CN1878776A - 治疗囊性纤维化、粘液纤毛功能障碍和肺部疾病用的聚醚双鞭甲藻毒素衍生物 - Google Patents

治疗囊性纤维化、粘液纤毛功能障碍和肺部疾病用的聚醚双鞭甲藻毒素衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了其为双鞭甲藻毒素衍生物或PbTx的化合物、包括所述化合物的药物制剂以及调节细胞中粘液迁移、治疗与粘液纤毛功能障碍和粘液迁移降低有关的疾病的方法，其中所述的化合物具有结构式(I)和结构式(III)：结构式(I)，结构式(III)，其中R、R1、R2、R3、A、n和Y如本文对于每种化合物所定义。

Description

治疗囊性纤维化、粘液纤毛功能障碍和肺部疾病用的聚醚双鞭甲 藻毒素衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年9月19日提交的美国临时专利申请60/504,665的优先权。
技术领域
本发明涉及双鞭甲藻毒素衍生物化合物、含双鞭甲藻毒素衍生物的药物制剂以及使用这些化合物和药物制剂治疗与粘液迁移降低有关的疾病的方法。
背景技术
粘液迁移降低是诸如气道阻塞、哮喘的病况和疾病、肺部疾病和/或感染发病率增加以及囊性纤维化的特性。具体地，囊性纤维化的特征在于气道上皮细胞的功能异常。囊性纤维化(或“CF”)由编码上皮细胞表面上存在的Na+/Cl-转运蛋白的缺陷基因引起，该上皮细胞衬着气管、肺和其它器官(包括肠、胰脏、生殖器官和肾脏)。该基因中识别出数百种突变，所有这些突变均导致钠和氯化物被上皮细胞有缺陷地输送。疾病症状的严重性与遣传基因的突变或多种突变有关。这些观察结果显示，活化钠通道可以导致支气管收缩，在一些情况下，还导致粘液迁移中的缺陷，这二者均与包括CF在内的气道疾病有关。
当从佛罗里达赤潮生物Karenia brevis(也称为Gymnodinium breve和Ptychodiscus brevis)的培养物中提纯得到时，首次发现了称为双鞭甲藻毒素(brevetoxin)的一类化合物(Baden，D.G.等人，Toxicon，1982；20(5)：929-932)。K.Brevis在赤潮事故期间繁殖。亦称为“PbTx”毒素(Ptychodiscus brevis toxin)的双鞭甲藻毒素已经得到表征，发现它是对大鼠脑突触体相关的独特部位有结合活性的多环-聚醚(Poli，M.A.等人，Molec.Pharm.，1986；30：129-135)。已知双鞭甲藻毒素被分类为结合电压门控钠通道的神经毒素。具体地，通过与钠通道上的受体部位5相互作用介导双鞭甲藻毒素的效果。主要的双鞭甲藻毒素A和双鞭甲藻毒素B骨架结构如下，并说明了PbTx分子(1-10)。
双鞭甲藻毒素B的骨架
PbTx-2：R为CH2C(＝CH2)CHO；
PbTx-3：R为CH2C(＝CH2)CH2OH；
PbTx-5：R为CH2C(＝CH2)CHO，C37上为OAc(代替OH)；
PbTx-6：R为CH2C(＝CH2)CHO，C27、C28上为环氧化物(代替双键)；
PbTx-8：R为CH2COCH2Cl
PbTx-9：R为CH2CH(CH3)CH2OH。
双鞭甲藻毒素A的骨架
Figure A20048003298600202
PbTx-1：R为CH2C(＝CH2)CHO；
PbTx-7：R为CH2C(＝CH2)CH2OH；
PbTx-10：R为CH2CH(CH3)CH2OH。
通常，人们认为双鞭甲藻毒素的活性源自其主要的骨架结构。已经报道，环A和完整的环H、I、J和K对这些化合物的毒性活性是至关重要的。尚未报导双鞭甲藻毒素的毒性活性与附加在骨架结构上的各种侧链的关联。
β-萘甲酰基-PbTx-3是降低钠通道开口并有效对抗通道活化中自然毒素作用的双鞭甲藻毒素衍生物(Purkerson-Parker，Chemistry andBiology，2000；7(6)：385-393)。人们认为β-萘甲酰基-PbTx-3从自然毒素的结合部位将其取代，并未引发稳态钠通道的开口，结果表明，它阻断双鞭甲藻毒素诱导的钠通道开口。
如果电压门控钠通道的激活引发气道相关的疾病或病况，则对电压门控钠通道的有效调节或阻断可以用于减轻粘液纤毛功能障碍相关的气道病理，如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺部感染(如肺炎，假单胞菌属(Pseudomonas))和囊性纤维化。因此，需要可以作用于结合在电压门控钠通道上的CFTR、P2Y2受体、A2B受体、嘌呤能受体和氯离子通道的活性剂，其可以用于调节粘液迁移，以及治疗或防止与粘液迁移降低相关的病况或疾病。
发明内容
本发明提供结构式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
Figure A20048003298600211
其中A为
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基羰基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个均可任选地在任意可能的碳原子上被C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
Figure A20048003298600222
其中X为C＝O、CH2或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C(O)、CH(CH3)或CH2；和
n为1或0；
并具附带条件为当OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环时，其中X为C＝O，存在双键；这时A为
Figure A20048003298600223
并且这时n为1，R不为：
Figure A20048003298600224
本发明还提供结构式(II)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
Figure A20048003298600231
其中
A为
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R1为H或-COCH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、-CH2COCH(CH3)2、-CH2COCH2CH2CH3、-CH2COCH(CH3)CH2CH3或-CH2COCH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起形成结构式(Ia)的六元环：
Figure A20048003298600233
其中X为C＝O、CH2或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O或CH2；和
n为1或0；
并具附带条件为当OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环时，其中X为C＝O，存在双键；这时A为 并且这时n为1，R不为：
Figure A20048003298600241
此外，本发明提供结构式(III)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
其中R为H、OH、卤素、C1-C6低级烷基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、醛基如甲酰基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
n为1或0；和
Y为C＝O、CH＝CH、CHCH3或CH2。
再此外，本发明提供结构式(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物，水合物、络合物或者其组合：
其中为H、OH、卤素、C1-C6低级烷基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、醛、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
n为1或0；和
Y为CH＝CH、C＝O、CH(CH3)或CH2。
本发明还提供药物制剂，其含有与药物可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂结合的结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合。
本发明进一步涉及在受试者体内调节粘液迁移速度以及治疗与降低与粘液迁移降低或粘液纤毛功能障碍相关的病况或疾病的方法，其包括用结构式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为受试者给药。
附图说明
