
  282   C34H46FN5O2   575.768   576   1.479   AMAP 2
  283   C35H46N6O2   582.788   583   1.434   AMAP 2
  284   C38H57N5O2   615.901   616   1.599   AMAP 2
  285   C34H46FN5O2   575.768   576   1.465   AMAP 2
  286   C35H49N5O3   587.804   588   1.449   AMAP 2
  287   C35H46N6O2   582.788   583   1.456   AMAP 2
  288   C37H51N5O4   629.841   630   1.516   AMAP 2
  289   C36H51N5O2   585.832   586   1.484   AMAP 2
  290   C40H53N5O2   635.892   636   1.564   AMAP 2
  291   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.465   AMAP 2
  292   C34H46Cl1N5O2   592.223   592   1.524   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  293   C34H46Cl1N5O2   592.223   592   1.522   AMAP 2
  294   C32H51N5O2   537.788   538   1.467   AMAP 2
  295   C36H51N5O2   585.832   586   1.490   AMAP 2
  296   C32H51N5O2   537.788   538   1.451   AMAP 2
  297   C37H53N5O5   647.856   648   1.417   AMAP 2
  298   C36H51N5O4   617.830   618   1.482   AMAP 2
  299   C35H47N5O3   585.788   586   1.429   AMAP 2
  300   C31H49N5O2   523.761   524   1.390   AMAP 2
  301   C34H46N6O4   602.775   603   1.464   AMAP 2
  302   C35H49N5O2S   603.871   604   1.532   AMAP 2
  303   C32H49N5O4   567.770   568   1.392   AMAP 2
  304   C34H46BrN5O2   636.674   636   1.535   AMAP 2
  305   C38H55N5O2   613.885   614   1.650   AMAP 2
  306   C38H53N5O4   643.868   644   1.498   AMAP 2
  307   C36H51N5O4   617.830   618   1.510   AMAP 2
  308   C35H49N5O2   571.805   572   1.459   AMAP 2
  309   C36H51N5O2   585.832   586   1.472   AMAP 2
  310   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.578   AMAP 2
  311   C37H51N5O4   629.841   630   1.501   AMAP 2
  312   C34H46N6O4   602.775   603   1.489   AMAP 2
  313   C36H45F6N5O2   693.773   694   1.660   AMAP 2
  314   C37H53N5O2   599.859   600   1.509   AMAP 2
  315   C39H55N5O4   657.894   658   1.591   AMAP 2
  316   C33H51N5O4   581.797   582   1.395   AMAP 2
  317   C36H59N5O2   593.895   594   1.631   AMAP 2
  318   C34H45F2N5O2   593.758   594   1.465   AMAP 2
  319   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.606   AMAP 2
  320   C35H49N5O2   571.805   572   1.497   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  321   C31H47N5O2   521.745   522   1.403   AMAP 2
  322   C34H53N5O4   595.824   596   1.460   AMAP 2
  323   C39H55N5O4   657.894   658   1.536   AMAP 2
  324   C35H46F3N5O3   641.774   642   1.568   AMAP 2
  325   C33H53N5O2   551.815   552   1.494   AMAP 2
  326   C34H53N5O4   595.824   596   1.451   AMAP 2
  327   C34H46BrN5O2   636.674   636   1.536   AMAP 2
  328   C36H51N5O3   601.831   602   1.553   AMAP 2
  329   C37H51N5O4   629.841   630   1.616   AMAP 2
  330   C36H51N5O2   585.832   586   1.556   AMAP 2
  331   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.583   AMAP 2
  332   C34H45Cl2N5O2   626.669   626   1.597   AMAP 2
  333   C34H46BrN5O2   636.674   636   1.552   AMAP 2
  334   C40H59N5O2   641.939   642   1.601   AMAP 2