图1说明了与对照物(赋形物)相比PbTx-2和PbTx-3对清醒的变应性绵羊体内气管粘液速度(TMV)的影响。PbTx-2是相对非活性的，但是PbTx-3导致TMV迅速、显著地降低，这种降低持续多达2小时。数值为平均值±sem。
图2说明了β-萘甲酰基-PbTx-3衍生物在10pg和100pg的剂量下对清醒绵羊体内气管粘液速度(TMV)的影响。β-萘甲酰基衍生物在10pg(n＝2)下的影响与对照物(赋形物)大致相同。在100pg(n＝4)下，β-萘甲酰基衍生物能够使TMV迅速增加，这种增加持续多达约1小时h。数值是平均值±sem。
图3说明了β-萘甲酰基-PbTx-3拮抗剂的PbTx-3(20次10pg/mL的呼吸，n＝4)和10pg(n＝2)和100pg(n＝4)剂量对清醒的绵羊体内气管粘液速度的不同影响。数值为平均值±sem。用各个剂量下的β-萘甲酰基-PbTx-3拮抗剂给药相对于PbTx-3使TMV增加。数值为平均值±sem。
图4说明了β-萘甲酰基-PbTx-3衍生物在清醒的绵羊体内对PbTx-2诱发支气管收缩的影响。PbTx-2剂量增加的20次呼吸使肺气流阻力(RL)增加。PbTx-2免疫性试验之前的15分钟用20次10pg/mL β-萘甲酰基-PbTx-3的呼吸对动物进行预处理阻断了PbTx-2诱发的支气管收缩。数值是4-6只绵羊的平均值±sem。
图5说明了β-萘甲酰基-PbTx-3衍生物在清醒的绵羊体内对PbTx-3诱发支气管收缩的影响。PbTx-3剂量增加的20次呼吸使肺气流阻力(RL)增加。PbTx-3免疫性试验之前的15分钟用20次10pg/mL β-萘甲酰基-PbTx-3的呼吸对动物进行预处理阻断了PbTx-3诱发的缩肌反应。PbTx-3免疫性试验之前的15分钟用20次100pg/mL β-萘甲酰基-PbTx-3的呼吸对动物进行预处理使得对PbTx-3诱发支气管收缩的抑制增加。数值是4-6只绵羊的平均值±sem。
具体实施方式
定义
除非另外定义，本文使用的所有科学和技术术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同。
在此将所有本文提及的专利和出版物并入为所有目的作为参考。
“治疗有效”量定义为有效降低或减少被治疗疾病的至少一种症状或者降低或延迟疾病的一种或多种临床标记或症状发病的数量。
除非内容清楚地另外指出，本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数参考物。因此，例如，提到含有“化合物”的组合物是指包括两种或多种化合物的混合物。还应当注意到，除非内容清楚地另外指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意义采用。
“烷基”和“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。应当理解为，在取代基(如烷基、烷氧基或烯基)的烷基链短于或长于6个碳的情况下，应当表示在第二个“C”中，例如，C1-C10指最多10个碳。本文中的烷基任选地在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。
术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
“烯基”和“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子和1至3个双键的直链和支链烃基，其包括，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基和类似物。本文中的烯基任选地在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和碳环基团。环烷基可以是单环的，也可以是多环的稠合体系。这些基团的例子包括有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文中的环烷基是未取代的，或者当特别指出时，在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。例如，这些环烷基可以任选地被，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
“芳基”是指具有单环的碳环基团(如苯基)、具有多个环的碳环基团(如联苯基)或者具有多个至少其中的一个环为芳环的稠环的碳环基团(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，其可任选地为单取代、二取代或三取代的。本发明优选的芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[α]环戊烯基。本文中的芳基是未取代的，或者当特别指出时，在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。优选的芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
如本文所使用，术语“芳基酯”包括芳氧基羰基和芳基羰氧基。
如本文所使用，术语“烷基酯”包括烷氧羰基和烷基羰氧基。如本文所使用，烷基羰基与烷酰基含义相同。
如本文所使用，术语“烷基酰胺”包括烷基氨基羰基、二烷基羰基和烷酰基氨基。
如本文所使用，术语“烯基酰胺”包括烯基氨基羰基、二烯基羰基和烯基羰基氨基。
如本文所使用，术语“烯基酯”包括烯氧基羰基和烯基羰氧基。
如本文所使用，术语烷基芳基酯是指烷氧基羰基和烷酰氧基，其中烷基部分带有芳基或杂芳基。
如本文所使用，术语烯基芳基酯是指烯氧基羰基和烯基羰氧基，其中烯基部分带有芳基或杂芳基。
“杂芳基”是指5元环、6元环或7元环的一个或多个芳香环体系，该体系包括含有至少1个、多至4个选自氮、氧或硫的杂原子的9-11个原子的稠环体系。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异色满基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、色酮基、苯并二氢呋喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(quinolinonyl)、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚满酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基(benzooxzolinonyl)、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。本文中的杂芳基是未取代的，或者当特别指出时，在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。优选的杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指4元环、5元环、6元环或7元环的一个或多个碳环环体系，该体系包括含有至少1个、多至4个选自氮、氧或硫的杂原子的9-11个原子的稠环体系。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基(homopeperazinyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高吗啉基(homomorpholinyl)、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。本文中的杂环基是未取代的，或者当特别指出时，在一个或多个可取代的位置上被各种基团所取代。优选的杂环基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O所取代。
短语“调节粘液清除率”包括控制、提高和/或影响粘液的清除率。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括化合物或含化合物的药物组合物的预防性给药(“预防”)以及降低或消除本文所提及的疾病或病症的补救性治疗。预防性给药用于预防病症或预防病症复发，可以用于治疗处于具有或患有一种或多种本文所提及病症的危险中的受试者。因此，如本文所使用，当用本发明的活性成分预防性给药，或在疾病状态发病之后用这种活性成分给药时，术语“治疗”或其衍生词设想对所述的疾病状态进行部分或完全抑制。“预防”是指用活性成分(或多种活性成分)为哺乳动物给药，以保护哺乳动物免受本文所述的任何病症以及其它病症。
如本文所使用，“受试者”包括动物，动物包括哺乳动物和鱼类。优选地，该术语是指哺乳动物如人、牛和马，更优选地，是指人和家畜如猫、狗、和马，最优选地，是指人。
本发明优选的化合物包括这些化合物，其中R1为氢，A为
Figure A20048003298600301
OR2和OR3表示结构式(Ia)的环：
其中X为C＝O；
Y为CH＝CH，R为取代苯甲酰基或取代萘甲酰基。下文中将这些化合物称为结构式A-1的化合物。
在结构式A-1的化合物中，各个苯甲酰基和萘甲酰基被1-5个独立选择的Rb基团所取代。苯甲酰基和萘甲酰基上优选的Rb基团包括C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
或者，任意两个相邻的Rb基团与它们在其上连接的原子一起形成部分饱和的5-8元环，其中5-8元环可以任选地被1-3个Re所取代，
其中每个Re为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
优选地，R为苯甲酰基或萘甲酰基，其每一个均被1-3个Rb所取代，其中各个Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
更优选地，R为苯甲酰基或萘甲酰基，其每一个均被1-2个Rb所取代，其中各个Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。
一方面，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
Figure A20048003298600311
其中A为
Figure A20048003298600312
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤、嘧啶、杂环或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起形成结构式(Ia)的六元环
Figure A20048003298600313
其中X为C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O、CHCH3或CH2；和
n为1或0；
并具附带条件为当OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环时，其中X为C＝O，存在双键；这时A为 并且这时n为1，R不为：
Figure A20048003298600322
在宽的方面，R为烷基、烷基酯、卤素、烯基、烯基酯、环烷基、环烷基酯、芳基、芳基酯、杂芳基、杂环、杂环烷基或杂环基。
在这一方面的另一个实施方式中，化合物的结构式为(I)，其中R为：
Figure A20048003298600323
在这一方面的进一步实施方式中，化合物的结构式为(I)，其中R为苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、α-蒽甲酰基、β-蒽甲酰基或γ-蒽甲酰基。
在这一方面的另一个实施方式中，OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环，其中的环为
Figure A20048003298600332
其中加括号的虚线键表示在骨架上的连接点。
在这一方面的再另一个实施方式中，R2和R3每个独立地为
Figure A20048003298600333
在优选的实施方式中，本发明提供结构式(II)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
其中
A为
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤、嘧啶、杂环或杂芳基；
R1为H或-COCH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、-CH2COCH(CH3)2、-CH2COCH2CH2CH3、-CH2COCH(CH3)CH2CH3或-CH2COCH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起形成结构式(Ia)的六元环
Figure A20048003298600342
其中X为C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O或CH2；和
n为1或0；
并具附带条件为当OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环时，其中X为C＝O，存在双键；这时A为 并且这时n为1，R不为：
Figure A20048003298600344
在进一步优选的实施方式中，结构式(I)的化合物为：
在这一优选实施方式的一方面，结构式(I)的化合物为：
Figure A20048003298600351
在进一步优选的实施方式中，结构式(I)的化合物为：
在这一优选实施方式的一方面，结构式(I)的化合物为：
Figure A20048003298600353
在进一步优选的实施方式中，结构式(I)的化合物为：
Figure A20048003298600361
在这一优选实施方式的一方面，结构式(I)的化合物为：
本发明还涉及结构式(III)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合：
Figure A20048003298600363
其中R为H、OH、卤素、C1-C6低级烷基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、醛基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为C＝O、CH＝CH、CHCH3或CH2；和
n为1或0。
在这一方面的一个实施方式中，结构式(III)的化合物具有结构式(IV)：
其中
R为H、OH、卤素、C1-C6低级烷基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、醛基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为C＝O、CH＝CH、CHCH3或CH2；和
n为1或0。
在优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
Figure A20048003298600372
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
Figure A20048003298600381
在另一个优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
Figure A20048003298600382
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
Figure A20048003298600383
在另一个优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
Figure A20048003298600391
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
Figure A20048003298600392
在另一个优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
Figure A20048003298600401
在另一个优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
Figure A20048003298600402
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
Figure A20048003298600403
在另一个优选的实施方式中，结构式(III)的化合物为：
在这一优选实施方式的一方面，化合物为：
结构式(I)-(IV)的化合物可以具有不对称中心，可以作为外消旋体、外消旋混合物存在，可以作为单独的非对映异构体或对映异构体存在。所有的异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明还包括化合物的放射性同位素标记形式以及所有的物理状态，即其中化合物可以存在的液体(油状)和固体(包括无定形形式和结晶形式)。
在另一方面，本发明涉及药物制剂，其含有结构式为(I)、(II)、(III)或(IV)中任意一个的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合与至少一种药物可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂。
在这一方面的优选实施方式中，药物制剂含有结构式(II)或(IV)的化合物。
在另一个方面，本发明提供调节粘液迁移的方法，其包括用调节受试者或细胞中粘液迁移有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为受试者给药，或者使其与细胞接触。