  335   C31H47N5O4   553.743   554   1.363   AMAP 2
  336   C36H51N5O2   585.832   586   1.509   AMAP 2
  337   C35H48Cl1N5O3   622.249   622   1.551   AMAP 2
  338   C35H45Cl1F3N5O2   660.221   660   1.614   AMAP 2
  339   C35H45Cl1F3N5O2   660.221   660   1.648   AMAP 2
  340   C36H51N5O3   601.831   602   1.475   AMAP 2
  341   C34H45Cl1N6O4   637.221   637   1.596   AMAP 2
  342   C38H55N5O2   613.885   614   1.539   AMAP 2
  343   C35H48Cl1N5O2   606.250   606   1.481   AMAP 2
  344   C36H50BrN5O2   664.728   664   1.543   AMAP 2
  345   C36H57N5O4   623.877   624   1.470   AMAP 2
  346   C33H51N5O4   581.797   582   1.421   AMAP 2
  347   C34H45N7O6   647.773   648   1.575   AMAP 2
  348   C40H56N6O4   684.920   685   1.169   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  349   C40H55N7O3   681.920   682   1.348   AMAP 2
  350   C37H51N5O2   597.843   598   1.476   AMAP 2
  351   C32H47N5O2   533.756   534   1.372   AMAP 2
  352   C38H54N6O2   626.885   627   1.456   AMAP 2
  353   C32H49N5O3   551.771   552   1.320   AMAP 2
  354   C37H53N7O2   627.873   628   1.229   AMAP 2
  355   C36H52N6O2   600.847   601   1.220   AMAP 2
  356   C32H49N5O2   535.772   536   1.357   AMAP 2
  357   C40H55N5O4   669.906   670   1.497   AMAP 2
  358   C38H53FN6O2   644.875   645   1.480   AMAP 2
  359   C39H56N6O3   656.910   657   1.439   AMAP 2
  360   C39H54Cl1N5O3   676.341   676   1.431   AMAP 2
  361   C39H53F3N6O2   694.882   695   1.563   AMAP 2
  362   C39H55Cl1N6O2   675.357   676   1.236   AMAP 2
  363   C31H47N5O2S   553.811   554   1.374   AMAP 2
  364   C36H58N6O4   638.892   639   1.104   AMAP 2
  365   C32H51N5O2   537.788   538   1.414   AMAP 2
  366   C35H53N5O4   607.835   608   1.386   AMAP 2
  367   C36H55N5O4   621.862   622   1.409   AMAP 2
  368   C39H52N6O2   636.880   637   1.466   AMAP 2
  369   C39H55N5O3   641.896   642   1.388   AMAP 2
  370   C40H53N5O2   635.892   636   1.525   AMAP 2
  371   C39H56N6O3   656.910   657   1.423   AMAP 2
  372   C36H52N8O2   628.861   629   1.332   AMAP 2
  373   C34H52N6O3   592.824   593   1.263   AMAP 2
  374   C43H57N5O2   675.956   676   1.616   AMAP 2
  375   C34H55N5O4   597.839   598   1.355   AMAP 2
  376   C39H53F3N6O2   694.882   695   1.557   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  377   C32H49N5O3   551.771   552   1.271   AMAP 2
  378   C34H53N5O3   579.825   580   1.368   AMAP 2
  379   C41H57N7O3   695.947   695   1.398   AMAP 2
  380   C38H53FN6O2   644.875   645   1.486   AMAP 2
  381   C37H53N7O2   627.873   628   1.145   AMAP 2
  382   C33H51N5O3   565.798   566   1.258   AMAP 2
  383   C32H51N5O3   553.787   554   1.301   AMAP 2
  384   C33H51N5O3   565.798   566   1.272   AMAP 2
  385   C32H51N5O2   537.788   538   1.410   AMAP 2
  386   C37H51N5O4   629.841   630   1.452   AMAP 2
  387   C33H54N6O2   566.830   566   1.122   AMAP 2
  388   C37H53N5O2   599.859   600   1.484   AMAP 2
  389   C32H49N5O2   535.772   536   1.397   AMAP 2