在另一方面，本发明提供涉及粘液迁移降低或者与之相关的病况或疾病的治疗方法，其包括用治疗病况或疾病有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为受试者给药。与粘液迁移降低相关的病况或疾病的这种治疗方法可以有助于防止、治疗与粘液迁移降低相关的症状和疾病状态、降低其严重性，或者延迟其发病或发展。这些病况或疾病包括有非限制性例子慢性气道阻塞、哮喘、肺部疾病、肺部感染和囊性纤维化。
在一个实施方式中，治疗方法可以用于治疗慢性气道阻塞。
在一个实施方式中，治疗方法可以用于治疗哮喘。
在一个实施方式中，治疗方法可以用于治疗肺部疾病，如肺气肿、肺纤维化和/或吸烟者咳嗽。
在一个实施方式中，治疗方法可以用于治疗肺部感染，其包括但不限于肺炎或假单胞菌属。
在优选的实施方式中，治疗方法可以用于疾病为囊性纤维化的情况。
在另一方面，本发明提供涉及与粘液迁移降低相关的病况或疾病的症状的治疗方法，其包括用治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
在另一方面，本发明提供与粘液纤毛功能障碍相关的病况或疾病的治疗方法，其包括用治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
在另一方面，本发明提供涉及与粘液纤毛功能障碍相关的病况或疾病的症状的治疗方法，其包括用治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
在这一方面的另一个实施方式中，该方法可以任选地包括与结构式(I)-(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合相结合的、有效量的用于治疗与粘液迁移降低相关的病况或疾病的已知化合物。本发明的方法可以任选地包括另外的治疗方法，如支持疗法或辅助疗法。
在本发明方法的一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在更优选的实施方式中，哺乳动物是人。
本发明的方法采用治疗有效量：对于吸入、口服、胃肠外、舌下、鼻内、鞘内、depo、植入、局部和直肠给药来说为约0.1pg/天至约100mg/天。治疗有效量根据多种参数变化，这些参数包括，例如，给药途径、化合物的分布、化合物的代谢、化合物的排泄、具体的治疗用途和受试者/患者的身体特性，其为本领域技术人员所公知。
在一个优选的方面，口服非吸入给药的治疗有效量为约1mg/天至约100mg/天。
在一个优选的方面，胃肠外和depo给药的治疗有效量为约1pg/天至约100mg/天。
在一个优选的方面，吸入给药的治疗有效量为约0.1pg/天至约1μg/天。
本发明还包括结构式(I)-(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者具组合在药物制造中的用途，所述的药物用于治疗患有这些病并需要这种治疗的受试者，或者防止受试者发展这些病：与粘液迁移降低或粘液纤毛功能障碍相关的病症或疾病、与那些病症或疾病相关的症状。
在一方面，在疾病或病况为慢性气道阻塞的情况下可以采用结构式(I)-(IV)的化合物的这一用途。
在另一方面，在疾病或病况为哮喘的情况下可以采用结构式(I)-(IV)的化合物的这一用途。
在另一方面，在疾病或病况为肺部疾病的情况下可以采用结构式(I)-(IV)的化合物的这一用途。
在另一方面，在疾病或病况为肺部感染的情况下可以采用结构式(I)-(IV)的化合物的这一用途。
在另一方面，在疾病或病况为囊性纤维化的情况下可以采用结构式(I)-(IV)的化合物的这一用途。
在另一方面，本发明的化合物可以用于治疗由吸入气体、纺织品粒子、砂粒、或其它工业粒子或烟尘引起或加重的工业相关疾病。粒子和砂粒的具体例子包括，例如，氧化铁、硅石、滑石、碳、石墨、纤维、木尘、谷尘、有机溶剂和污染物气体。
在再另一方面，本发明的化合物可以用于治疗吸入细菌或其它致病粒子如真菌粒子导致的疾病或病况。因此，本发明还包括清除致病粒子如包括细菌的粒子(如炭疽或真菌粒子)的方法。
本发明还包括包括有多个容器的容器试剂盒，每个容器包括一种或多种单位剂量的结构式(I)-(IV)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物或者其组合。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适于口服输送的各容器，并包括吸入剂、片剂、凝胶或胶囊。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适于胃肠外输送的各容器，并包括储存产品、注射器、安瓿剂或小瓶。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适于局部输送的各容器，并包括贴片剂、医疗垫、软膏或乳膏。
当与适当的酸或碱反应时，结构式(I)的化合物可以形成盐。由于它们时常产生通常水溶性更好、更稳定和/或更具结晶性的化合物，药物可接受的盐通常优于结构式(I)的对应化合物。药物可接受的盐是保持母体化合物的活性、并在为其给药的上下文中对为其给药的受试者没有任何有害或不良影响的任意盐。药物可接受的盐包括无机酸和有机酸的酸加成盐。优选的药物可接受盐包括如Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所述的那些盐。这些盐可以由无机酸和有机酸形成。其代表性的例子包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨磺酸、磷酸和硝酸。对于其它可接受的盐，参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。结构式(I)的化合物也可形成溶剂化物、水合物、络合物或者其组合。
本发明的方法
本发明的化合物、包含所述化合物及其药物可接受盐的药物制剂可以用于治疗患有与粘液迁移降低有关的疾病或病况的受试者，优选为哺乳动物，更优选为人类，并且可以用于有助于防止或延迟这些疾病或病况的发病。本发明的化合物和制剂具体地可以用于治疗、防止或减缓慢性气道阻塞、哮喘、肺部疾病、肺部感染和囊性纤维化的发展。当治疗或防止与粘液迁移降低有关的疾病和病况以及相关症状时，本发明的化合物可以单独使用或者结合使用，如对于受试者来说最佳。
关于这些疾病和病况，术语“治疗”是指本发明的化合物可以用于患有现有病况或疾病的受试者，优选为人受试者/患者。本发明的化合物并非必须治愈患病受试者，但是将会延迟或减缓疾病的进展或者防止疾病的进一步进展，从而使个体具有更有用的寿命。
术语“防止”是指如果用本发明的化合物为现在并未患有疾病或疾病症状，但是正常情况下将会发展疾病或者疾病危险增加的受试者给药，他们将被不会发展疾病。此外，“防止”还包括使由于年龄、家族史、遗传或染色体异常，和/或由于存在一种或多种疾病的生物学标记而终将发展疾病或者处于疾病危险中的个体的疾病发展延迟。通过延迟疾病的发作，本发明的化合物可以防止个体在如下期间患病或者降低疾病的发展速度或疾病的某些影响：正常情况下如果不用本发明的化合物给药的话个体将会患病，直至个体最终患病时。防止还包括用本发明的化合物为被认为具有疾病遗传素因的那些个体给药。
在一个优选的方面，本发明的化合物可以用于减缓疾病症状的进展。
在另一个优选的方面，本发明的化合物可以用于防止疾病症状的进一步进展。
在治疗或防止以上疾病时，将本发明的化合物以治疗有效量给药。治疗有效量取决于所用的具体化合物、待治疗受试者的身体特性和给药途径而变化，如本领域技术人员所知。
在治疗诊断显示患上述任意病况的受试者时，如果需要的话，医师可以立即用本发明的化合物给药，和不确定地持续给药。
剂型和量
本发明的化合物可以通过口服、胃肠外、(IV、IM、depo-IM、SQ和depo SQ)、舌下、鼻内、吸入、鞘内、局部、阴道或直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适于输送本发明的化合物。
提供了含有治疗有效量的本发明化合物的组合物。优选地，将化合物配制成适当的药物制剂，例如口服给药用的气溶胶、吸入剂、片剂、胶囊或酏剂，或者在胃肠外给药用的无菌溶液或悬浮液中。典型地，使用本领域公知的技术和方法将上述化合物配制成药物组合物。
将约0.1pg至约100mg本发明的化合物或化合物混合物或生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物、络合物、酯或者其组合与生理学可接受的赋形物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等在公认的制药实践所要求的单位剂型中配混。活性物质在那些组合物或制剂中的数量使得获得指示范围内的适当剂量。优选地，将组合物在单位剂型中配制，每一剂量含约0.1pg至约100mg，吸入给药优选为约1pg至约1μg，注射/静脉给药优选为约100ng至约1mg，或者口服给药为约1mg至约100mg(如片剂、酏剂、胶囊等)的活性成分。术语“单位剂型”是指结合有适当的药物赋形剂、适于作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有计算产生期望疗效的预定数量的活性物质。