  390   C33H49N5O2   547.783   548   1.393   AMAP 2
  391   C33H50N6O3   578.797   579   1.256   AMAP 2
  392   C40H58N6O3   670.937   671   1.488   AMAP 2
  393   C31H49N5O2   523.761   524   1.378   AMAP 2
  394   C38H60N6O2   632.932   633   1.163   AMAP 2
  395   C30H47N5O2   509.734   510   1.331   AMAP 2
  396   C37H58N6O2   618.905   619   1.123   AMAP 2
  397   C34H45F2N5O2   593.758   594   1.465   AMAP 2
  398   C35H49N5O2   571.805   572   1.497   AMAP 2
  399   C34H46N4O3   558.762   559   1.985   AMAP 3
  400   C32H50N4O3   538.772   539   2.010   AMAP 3
  401   C29H44N4O3   496.692   497   1.914   AMAP 3
  402   C31H46N4O3   522.729   523   1.950   AMAP 3
  403   C35H48N4O4   588.788   589   1.976   AMAP 3
  404   C31H48N4O4   540.744   541   1.885   AMAP 3
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  405   C36H58N4O3   594.879   595   2.206   AMAP 3
  406   C31H48N4O3   524.745   525   1.966   AMAP 3
  407   C34H45FN4O3   576.753   577   2.014   AMAP 3
  408   C34H45ClN4O3   593.208   593   2.036   AMAP 3
  409   C35H47N5O5   617.786   618   1.981   AMAP 3
  410   C38H60N4O3   620.917   621   2.249   AMAP 3
  411   C35H48N4O3   572.789   573   2.040   AMAP 3
  412   C32H50N4O3   538.772   539   2.002   AMAP 3
  413   C32H48N4O3   536.756   537   1.995   AMAP 3
  414   C30H46N4O3   510.718   511   1.918   AMAP 3
  415   C31H44N4O3   520.714   521   1.919   AMAP 3
  416   C32H47Cl3N4O3   642.107   641   2.137   AMAP 3
  417   C34H45N5O5   603.760   604   2.024   AMAP 3
  418   C30H43Cl3N4O3   614.054   613   2.043   AMAP 3
  419   C38H60N4O3   620.917   621   2.280   AMAP 3
  420   C37H48N4O3S   628.877   629   1.519   AMAP 2
  421   C31H44N4O3S2   584.846   585   1.417   AMAP 2
  422   C36H47N5O3S   629.865   630   1.428   AMAP 2
  423   C39H50N4O3S   654.915   655   1.576   AMAP 2
  424   C37H48N4O3S   628.877   629   1.524   AMAP 2
  425   C33H46N4O3S   578.817   579   1.427   AMAP 2
  426   C33H45FN4O3S   596.807   597   1.439   AMAP 2
  427   C36H52N4O3S   620.898   621   1.571   AMAP 2
  428   C34H48N4O5S2   656.908   657   1.354   AMAP 2
  429   C34H48N4O4S   608.843   609   1.409   AMAP 2
  430   C33H45FN4O3S   596.807   597   1.426   AMAP 2
  431   C35H50N4O5S   638.869   639   1.375   AMAP 2
  432   C34H45F3N4O3S   646.815   647   1.489   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  433   C34H45N5O3S   603.828   604   1.411   AMAP 2
  434   C37H54N4O3S   634.925   635   1.593   AMAP 2
  435   C39H53N5O3S   671.946   672   1.575   AMAP 2
  436   C33H45Cl1N4O3S   613.263   613   1.502   AMAP 2
  437   C35H49N5O4S   635.869   636   1.327   AMAP 2
  438   C31H43Cl1N4O3S2   619.291   619   1.504   AMAP 2
  439   C34H45F3N4O3S   646.815   647   1.494   AMAP 2
  440   C33H44N6O3S2   636.882   637   1.433   AMAP 2
  441   C33H48N6O4S2   656.912   657   1.332   AMAP 2
  442   C37H48N4O5S3   725.007   725   1.467   AMAP 2
  443   C36H52N4O3S   620.898   621   1.545   AMAP 2
  444   C35H48N4O3S   604.855   605   1.479   AMAP 2
  445   C35H50N4O5S   638.869   639   1.419   AMAP 2
  446   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.563   AMAP 2
  447   C33H44F2N4O3S   614.798   615   1.454   AMAP 2
  448   C34H48N4O3S   592.844   593   1.465   AMAP 2
  449   C33H45Cl1N4O3S   613.263   613   1.474   AMAP 2
  450   C33H45Cl1N4O3S   613.263   613   1.474   AMAP 2
  451   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.480   AMAP 2
  452   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.541   AMAP 2
  453   C33H45N5O5S   623.815   624   1.418   AMAP 2
  454   C28H44N4O3S   516.747   517   1.280   AMAP 2
  455   C34H45F3N4O4S   662.813   663   1.530   AMAP 2
  456   C34H48N4O3S   592.844   593   1.465   AMAP 2
  457   C33H45N5O5S   623.815   624   1.434   AMAP 2
  458   C36H52N4O3S   620.898   621   1.584   AMAP 2
  459   C34H45F3N4O3S   646.815   647   1.499   AMAP 2
  460   C33H45BrN4O3S   657.714   657   1.524   AMAP 2
  实施例   分子式   分子量   熔点   (MH+)   滞留时间   方法
  461   C37H48N4O5S3   725.007   725   1.498   AMAP 2
  462   C34H48N4O5S2   656.908   657   1.372   AMAP 2
  463   C33H45BrN4O3S   657.714   657   1.488   AMAP 2
  464   C34H46N4O5S   622.826   623   1.361   AMAP 2
  465   C33H45N5O5S   623.815   624   1.424   AMAP 2
  466   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.596   AMAP 2
  467   C31H42Cl2N4O3S2   653.736   653   1.607   AMAP 2
  468   C33H45BrN4O3S   657.714   657   1.527   AMAP 2
  469   C37H54N4O4S   650.924   651   1.594   AMAP 2
  470   C33H45IN4O3S   704.709   705   1.540   AMAP 2
  471   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.559   AMAP 2
  472   C38H56N4O3S   648.951   649   1.679   AMAP 2
  473   C34H47N5O5S   637.841   638   1.500   AMAP 2
  474   C35H44F6N4O3S   714.812   715   1.630   AMAP 2
  475   C35H50N4O3S   606.871   607   1.541   AMAP 2
  476   C31H42Cl2N4O3S2   653.736   653   1.577   AMAP 2
  477   C34H47BrN4O4S   687.739   687   1.531   AMAP 2
  478   C33H44Cl1FN4O3S   631.253   631   1.490   AMAP 2
  479   C34H47FN4O3S   610.834   611   1.498   AMAP 2
  480   C41H55N7O3S   725.997   726   1.682   AMAP 2
  481   C33H44N6O7S   668.812   669   1.475   AMAP 2
  482   C31H42Br2N4O3S2   742.638   741   1.605   AMAP 2
  483   C31H41BrCl2N4O3S2   732.632   731   1.622   AMAP 2
  484   C33H44Cl2N4O3S   647.708   647   1.552   AMAP 2
  485   C33H43Cl3N4O3S   682.153   681   1.587   AMAP 2
  486   C34H47Cl1N4O3S   627.289   627   1.524   AMAP 2
  487   C42H64N4O3S   705.059   705   1.819   AMAP 2
  488   C36H47Cl1N4O3S2   683.377   683   1.654   AMAP 2
分析方法(GC-MS)
基础方法
API 100 95：质量色谱
溶剂：
A％                95％NH4OAc缓冲液+5％乙腈
B％                100％乙腈
流动斜面           5.00
流速(毫升/分钟)    1.000
停止时间(分钟)     20.00
最小压力(Psi)      0
最大压力(Psi)      6100
LC-200四分泵(版本1.08)
柱：               XTerra(2.5微米，4.5×50毫米)
柱温度(℃)         20
柱温度界限(℃)     20
梯度时间表：0.00＝相等的，1.00＝线性
  步骤   时刻(分钟)   持续时间(分钟)   A％   B％   流速(毫升/分钟)   梯度