为了制备本发明的药物组合物，将一种或多种本发明的化合物与适当的药物可接受的载体混合。混合或加入化合物时，生成的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。脂质体悬浮液也可以适当地作为药物可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。所生成混合物的形式取决于若干因素，其包括希望的给药模式和化合物在所选载体或赋形物中的溶解度。有效浓度足以减少或改善所治疗的疾病、病症或病况的至少一种症状，其可以根据经验来确定。
适用于本文提供的化合物给药的药物载体或赋形物包括本领域技术人员已知适用于特定给药模式的任意这样的载体。此外，也可以将活性物质与不损害所需作用的其它活性物质或者补充所需作用或具有其它作用的物质混合或掺和。可以将化合物在组合物中配制成唯一的药物活性成分，或者可以将其与其它活性成分结合。
在化合物溶解度不足的情况下，可以采用增溶方法。这样的方法是已知的，其包括但不限于使用助溶剂如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂如Tween以及在含水碳酸氢钠中溶解。也可以使用化合物的衍生物如盐、溶剂化物、水合物、络合物或前药来配制有效的药物组合物。
化合物的浓度在给药时有效地输送一定的减少或改进为之用化合物给药的中毒或病症的至少一种症状的量。典型地，配制组合物用于单剂量给药。
可以采用保护它们免于从身内迅速消除的载体，如时间-释放配制剂或包衣来制备本发明的化合物。这种载体包括受控释放配制剂，例如但不限于微囊封输送体系。活性化合物在药物可接受载体中的含量足以在不存在有害副作用的情况下为待治疗的受试者施加治疗有用的效果。可以通过在已知的体外和体内模式系统中针对待治疗疾病对化合物进行测试，根据经验确定治疗有效浓度。
本发明的化合物和组合物可以包封在多个或单个剂量容器中。包封住的化合物和组合物可以提供在试剂盒中，例如，包括可以为使用而组装的组件部分的试剂盒。例如，可以将冻干形式的化合物抑制剂和适当的稀释剂作为在使用前结合的单独组分而提供。试剂盒可以包括化合物抑制剂和共同给药用的第二治疗剂。可以将抑制剂和第二治疗剂作为提供为单独的组件部分而提供。试剂盒可包括多个容器，每个容器容纳一种或多种单位剂量的本发明化合物。优选地，容器适于所需的给药模式，其包括但不限于口服给药用的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊和类似物；胃肠外给药用的贮存产品、预装注射器、安瓿剂、小瓶和类似物；和局部给药用的贴片剂、医疗垫、乳膏和类似物。
药物组合物中活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、给药途径、代谢、失活和排泄速率，以及服药日程和给药的数量，以及其它本领域技术人员已知的因素。
可以将活性成分一次给药，或者可以分成若干更小的剂量每隔一段时间给药。理解到精确的剂量和治疗持续时间是待治疗疾病的函数，其可以使用已知的测试方案根据经验确定，或者通过从体内或体外测试的数据外推确定。应当注意到，浓度和剂量值也可以随着待减轻病况的严重性而变化。应当进一步理解到，对于任何特定的受试者，具体的剂量服法应当随时间根据个体需求和将组合物给药或指导组合物给药之人的专业判断而调节，此处所述的浓度范围仅仅是示范性的，并非是要限定所要求保护的组合物的范围或实施。
如果需要口服非吸入给药，化合物应当在保护免受胃的酸性环境影响的组合物中提供。例如，可以将组合物配制在在胃内保持完整而在肠内释放活性化合物的肠溶衣中。也可以将组合物结合抗酸剂或其它这样的成分而配制。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或食用载体，其可以压缩成片剂或包封在明胶胶囊中。对于口服治疗给药的目的，活性化合物或多种活性化合物中可以加入赋形剂并以片剂、胶囊或锭剂的形式使用。可以含有药物相容性粘合剂和佐剂物质作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂和类似物可以含有性质相似的任意以下成分或化合物：粘合剂，例如但不限于黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁；助流剂，例如但不限于胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或果味调味剂。
当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质之外，它可以含有例如脂肪油的液体载体。此外，剂量单位形式可以含有多种改进剂量单位物理形式的其它物质，例如糖包衣和其它的肠内吸收剂。也可以将化合物作为酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片、口香糖或类似物的组分给药。除活性化合物之外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
也可以将活性材料与其它不损害所需作用的其它活性物质或者与补充所需作用的物质混合或掺和。
用于胃肠外、真皮内、皮下或局部涂敷的溶液或悬浮液可以含有任意以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、天然植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油和类似物)；或者合成脂肪赋形物，例如油酸乙酯和类似物、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调节紧张度用的试剂，例如氯化钠和葡萄糖。胃肠外制剂可以包封在安瓿瓶、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其它适当材料制成的多剂量小瓶。如果需要的话，可以加入缓冲剂、防腐剂、抗氧剂和类似物。
在静脉给药的情况下，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液盐水(PBS)和含增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物)的溶液。含有组织靶向脂质体的脂质体悬浮液也可以适合地用作药物可接受的载体。这些可以根据已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号所述。
活性化合物可以与保护化合物免于从身体被迅速消除的载体制备，例如时间-释放制剂或包衣。这些载体包括受控释放制剂，例如但不限于埋植剂和微囊封输送体系和可生物降解、生物相容性的聚合物(如胶原、乙酸亚乙基乙烯基酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和类似物)。这些制剂的制备方法是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以通过吸入、口服或鼻内、胃肠外(IV、IM、depo-IM、SQ和depo-SQ)、舌下、鞘内、局部或经直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适于输送本发明的化合物。
可以将本发明的化合物通过肠内或胃肠外给药。当口服给药时，可以将本发明的化合物以口服给药的通常剂型给药，如本领域技术人员所公知。这些剂型包括通常的片剂和胶囊固体单位剂型以及例如溶液、悬浮液和酏剂的液体剂型。当使用固体剂型时，它们优选为持续释放类型，使得本发明的化合物仅需每天给药一次或两次。
用口服剂型为受试者每天给药1、2、3或4次或所需的次数。优选用本发明的化合物每天给药3次或更少次，更优选为1次或2次。因此，优选将本发明的化合物以口服剂型给药。无论使用哪种口服剂型，优选将其设计得保护本发明的化合物免受胃酸性环境的影响。肠溶衣片剂是本领域技术人员公知的。此外，装有均有包衣以保护其免受酸性胃影响的小球的胶囊也是本领域技术人员公知的。
在一个优选的实施方式中，将本发明的化合物以吸入剂形式给药。
如上文所述，取决于是否存在有不对称碳原子，本发明的化合物可以作为异构体混合物，或作为外消旋体，或作为纯异构体的形式存在。
化合物的盐优选为结构式I的化合物的药物可接受盐或无毒盐。为了分离和提纯的目的，也可以使用非制药可接受的盐。
化合物的合成