  01234   -0.100.0010.0012.0012.50   0.1010.002.000.502.50   10055100100   0959500   1.0001.0001.0001.0001.000   0.001.000.001.000.00
通道数目：2
采样速率：每分钟每个通道0点
电压范围：    0至0.1伏特
极性：        单极的
通道A：       (A)UV 225纳米
通道B：       (B)ELS Sedex 75(温度37℃)
标准方法
Waters Alliance 2790 LC移动相
溶剂：
C％                   95％NH4OAc缓冲液+5％ACN(pH＝±5)
D％                   100％乙腈(ACN)
流动斜面              5.00
流速(毫升/分钟)       1.000
停止时间(分钟)        11.00
最小压力(Bar)         0
最大压力(Bar)         300
脱气装置  摆动长度    自动
Waters Alliance 2790 LC柱
柱位置柱1平衡时间(分钟)    0.00
柱温度(℃)                 20
柱温度界限(℃)             20
Waters Alliance 2790 LC快速平衡
系统路径关闭系统流速(毫升/分钟)    0.00
系统时间(分钟)                     0.00
再平衡时间(分钟)                   0.00
柱前体积(微升)                     0.00
Waters Alliance 2790 I/O
转换1：无变化；转换2：无变化；转换3：无变化；转换4：无变化
类似的输出设置：流速
Waters Alliance 2790 LC梯度时间表
该梯度时间表含有6个条目：
  时间(分钟)   C％   D％   流速(毫升/分钟)   曲线
  0.001.007.008.008.5011.00   100.0100.00.00.0100.0100.0   0.00.0100.0100.00.00.0   1.0001.0001.0001.0001.0001.000   166666
起始波长(nm)              225.00
终止波长(nm)              260.00
分辨率(nm)                1.2
采样速率(光谱/秒)         1.000
滤波器响应                1
暴露时间(ms)自动插入      656
Yes获得停止时间(分钟)     10.75
Waters 996 PDA类似通道1
ELS PL ELS 1000(温度80℃)
曲线4方法
Waters Alliance 2790 LC移动相
溶剂
C％            95％NH4OAc缓冲液+5％ACN(pH＝±5)
D％                 100％乙腈
流动斜面            5.00
流速(毫升/分钟)     1.000
停止时间(分钟)      11.00
最小压力(Bar)       0
最大压力(Bar)       320
脱气装置  摆动长度  自动
Waters Alliance 2790 LC柱
柱位置柱1平衡时间(分钟)    0.00
柱温度(℃)                 20
柱温度界限(℃)             20
Waters Alliance 2790 LC快速平衡
系统路径关闭系统流速(毫升/分钟)    0.00
系统时间(分钟)                     0.00
再平衡时间(分钟)                   0.00
柱前体积(微升)                     0.00
Waters Alliance 2790 I/O
转换1：无变化；转换2：无变化；转换3：无变化；转换4：无变化
类似的输出设置：流速
Waters Alliance 2790 LC梯度时间表
该梯度时间表含有6个条目：
  时间(分钟)   C％   D％   流速   曲线
  0.00   100.0   0.0   1.000   1
  1.007.008.009.0011.00   100.00.00.0100.0100.0   0.0100.0100.00.00.0   1.0001.0001.0001.0001.000   44666
起始波长(nm)              205.00
终止波长(nm)              350.00
分辨率(nm)                1.2
采样速率(光谱/秒)         1.000
滤波器响应                1
暴露时间(ms)自动插入      656
Yes获得停止时间(分钟)     10.75
Waters996 PDA类似通道1
ELS PL ELS 1000(温度80℃)
AMAP 2方法
LC-MS系统由2个Perkin Elmer 200系列微泵构成。这两个泵通过50微升T形混合器而相互连接。该混合器与Gilson 215自动采样器相连。
LC方法为：
  步骤   总时间   流速(微升/分钟)   A(％)   B(％)
  01234   01.61.812.2   23002300230023002300   95009595   510010055
A＝100％水，并具有0.025％HCOOH和10mmol NH4HCOO pH＝±3
B＝100％ACN，并具有0.025％HCOOH
自动采样器具有2微升的注射环。自动采样器与具有3微米颗粒的Phenomenex Luna C18(2)30*4.6毫米柱相连。将柱于40℃在PerkinElmer 200系列柱烘箱中进行热固定。柱与具有2.7微升流槽的Appliedbiosystems ABI 785 UV计量仪相连。波长设置为254纳米。UV计量仪与Sciex API 150EX质谱仪相连。质谱仪具有下列参数：
扫描范围：        150-900Amu
极性：            正
扫描模式：        侧面
分辨率Q1：        单位
步骤大小：        0.10amu
每次扫描时间：    0.500秒
喷雾器(NEB)：     10
幕帘气体(CUR)：   10
离子源(IS)：      5200伏特
温度(TEM)：       325℃
偏转器(DF)：      30伏特
聚焦电压(FP)：    225伏特
进入电压(EP)：    10伏特
光散射检测器与Sciex API 150相连。光散射检测器为Sedere Sedex55，其在50℃和3巴N2压力下工作。
整个系统由在Windows NT下工作的Dell optiplex GX400计算机控制。