可以使用多种合成方法制备本发明的化合物；某些双鞭甲藻毒素是适当的起始原料。适当的方法学是本领域已知的。从这些起始原料制备本发明化合物的代表性合成方法公开于，例如，Mende，T.J.等人，Tetr.Lett.，1990，31(37)：5307-5310；Trainer，V.L.等人，Molec.Pharm.，1991，40(6)：988-994；Keck，G.E.等人，Tetrahedron Lett.，1987，28：139-142；Alvarez，E.等人，Chem.Rev.，1995，95：1953-1980；Rein等人，1994：(a)J.Org Chem.，59：2107-2113；(b)J.Org.Chem..59：2101-2106。在此引入每一篇参考文献的全部内容作为参考。本领域技术人员将会认识到，可以对具体方法进行少量改进以实现本发明的化合物。
以下实施例仅用来对本发明进行说明，不应当视为对本发明的范围或精神进行限定。
                          实施例
通法.使用的所有溶剂均为HPLC级。结合氯仿/甲醇萃取和TLC双鞭甲藻毒素从海藻Karenia brevis(也称为Ptychodiscus brevis和Gymnodinium breve)的实验室培养物中提纯出双鞭甲藻毒素。双鞭甲藻毒素可以自天然来源如K.brevis或其它赤潮生物中分离和提纯。适当的提纯方法学是本领域公知的。优选地，从K.brevis培养物中提取双鞭甲藻毒素。这种海藻可以获自Provasoli Guillard National Center forCulture of Marine Phytoplankton，West Boothbay Harbor，ME，菌株号为CCMP718。此外，报导了双鞭甲藻毒素B的合成：J.Am.Chem.Soc.，117，1171(K.C.Nicolaou等人，1995)。
起始原料(PbTx-2、-3和-9)和产物通常使用Microsorb-MV、C-18柱(5um，25-cm床)通过反相HPLC(85％等度甲醇)提纯，通过在215或195nm的UV和/或折射率监测。CDCl3(CHCl3内标)中的质子NMR光谱在400MHz下记录。质谱以DCI或FAB模式运行。高分辨率质谱自University of California，Riverside的质谱设备获得。
双鞭甲藻毒素衍生物的合成
将过量十倍(相对于PbTx-3)的碳酰二咪唑和对应的酸(苯甲酸、α-萘甲酸或β-萘甲酸)在氮气气氛及室温下在干燥的苯中结合。将溶液搅拌30min，然后加入到5ml反应小瓶中的PbTx-3中。将反应小瓶密封，混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用等体积(3x)饱和碳酸氢钠、等体积(3x)10％HCl洗涤，在真空下蒸发。残余物用HPLC提纯。
苯甲酰基-PbTx-3(1)。1H NMR中的特征峰包括87.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.56(1H，t，J＝7.2Hz)，8.061(2H，d，J＝8.4Hz)，4.81(2H，dd，J＝5.2Hz)(C42)。C42亚甲基典型地从它在PbTx-3中的位置移向低场，酯中的这些非对映异构质子分裂成双峰×双峰，而它们在PbTx-3中为单峰。DCI MS(NH3)：1002(M+1)。HRMS(FAB)：对CS7H，，O，S(MH+)计算，计算值1001.5262，实测值1001.5287。
α-萘甲酰基-PbTx-3(2)。1H NMR中的特征峰包括88.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，t，J＝8.8Hz)，7.44(2H，m)，4.92(2H，dd，J＝5.2Hz)DCI MS(NH3)：：1052(M+1)。HRMS(FAB)：对C6iH，90，5(MH+)计算，计算值1051.5419，实测值1051.5367。
β-萘甲酰基-Pb7x-3(3)。1H NMR中的特征峰包括88.64(1H，s)，7.95(3H，m)，7.58(3H，m)，4.89(1H，s)。
实施例1
PbTx-2的C-42氧化成酯(1).通过Corey所述的方法，将PbTx-2(4.8mg，5.37μM)用活化的MnO2经由氰醇氧化成相应的甲酯1。反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。残余物溶于水(15mL)中，用乙醚(3×15mL)萃取。将醚层在真空下蒸发，残余物用HPLC提纯，得到所期望的产物3.624mg(73％)。DCI MS(NH3)：925(M+1)，942(M+NH4)，906(M-H2O)。
实施例2
甲酯1水解生成羧酸(2).
将甲酯1(3.759mg，4.068μM)溶解在2mL THF/H2O(50∶50)中。加入KOH水溶液(0.4mL，10mg/mL)，将反应混合物在环境温度下搅拌2天。加水(1mL)，混合物用乙醚(3×2mL)萃取。水相用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取，有机相在真空中蒸发。该残余物由两种产物的混合物组成。基于NMR数据，这两种产物似乎是具有完整A-环内酯的C-42羧酸和具有水解的A-环内酯的C-42羧酸。残余物溶于THF(1mL)中，加入催化量的对甲苯磺酸。混合物搅拌1小时，然后在真空下蒸发。残余物溶于水(1mL)中，并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。在真空下蒸去溶剂，得到粗产物3.469mg(93％)。通过HPLC提纯残余物，生成21.019mg(28％)。1HNMR。DCI MS(NH3)：911(M+1)，929(M+NH4)，892(M-H2O)。
               示意图1
Figure A20048003298600521
实施例3
还原PbTx-3的C-2，C-3双键生成(3).
遵照Hudlicky的方法，将PbTx-3(4.00mg，4.46μM)和Mg(约200mg，99.98％，购自Timminco metals，Haley，Ontario，Canada)用P2O6真空干燥18小时。加入甲醇(从CaH2新鲜蒸馏，3mL)，将混合物在室温下(需要冰浴冷却)在氮气下搅拌2小时。加入HCl(10％，10mL)，溶解甲氧基镁和剩余的镁。将反应混合物浓缩至约5mL，并用乙醚(3×15mL)萃取。将醚相在真空下蒸发，残余物通过HPLC提纯。分离出的物质由C-2，C-3双键被还原的期望产物和双键被还原、内酯打开成为甲酯的第二产物组成，这一点由质谱和NMR数据证实。将该混合物溶于THF中，加入少量p-TsOH酸。将混合物搅拌1小时，然后真空蒸发。将残余物溶于水(1mL)中，并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。真空蒸发，得到33.256mg(81％)。DCI MS(NH3)：899(M+1)，916(M+NH4)，880(M-H2O)。HRMS(DCI)：对Cr，oH74014(MH+)计算，计算值899.5156，实测值899.5128。
实施例4
还原PbTx-9的C-2.C-3双键生成提供(4).
根据所述制备3的方法对PbTx-9(7.49mg，8.34AM)进行还原，得到41.645mg(22％)。1H NMR光谱示于补充材料中。DCI MS(NH3)：901(M+1)，918(M+NH4)，882(M-H2O)。HRMS(DCI)：对C6pHqgO14(MH+)计算，计算值901.5313，实测值901.5323。
                   示意图2
                   示意图3
Figure A20048003298600532
                   示意图4
Figure A20048003298600533
                 示意图5
Figure A20048003298600541
实施例5
用硼氢化钠还原PbTx-3生成(5)和(6).
将PbTx-3(3.451mg，3.85μM)溶解在2.5mL EtOH中。一次加入大大过量的NaBH4(5mg)。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。小心地加入10％HCl，使过量NaBH4分解。将反应混合物在真空下浓缩至1mL，并用CH2Cl2(3×2mL)萃取。然后合并有机相，蒸发至干，残余物用HPLC提纯。从HPLC收集两个峰。第一个峰是次要产物5，0.755mg(22％)，第二个峰是主要产物6，1.042mg(30％)。
化合物5.DCI MS(NH3)：880，729。FAB MS(间硝基苄醇基质)：901(M+1)。HRMS(FAB)：对C6pHygO14(MH+)计算，计算值901.5313，实测值901.5324。
化合物6.FAB MS(间硝基苄醇基质)：903(M+1)，766，731。HRMS(FAB)：对CrOH78014(MH+)计算，计算值903.5470，实测值903.5418。
实施例6
将PbTx-3催化还原生成(7).