AMAP 3方法
与AMAP 2方法一样，除了LC方法之外，后者为：
  步骤   总时间   流速(微升/分钟)   A(％)   B(％)
  01   01.8   23002300   950   5100
234 2.52.73.0 230023002300 09595 10055
配制在动物研究中使用的化合物的实施例
对于口服(p.o.)施用将所希望的数量(直至20微摩尔)的固体实施例1加入到1毫升1％(w/v)甲基羟乙基纤维素和0.1％(w/v)泊洛沙姆的水溶液中。化合物通过涡旋搅拌10分钟而悬浮。
对于皮下(s.c.)施用将所希望的数量(直至15微摩尔)的固体实施例1溶解或悬浮在1毫升盐水溶液中。
药理学数据
         亲和性   体外激动作用                 体内激动作用
  输送   腹泻   超敏
  ORL1   μ-阿片剂   cAMP测定   平均滞留时间   平均得分   最大抑制
  实施例   pKi   pKi   pEC50   ％控制   ％控制   ％控制
  1   9.3   7.7   10.2   49(皮下)
  12   8.8   7.1   8.1   110(皮下)
  13   8.9   7.4   8.7   105(皮下)   59(皮下)
  14   9.2   7.2   9.9   111(皮下)   64(皮下)
  15   8.5   7.5
  16   9.1   7.4
  17   8.6   7.0
  21   8.1   7.4
  22   8.2   7.4
  28   9.2   8.0   106(皮下)94(口服)   78(皮下)58(口服)   35(皮下)
  29   8.2   7.4
  34   8.3   7.6
  37   8.8   7.7   10.6   34(皮下)
  39   9.4   7.2
42 8.2 7.4
  45   8.5   8.1
  51   9.1   7.9   102(皮下)105(口服)   45(皮下)44(口服)
  58   8.1   7.4
  59   8.1   7.4
  61   9.2   7.7
  68   7.9   7.6
  70   8.1   7.6
  83   8.6   7.8
  91   8.1   7.4
  214   8.0   7.3
  219   8.2   6.7
  223   7.9   7.1
  230   8.0   7.0
  233   7.6   6.8
  238   7.9   7.0
  275   8.1   7.4
  277   8.1   7.0
  279   7.7   6.8
  285   7.9   7.1
  292   8.2   7.1
  293   7.9   7.0
  298   8.1   7.1
  313   7.8   6.9
  315   8.0   6.8
  327   7.9   7.1
  328   7.7   6.9
  346   8.0   6.9

Claims (9)

1.通式(1)的化合物
其中：
R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羟基、羟烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺酰基，
m为1-4的整数，但条件是当m为2、3或4时，R1取代基可以是相同的或不同的，
R2表示氢、未取代或经取代的烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙酰基、未取代或经取代的苄基或者具有下面结构(2)的基团Q：
其中：
[]n表示-(CH2)n-，其中n为0-7的整数，
R3表示氢或烷基(1-3C)，
R4表示氢，未取代或经取代的烷基(1-6C)，饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，或者用饱和、不饱和或部分饱和的且未取代或经取代的并含有或不含有一个或多个杂原子的五或六元环进行取代的烷基(1-3C)基团，或者
(R3+R4)与它们结合的氮原子一起表示饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，
所有的立体异构体，以及药物上可接受的盐和前体药物，具有式(1)的化合物的衍生物，其中存在在施用之后易于去除的基团，例如脒、烯胺、曼尼希碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯或者烯胺酮。
2.权利要求1中所述的通式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，和所有的其他符号具有权利要求1中给出的含义。
3.权利要求2中所述的通式(1)的化合物，其中R2表示具有通式(2)的基团Q，和所有的其他符号具有权利要求2中给出的含义。
4.权利要求3中所述的通式(1)的化合物，其中R3表示甲基，R4表示用饱和的、未取代或经取代的并含有或不含有一个或多个杂原子的六元环进行取代的烷基(1-3C)，和所有的其他符号具有权利要求3中给出的含义。
5.权利要求4中所述的通式(1)的化合物，其中R4表示用未取代或经取代的哌啶环取代的亚甲基，和所有的其他符号具有权利要求4中给出的含义。
6.在药物中使用的根据权利要求1-5的任何一项所述的化合物，包括其所有的立体异构体、药物上可接受的盐和前体药物。
7.一种药物组合物，其含有药理有效量的至少一种在权利要求1-5的任何一项中所述的化合物作为活性成分。
8.在权利要求1-5的任何一项中所述的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者治疗可以通过操作那些受体而得到治疗的病症。
9.权利要求8中所述的用途，其特征在于该病症为急性和慢性疼痛状态；代谢疾病如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、肥胖症；胃肠疾病特别是肠激综合征、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、腹泻、便秘；内脏痛；泌尿道炎症；以水潴留/排泄或盐排泄的不平衡为特征的肾脏疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血压、血栓形成、贫血、动脉硬化、心绞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病；和病毒感染。
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