将PbTx-3(1.8mg，2.00wM)溶解在i-PrOH(1mL)中。加入乙酸(50AL)和催化量的活性炭上的10％Pd。将反应混合物在环境温度下在H2气氛下搅拌24小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，在真空下浓缩，生成70.986mg(54％)，其不进行进一步提纯。DCI MS(NH3)：903(M+1)，920(M+NH4)，894(M-H2O)。HRMS(DCI)：对于CrOH.8014(MH+)计算，计算值903.5470，实测值903.5444。
实施例7
将PbTx-2的C-27，C-28双键环氧化生成PbTx-6.
根据Adam17所述的小规模制备方法，在连接有干冰冷凝器的蒸馏设备中生成将二甲基双环氧乙烷。接收烧瓶中装入5.0mL丙酮中的PbTx-2(2.33mg)，在冰/盐浴中冷却。反应通过HPLC监测。所有PbTx-2全部耗光时，将丙酮在真空下蒸发，残余物溶于1.0mL甲醇中，并通过HPLC提纯，得到PbTx-6 2.25mg(95％)。DCI MS(NH3)：911(M+1)，928(M+NH4)，893(M-H2O)。1H和13C NMR与Shimizu报道的相同。
实施例8
气道力学试验方案
气道力学的测量—将未经镇静的绵羊以伏卧位限制在手推车中，头部固定。用2％利多卡因溶液对鼻道进行局部麻醉后，将气囊式导管通过一个鼻孔送入下食道。使用柔性光纤支气管镜通过另一鼻孔用套囊气管内插管对动物进行插管。采用食道气囊式导管(充有1ml空气)估算胸膜腔压力，该导管位于距离胃食道连接处5-10cm的位置。此处的末端呼气胸膜腔压力为-2至-5cm H2O。放置气囊时，确保它在实验进行过程中保持就位。气管内侧压采用侧孔导管(内尺寸为2.5mm)测量，该侧孔导管通过气管内插管送入，并置于其末端远端处。经肺动脉压(即气管压力和胸膜腔压力之间的压差)用差示压力变化器导管系统测量，该系统显示在压力和流量之间的非相迁移多达9Hz的频率。测量肺阻力(RL)时，将气管内导管的近端连接在呼吸气流流速计(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)上。用示波器记录仪记录流量和经肺动脉压的信号，该记录仪连接在通过等体积技术从经肺动脉压、呼吸体积(由数字积分获得)和流量对RL进行在线计算的计算机上。分析5-10次呼吸用于测定RL(Abraham等人，1994)。
气溶胶输送系统—所有气溶胶均使用一次性医疗喷雾器(RaindropR，Puritan Bennett，Lenexa，KS)生成，该喷雾器提供空气动力学质量中位直径由Andersen级联冲击器测定为3.2μm(几何SD 1.9)的气溶胶。喷雾器与由电磁阀和压缩空气源(20psi)组成的剂量计系统相连。将喷雾器输出端导入一端连接于Harvard呼吸器吸气端口的塑料T-形片。呼吸器开始吸气循环时，将电磁阀开启1秒。气溶胶以500ml的潮气量和每分钟20次呼吸的速率输送(Abraham等人，1994)。
气道响应性—为评价气道的响应性，在吸入缓冲液之后以及每次以浓度递增的卡巴胆碱(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0％w/v缓冲盐水)的10次呼吸连续给药之后，立即对RL进行测量，我们对卡巴胆碱进行了累积剂量响应曲线。当RL从盐水后值增加超过400％时，或者在以浓度最高的卡巴胆碱给药后，中断激发试验。通过从剂量响应曲线进行外推，测定使RL增加400％的以呼吸单位(BU)计的累积卡巴胆碱剂量(PC400)，由此估算气道的响应性。1个呼吸单位(BU)定义为含1％wt/vol卡巴胆碱气溶胶溶液的1次呼吸(Abraham等人，1994)。
鼻气道阻力—通过改良的掩蔽鼻塞测压技术测量鼻气道阻力(NAR)。将绵羊的头部放入连接面板的有机玻璃罩内，该面板包含测量流量的呼吸气流流速计和2个测量在鼻口压力间压差的导管端口(Abraham等人，1998)。
气管粘液速度—用2％的利多卡因溶液对鼻道进行局部麻醉后，用直径短6cm的气管内导管7.5cm进行鼻插管。为了使暴露的气管表面积最大，将导管套囊正好置于声带下(通过荧光透视证实)。通过X-射线技术在体内测量TMV。将10至20个直径1-mm、厚0.8-mm、重1.8mg的射线不透过聚四氟乙烯/三氧化铋圆盘经由气管内导管吹入气管。在便携式图象增强器单元的录像带上记录单个圆盘的头向-轴向速度。通过测量1分钟的观察过程中每个圆盘经过的距离，计算单个圆盘的速度。每次试验时，计算所有单个圆盘速度的平均值。给绵羊戴上含长度已知的射线不透过参考标记的套圈，将其用作校正荧光透视单元中固有的放大效应的标准物(O′Riordan等人，1997)。
统计分析—如果数据正常分布，则使用参数统计学；如果数据不符合正常分布，则使用非参数统计学。基本统计测验包括方差分析(ANOVA)，即对多点分析重复测量的单向ANOVA或双向ANOVA，以及适当单点分析用的未配对或配对t-检验。这些检验的非参数对应物为：a)Mann-Whitney检验，其对应未配对t-检验；b)Wilcoxon’s符号秩检验，其对应配对t-检验；c)相关样品的Friedman’s方差分析，即随机区组设计；d)Quade检验，亦为随机区组设计但是用于小的区组(n＜4)；e)Kruskal-Wallis检验，用于不相关样品的ANOVA；和f)非参数配对比较，类似于参数Newman-Kuels配对检验。在适用的情况下，通过最小二乘法进行线性回归分析，用Spearman’s p检验测试相关性。对于所有研究，两尾分析p＜0.05接受显著性(Conover，1980)。
参考各种具体和优选的实施方式和技术对本发明进行了描述。然而应当理解到，可以在保持在本发明精神和范围之内的前体下进行多种变化和改进。

Claims (42)

1.一种结构式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酰胺、水合物、络合物或者其组合：
Figure A2004800329860002C1
其中A为 或
Figure A2004800329860002C3
R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基羰基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
Figure A2004800329860002C4
其中X为CH2、C(O)或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C(O)、CH(CH3)或CH2；
n为1或0；和
并具附带条件为当OR2和OR3结合在一起形成结构式(Ia)的环时，X为C＝O，存在双键；A为
Figure A2004800329860003C1
Y为CH＝CH，R1为H，n为1，这时R不为：
或
Figure A2004800329860003C3
2.根据权利要求1的化合物，其中R为：
3.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3每个独立地为：
Figure A2004800329860004C1
4.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3结合在一起形成结构式(Ia)的环。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2和R3一起形成：
Figure A2004800329860004C2
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有结构式(II)：
Figure A2004800329860004C3
7.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为：
Figure A2004800329860004C4
Figure A2004800329860005C1
其中R为C1-C6烷酰基、C2-C6烯酰基、芳酰基、环烷酰基、环烯酰基、嘌呤酰基或嘧啶酰基；和
R2为
Figure A2004800329860006C1
8.根据权利要求1的化合物，其具有如下结构式：
Figure A2004800329860006C2
9.根据权利要求1的化合物，其具有如下结构式：
Figure A2004800329860006C3
10.根据权利要求1的化合物，其具有如下结构式：
11.一种结构式(III)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酰胺、酯、络合物、或者其组合：
Figure A2004800329860007C2
其中R为H、OH、卤素、C1-C6低级烷基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、醛、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Y为C＝O、CH＝CH、CHCH3或CH2；和
n为1或0。
12.根据权利要求11的化合物，其具有结构式(IV)：
Figure A2004800329860008C1
13.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
14.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
Figure A2004800329860008C3
15.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
Figure A2004800329860009C1
16.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
17.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
Figure A2004800329860009C3
18.根据权利要求12的化合物，其中所述的化合物具有如下结构式：
19.一种药物制剂，其含有根据权利要求1的化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、络合物、或者其组合；和至少一种药物可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂。
20.根据权利要求19的药物制剂，其为单位剂型。
21.一种药物制剂，其含有根据权利要求11的化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、络合物、或者其组合；和至少一种药物可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂。
22.根据权利要求21的药物制剂，其为单位剂型。
23.一种治疗受试者中与粘液迁移降低相关的疾病的方法，其包括用治疗有效量的结构式X的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、酰胺、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药，其中所述的结构式X为：
Figure A2004800329860011C1
其中A为
Figure A2004800329860011C2
或
Figure A2004800329860011C3
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
其中X为CH、C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O、CHCH3或CH2；
n为1或0。
24.一种治疗受试者中与粘液迁移降低相关的疾病的方法，其包括用治疗有效量的根据权利要求11的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、酰胺、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
25.根据权利要求23的方法，其中以每天约0.1pg至约100mg的剂量用治疗有效量给药。
26.根据权利要求25的方法，其中所述的治疗有效量包括约每天0.1pg至约10μg的剂量。
27.根据权利要求24的方法，其中所述的治疗有效量包括每天约0.1pg至约100mg的剂量。
28.一种治疗患有慢性气道阻塞、哮喘、肺部疾病、肺部感染或囊性纤维化或者发展所述这些疾病的危险增加的受试者的方法，其包括用治疗有效量的结构式X的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、酰胺、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药，其中所述的结构式X为：
Figure A2004800329860012C1
其中A为
Figure A2004800329860012C2
或
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
Figure A2004800329860013C1
其中X为CH、C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O、CHCH3或CH2；
n为1或0。
29.一种治疗患有慢性气道阻塞、哮喘、肺部疾病、肺部感染或囊性纤维化或者发展所述这些疾病的危险增加的受试者的方法，其包括用治疗有效量的根据权利要求11的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酰胺、水合物、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
30.根据权利要求28的方法，其中以每天约0.1pg至约100mg的剂量用治疗有效量给药。
31.根据权利要求29的方法，其中所述的治疗有效量包括每天约0.1pg至约100mg的剂量。
32.一种调节细胞中粘液迁移的方法，其包括使有效量的结构式X的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、酰胺、络合物或者其组合与细胞接触，其中所述的结构式X为：
其中A为 或
Figure A2004800329860014C3
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
其中X为CH、C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O、CHCH3或CH2；
n为1或0。
33.一种调节细胞中粘液迁移的方法，其包括使有效量的根据权利要求11的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酰胺、水合物、络合物或者其组合与细胞接触。
34.一种治疗受试者中与粘液纤毛功能障碍相关的疾病的方法，其包括用治疗有效量的结构式X的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、水合物、酯、酰胺、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药，其中所述的结构式X为：
其中A为
Figure A2004800329860015C2
或
Figure A2004800329860015C3
R为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基酯、C2-C6烯基酯、氨基、酰胺基、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤基、嘧啶基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为H或-(CO)CH3；和
R2和R3每次出现时独立地为-CH2(CO)CH3、-CH2(CO)CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)2、-CH2(CO)CH2CH2CH3、-CH2(CO)CH(CH3)CH2CH3或-CH2(CO)CH2CH(CH3)2，
或者OR2和OR3可以结合在一起以形成结构式(Ia)的六元环：
其中X为CH、C＝O或CH(CH3)；
其中加括号的虚线键表示连接在骨架上；
Y为CH＝CH、C＝O、CHCH3或CH2；
n为1或0。
35.一种治疗受试者中与粘液纤毛功能障碍相关的疾病的方法，其包括用治疗有效量的根据权利要求11的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酰胺、水合物、络合物或者其组合为需要这种治疗的受试者给药。
36.一种结构式如下的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、水合物、络合物或者其组合：
Figure A2004800329860016C1
其中A为
Figure A2004800329860016C2
或
R为芳基或杂芳基，其每一个被独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的至多5个基团所取代；
Y为CH＝CH、C(O)、CH(CH3)或CH2；
n为1或0。
37.根据权利要求36的化合物、酯或盐，其中A为 Y为CH＝CH。
38.根据权利要求37的化合物、酯或盐，其中n为0，R为苯甲酰基或萘甲酰基，其每一个被1-4个Rb所取代，
其中各Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，
或者任意2个相邻的Rb基团与它们在其上连接的原子一起形成部分饱和的5-8元环，其中5-8元环可任选地被1-3个Re所取代，
其中各Re为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
39.根据权利要求38的化合物、酯或盐，其中R为被1-3个Rb所取代的苯甲酰基，其中各Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
40.根据权利要求38的化合物、酯或盐，其中R为被1-2个Rb所取代的苯甲酰基，其中各Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。
41.根据权利要求38的化合物、酯或盐，其中R为被1-3个Rb所取代的萘甲酰基，其中各Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C10烷氧基、卤素、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
42.根据权利要求38的化合物、酯或盐，其中R为被1-2个Rb所取代的萘甲酰基，其中各Rb独立地为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷氧基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。
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